CN107375231B - 一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法。本发明所述制备方法将奥拉帕尼、淀粉、二叔丁基对甲苯酚、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯加入5％羟丙甲纤维素溶液，通过湿法制粒后装胶囊获得奥拉帕尼组合物胶囊。本发明制备方法简单，克服了现有技术湿法制粒得到的奥拉帕尼胶囊水分含量高的技术难题，制得的胶囊不易吸湿结块且流动性、溶出度高有利于临床药品的安全使用和长期储存。

Description

一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼，化学名称为4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，可用于提供聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制作用。这种作用可用于治疗癌症，如乳腺癌或卵巢癌，其能够特别有效的治疗其细胞在同源重组(HR)依赖性DNA双键断裂(DSB)修复通路中有缺陷的癌症，如BRCA1+和/或BRCA2+ve癌症。

在国际专利申请公开号WO 2004/080976(化合物168)中公开和例举了4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，其具有下列结构：

奥拉帕尼为低溶解性低生物利用率药物，采用常规的制备方法溶出效果差，质量稳定性不好，生物利用率低；且化合物存在多晶型，其中包括晶型L和晶型A，制剂过程中化合物也有可能转化为晶型H，制剂保存过程中晶型可能会发生变化，不能保证药物的稳定性。

难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度，提高其生物利用度并延迟吸收，减小服药剂量等特点，如专利CN102238945A、CN104434809A、CN106137998A、CN106074409A公开了将奥拉帕尼制备成固体分散体后制备成制剂。但是固体分散体制剂具有如下缺点：(1)不适用于剂量大的药物；(2)其载体用量大，药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象，即固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度。(3)一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性，随时间而变化。(4)固体分散体制剂制备工艺复杂，对载体性质要求比较高，质量控制比较困难。

由于奥拉帕尼易吸湿，其稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量以及制备方法的选择变得尤为重要。药物成分随意选择也有可能使得奥拉帕尼胶囊溶出度变差、有关物质增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。鉴于奥拉帕尼易吸湿，稳定性差等原因，给湿法制粒造成了困难，现有的湿法制粒制备方法制得奥拉帕尼胶囊水分含量较高，易吸湿、容易结块，溶出度较低。

CN106551916A公开了一种奥拉帕尼普通胶囊制剂及其制备方法。其奥拉帕尼胶囊，包含活性成分奥拉帕尼和作为崩解剂和粘合剂的羟丙纤维素，制备方法采用湿法制粒后灌装胶囊；其通过选择吸湿性小的羟丙纤维素代替聚维酮类作为崩解剂，减少了产品的引湿性，使得产品在长期储存过程中质量更稳定；通过对奥拉帕尼的粒径进行控制，使用小于200目粒径的奥拉帕尼，可以在不使用超级崩解剂的情况下，使产品具有良好的溶出度。虽然该专利记载的影响因素试验、长期试验和加速试验结果表明该胶囊具有一定的品质，但是在奥拉帕尼胶囊质量方面，仍有待进一步提高。本发明人发现采用该申请公开的处方和制备方法制备的奥拉帕尼胶囊的流动性差，装量差异明显，其水分含量较高，溶出度有待提高。

合适的制备方法与工艺条件、填充剂与崩解剂的种类及用量以及填充剂与崩解剂的合适组合对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异及稳定性至关重要。常用的填充剂有淀粉、乳糖等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等，常用的润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠等。但是，如何通过合适的处方、工艺得到更加优良的溶出率，改善其流动性和装量差异，进一步提高其稳定性，现有技术一直未得到突破。而湿法制粒制备方法因其独特的优势(收率高、对设备要求低、工艺简单、成本低，更适合工业化生产)，成为本领域的最佳选择。而如何通过湿法制粒制备方法制得水分含量低、溶出度高、稳定性好的奥拉帕尼胶囊成为本领域的技术难题和研究热点。

本发明旨在探索湿法制粒制备方法，克服现有湿法制粒方法得到的奥拉帕尼胶囊水分含量高、溶出度不高、稳定性差等技术难题，得到一种稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，水分含量低，大大提高用药的安全性和有效性的奥拉帕尼胶囊的湿法制粒方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法，使得所述奥拉帕尼胶囊能够提高奥拉帕尼的稳定性、流动性，降低装量差异，改善溶出度，大大提高用药的安全性和有效性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)备料：将奥拉帕尼、1/2淀粉、二叔丁基对甲苯酚、1/3海藻酸钠混合后粉碎，过筛；将羟丙甲纤维配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料和剩余淀粉、剩余海藻酸钠加入到湿法制粒机中混合均匀，再加入5％羟丙甲纤维素溶液制软材，制粒，干燥，整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加山嵛酸甘油酯置于三维混合机中混合均匀；

(4)胶囊灌装。

本发明申请人深入研究奥拉帕尼的理化性质、稳定性特点及胶囊剂剂型特点，依据这些特点选择合适的药物成分协同奥拉帕尼采用湿法制粒制成新型胶囊剂。

其中，作为优选，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：奥拉帕尼30％-35％、淀粉49.4％-52％、二叔丁基对甲苯酚0.1％-0.3％、海藻酸钠14％-18％、羟丙甲纤维素1％-2％、山嵛酸甘油酯0.4％-0.6％。

更优选地，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：奥拉帕尼30％、淀粉52％、二叔丁基对甲苯酚0.2％、海藻酸钠15.8％、羟丙甲纤维素1.5％、山嵛酸甘油酯0.5％。

更优选地，所述山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比为0.1:2.5-4.5。

作为优选，步骤(1)所述过筛为先过80目筛，再过100目筛。

更优选地，步骤(1)所述过筛为先过80目筛，再反复过两次100目筛。

作为优选，步骤(2)所述混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟。

作为优选，步骤(2)所述制粒为18目筛制粒，所述干燥为50℃干燥40分钟，所述整粒为20目筛整粒。

作为优选，步骤(3)所述混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟。

奥拉帕尼原料吸湿后容易发粘，导致硬度变大，引起崩解困难，溶出度变慢。所以如果辅料选择不好，容易吸湿，会导致成品储存过程中质量不稳定。制成药物组合物中，通常更可能少的选用的辅料，且活性成分的溶出量更大，这样可以最大可能的降低辅料对活性成分的影响，简化了制备工艺，同时降低了成本。但是具体选用哪些辅料能够达到上述目的，需要付出创造性的劳动才能实现，本发明进行了对奥拉帕尼组合物处方进行了大量的筛选，详见实验例1，最终确定了本发明的奥拉帕尼组合物的成分。

CN106551916A公开的奥拉帕尼胶囊处方中。其奥拉帕尼胶囊，包含活性成分奥拉帕尼和作为崩解剂和粘合剂的羟丙纤维素，采用湿法制粒制备胶囊。虽然该专利记载的影响因素试验、长期试验和加速试验结果表明该胶囊具有一定的品质，但是在奥拉帕尼胶囊质量方面，仍有待进一步提高。本发明人发现采用该申请公开的处方和制备方法制备的奥拉帕尼胶囊的流动性差，装量差异明显，其水分含量较高，溶出度有待提高。

鉴于奥拉帕尼易吸湿，对湿热不稳定的原因，发明人首选采用干法制粒制备奥拉帕尼胶囊。发明人经过试验分析发现，奥拉帕尼和淀粉的流动性较差，容易造成装量不好控制，给生产带来不便。本发明人发现采用羟丙纤维素与淀粉或乳糖组配应用时，溶出度不好，尤其是羟丙纤维素与淀粉组配应用时，流动性差，装量差异明显；发明人经过大量的实验筛选发现：海藻酸钠做崩解剂，同时加入山嵛酸甘油酯做润滑剂，其显著提高了流动性，保证了大生产过程中装量差异小，同时经过实验发现，其能提高奥拉帕尼胶囊的溶出度；在制备过程中为了提高其稳定性，加入了少量的二叔丁基对甲苯酚，制得的奥拉帕尼流动性好，装量差异小，水分含量低，溶出度及稳定性显著提高。

其中山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比对药物的流动性及溶出度有很大的影响，实验例2为山嵛酸甘油酯、海藻酸钠的用量筛选实验，当山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比控制在0.1:2.5-4.5时，其流动性最好，装量差异低，溶出度高。

本发明经过长期深入研究，考量了各种成分之间的影响，优化了奥拉帕尼胶囊的组成配方，选择奥拉帕尼、淀粉、二叔丁基对甲苯酚、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯组合制备奥拉帕尼胶囊，相互协同作用提高了疗效，且所提供的奥拉帕尼胶囊的流动性好，装量差异小，大大提高了用药的安全性和有效性。

同时，针对现有技术湿法制粒制得奥拉帕尼胶囊水分含量低、溶出度及稳定性差等技术难题，发明人尝试进行了湿法制粒制备奥拉帕尼胶囊的试验研究，企图得到一种稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，水分含量低，大大提高用药的安全性和有效性的奥拉帕尼胶囊的湿法制粒方法。

在上述药物成分筛选的基础上，发明人进行了粘合剂的种类及用量筛选，以流动性、装量差异、溶出度等为考察条件，发现在众多常用粘合剂(乙醇、淀粉浆、聚维酮K30、高取代羟丙纤维素、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素)中，5％羟丙甲纤维素溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了羟丙甲纤维素重量百分含量为1％-2％最好，过多会显著降低溶出度，过少会影响流动性、装量差异。

发明人考察了湿法制备工艺条件对产品性能的影响，发现其原辅料粉碎过筛操作、原辅料的加入量及制粒、整粒过筛目数对产品的溶出度、水分含量具有很大影响，控制不当易造成质量不合格。

具体实施方式

本发明公开了一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的组合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1-5各组分的重量百分含量(％)

奥拉帕尼胶囊的制备方法：

(1)备料：将奥拉帕尼、1/2淀粉、二叔丁基对甲苯酚、1/3海藻酸钠混合后粉碎，过80目筛，再反复过两次100目筛；将羟丙甲纤维配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料和剩余淀粉、剩余海藻酸钠加入到湿法制粒机中混合均匀，转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟，再加入5％羟丙甲纤维素溶液制软材，以18目筛制粒，50℃干燥40分钟，20目筛整粒；

(3)将整粒后颗粒加山嵛酸甘油酯置于三维混合机中混合均匀，转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟；

(4)胶囊灌装。

试验方法：

1、流动性检测试验：

固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angle of repose)表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。

发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，结果见表1。

2、装量差异检测

参照《中国药典》2005版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示装量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)，装量差异限度应在±10.0％以内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度一倍。

3、溶出度检测

溶出检测方法：采用篮法，在37℃和100rpm搅拌速度下，置于900ml的0.3％SDS溶液中。在90分钟后，取1ml样品，并通过HPLC检测奥拉帕尼含量。

实验例1：处方筛选实验

由于奥拉帕尼易吸湿、对湿热不稳定，因此优先考虑干法制粒方法制备，防止水分剂温度对原辅料的影响，具体制备方法如下：分别粉碎原辅料，过80目筛，混合均匀送入干法制粒机中制粒、18目整粒，胶囊灌装。

筛选实验数据过多，此处仅列出部分重要实验数据，发明人经过大量的实验筛选发现，羟丙纤维素与淀粉或乳糖组配应用时，溶出度不好，尤其是羟丙纤维素与淀粉组配应用时，流动性很差，装量差异明显；当将润滑剂改为山嵛酸甘油酯时，其显著提高了流动性，但其溶出度不高；当以海藻酸钠作为崩解剂的时候，其溶出度不仅提高了，其流动性也显著提高，装量差异大大降低。

实验例2：山嵛酸甘油酯、海藻酸钠的用量筛选实验

本实验例为在制备奥拉帕尼胶囊时，作为山嵛酸甘油酯、海藻酸钠的用量筛选实验，控制各原辅料重量百分含量：奥拉帕尼30％-35％、淀粉50.4％-53.5％、二叔丁基对甲苯酚0.1％-0.3％，在此基础上调整山嵛酸甘油酯、海藻酸钠重量百分含量。

崩解剂海藻酸钠的用量对崩解时间及溶出度影响较大，其用量过小则满足不了崩解及溶出的要求。海藻酸钠水溶液是粘性的崩解剂，其用量愈大，崩解和溶出的速度愈慢。因此发明人经过大量的实验筛选，选择其重量百分含量为14％-18％为宜。

表2山嵛酸甘油酯、海藻酸钠的用量筛选实验

上述处方均按照如下制备方法制备：分别粉碎药物成分奥拉帕尼、淀粉、二叔丁基对甲苯酚、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯，过80目筛，混合均匀送入干法制粒机中制粒、18目整粒，胶囊灌装。

筛选实验数据过多，此处仅列出部分重要实验数据，发明人经过大量的实验筛选发现，山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比对药物的流动性及溶出度有很大的影响，当山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比控制在0.1:2.5-4.5时，其流动性最好，装量差异低，溶出度高。

实验例3：粘合剂种类及用量筛选实验

本实验例为在制备奥拉帕尼胶囊时粘合剂种类及用量筛选试验，其中处方除了粘合剂种类或用量不同外，其他均如实施例2，制备工艺也参照本发明实施例制备方法。

表3粘合剂的种类及用量筛选实验

筛选实验数据过多，此处仅列出部分重要实验数据，发明人经过大量的实验筛选发现，在众多常用粘合剂(乙醇、淀粉浆、聚维酮K30、高取代羟丙纤维素、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素)中，5％羟丙甲纤维素溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了羟丙甲纤维素重量百分含量为1％-2％最好，过多会显著降低溶出度，过少会影响流动性、装量差异，溶出度也会受到一定的影响。

实验例4：湿法制粒工艺条件筛选实验

发明人考察了湿法制备工艺条件对产品性能的影响，发现其原辅料粉碎过筛操作及制粒、整粒过筛目数对产品的溶出度、水分含量具有很大影响，控制不当易造成质量不合格。

实验例5：性能检测

按照本发明提供的处方和制备方法制备的奥拉帕尼胶囊与现有技术奥拉帕尼胶囊性能的比较见表5：

表5性能检测结果

从上表可以看出，本发明的奥拉帕尼胶囊的溶出度高、流动性好，装量差异低，水分含量显著降低，其性能显著优于现有制剂奥拉帕尼胶囊。

实验例6：高湿试验

取本发明实施例2样品与CN106551916A专利实施例1产品(对照样品)，分别置密封洁净的容器中，在25℃、相对湿度92.5％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较，结果见表6。

表6高湿试验检测结果

对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例2相似的结果；对CN106551916A专利其他实施例进行了相同实验，得到了与CN106551916A专利实施例1相似的结果；由实验结果可以看出，本发明实施例产品在高湿条件下，在性状、水分、溶出度、有关物质等方面均要比对照样品稳定。

实验例7：加速试验

取本发明实施例2样品与CN106551916A专利实施例1产品(对照样品)分别在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表7。

表7加速试验结果

对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例2相似的结果；对CN106551916A专利其他实施例进行了相同实验，得到了与CN106551916A专利实施例1相似的结果；由实验结果可以看出，本发明实施例产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下，在性状、水分、溶出度、有关物质等方面均要比对照样品稳定，对照样品在加速3个月左右就出现结块现象，对湿度非常敏感。

实施例8：长期试验

取本发明实施例1、实施例2样品分别在温度为25℃，相对湿度为60％±10％的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表8。

表8长期试验结果

对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2相似的结果；由实验结果可以看出，本发明产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下，在性状、水分、溶出度、有关物质等方面均具有较高的稳定性。

Claims (7)

1.一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)备料：将奥拉帕尼、1/2淀粉、二叔丁基对甲苯酚、1/3海藻酸钠混合后粉碎，过筛；将羟丙甲纤维配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料和剩余淀粉、剩余海藻酸钠加入到湿法制粒机中混合均匀，再加入5％羟丙甲纤维素溶液制软材，制粒，干燥，整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加山嵛酸甘油酯置于三维混合机中混合均匀；

(4)胶囊灌装；

以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：奥拉帕尼30％-35％、淀粉49.4％-52％、二叔丁基对甲苯酚0.1％-0.3％、海藻酸钠14％-18％、羟丙甲纤维素1％-2％、山嵛酸甘油酯0.4％-0.6％；山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比为0.1∶2.5-4.5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：奥拉帕尼30％、淀粉52％、二叔丁基对甲苯酚0.2％、海藻酸钠15.8％、羟丙甲纤维素1.5％、山嵛酸甘油酯0.5％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为先过80目筛，再过100目筛。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为先过80目筛，再反复过两次100目筛。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述制粒为18目筛制粒，所述干燥为50℃干燥40分钟，所述整粒为20目筛整粒。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟。