CN117298062B - Parp抑制药胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了PARP抑制药胶囊及其制备方法。所述PARP抑制药‑奥拉帕利液体胶囊包括内容物和胶囊壳；内容物配比重量如下：奥拉帕利5～14.5份，乳化剂40～85份，增溶剂0.5～10份。本发明制得的奥拉帕利液体胶囊，解决了奥拉帕利难溶解，生物利用度低，有效成分含量均一性差等缺点。该液体胶囊生产工艺方便，能使有效成分快速溶出，提高了生物利用度。本发明通过减小奥拉帕利粒径，并将奥利帕里分散在乳化剂中，形成半固体分散系统，从而便于口服，并在肠道吸收达到有效的药物浓度。

Description

PARP抑制药胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及PARP抑制药胶囊及其制备方法。
背景技术
乳腺癌和卵巢癌是严重威胁女性的严重公共卫生问题。另一方面，卵巢癌依然是妇科肿瘤医生面临的最严峻挑战，原因在于它无成熟的早期诊断方法，确诊时约70％ 属于晚期，即使经过有效治疗达到完全缓解，仍有70％的病人将会复发，5年存活率 一直徘徊在30-40％左右。因此，人们试图像其他慢性病一样，建立卵巢癌的三级防 控措施。卵巢癌治疗上急需一种新的治疗药物，因为铂类药物为基础的化疗在副作用无法忍受之前其使用周期有限。奥拉帕利与其它正在研发的PARP抑制剂均是口服制 剂，有更好的耐受性，所以这些药物与传统的化疗相比可以更长期的使用。奥拉帕利 可阻止一种参与细胞修补的酶，适用于有某种基因突变的患者。这款药物在治疗其它 癌症方面也有良好前景，这为奥拉帕利打开了一个相当大的市场机会。2014年12月 19日，美国FDA批准抗癌新药奥拉帕利olaparib(Lynparza)，作为单药治疗之前至少经过3次化疗的晚期卵巢癌患者，或者怀疑BRCA突变的晚期卵巢癌。同时FDA批 准了用于检测BRCA1和BRCA2基因突变的定量与分类诊断试剂盒， BRACAnalysisCDx。Olaparib(Lynparza)是FDA批准上市的第一个PARP抑制剂。2015年2月2日，欧盟药监局(EMA)也批准了Olaparib在欧盟28个国家包括冰岛、列支敦士登和挪威上市。但是EMA批准的适应症和FDA稍有不同，前者是针对BRCA 基因突变的，之前接受过含有铂类药物的化疗并表现应答且复发的晚期上皮性卵巢癌 患者的维持治疗。
奥拉帕利是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[PARP]抑制药，PARP包括3 种蛋白家族中最重要的成员：PARP1、PARP2和PARP3。PARP酶涉及正常细胞动态 平衡，如DNA转录，细胞周期调节和DNA修复。奥拉帕利体外试验结果表明，单 药治疗或以铂类为基础的化学药物治疗后的用药，显示出抑制所选择的肿瘤细胞株的 生长和降低人体癌症小鼠异种移植模型的肿瘤生长。用奥拉帕利治疗后，增加有卵巢癌BRCA缺陷小鼠肿瘤模型细胞株细胞毒性和抗肿瘤活性。体外试验研究也显示奥 拉帕利诱导的细胞毒性，可能与PARP酶活性的抑制和PARP-DNA复合物形成的增 加，导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡有关。
奥拉帕利的结构式如下：
化学名称：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌 嗪
分子式：C24H23FN4O3
分子量：434.46
溶解度：二甲基亚砜中≥21.72mg/mL，不溶于乙醇，不溶于水。
然而奥拉帕利水溶性极低，几乎不溶解，导致生物利用度低。
发明内容
本发明的目的是提供一种使得难溶性有效成分快速溶出，能及时起效，且稳定性良好的PARP抑制药—奥拉帕利液体胶囊。
本发明的另一目的在于提供一种液体灌装硬胶囊的制备工艺，此制备工艺能够简化生产工艺，提高稳定性和重现性，减少粉尘污染，有效提高生物利用度，提高药品 稳定性。
本发明所提供的奥拉帕利液体胶囊，包括内容物和胶囊壳。
其内容物配比重量如下：
奥拉帕利5～14.5份，乳化剂40～85份，增溶剂0.5～10份。
其中奥拉帕利的粒径范围为1～20μm；
所述乳化剂为单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯，月桂醇聚氧乙烯醚，聚氧乙烯辛烷基酚 醚、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物中的一种或几种；
所述增溶剂为聚乙二醇(PEG)、丙二醇、甘油、丁二醇，聚氧乙烯失水山梨醇脂 肪酸酯(吐温系列)、山梨醇脂肪酸酯(司盘系列)中一种或多几种。
所述胶囊壳由明胶材质、羟丙甲纤维素材质、聚乙烯醇材质中一种或多种混合而成。采用该胶囊壳，胶囊填充后在接口处涂布防止泄露的封口胶，室温干燥后即得成 品。
所述奥拉帕利液体胶囊的内容物中还进一步含有植物油；
所述植物油为大豆油、菜籽油、葵花籽油中的任一种；
所述植物油的重量占奥拉帕利液体胶囊内容物重量的10％-30％。
本发明还公开上述奥拉帕利液体胶囊的制备方法，即，将先将奥拉帕利粉碎至1～20μm粒径，将上述辅料(乳化剂和增溶剂)在温度50℃～80℃条件下熔融混合，然 后加入粉碎后奥拉帕利搅拌分散形成内容物，最后将内容物填充于胶囊壳中，即得；
或，
先将奥拉帕利粉碎至1～20μm粒径，将乳化剂和增溶剂在温度50℃～80℃条件 下熔融混合，然后加入粉碎后奥拉帕利搅拌分散，在加入植物油形成内容物，最后将 内容物填充于胶囊壳中，即得。
本发明制得的奥拉帕利液体胶囊，解决了奥拉帕利难溶解，生物利用度低，有效成分含量均一性差等缺点。该液体胶囊生产工艺方便，能使有效成分快速溶出，提高 了生物利用度。
本发明通过减小奥拉帕利粒径，并将奥利帕里分散在乳化剂中，形成半固体分散系统，从而便于口服，并在肠道吸收达到有效的药物浓度。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域 普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文 献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂 等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
聚氧乙烯40-氢化蓖麻油 85
PEG400 5
【制备方法】
将奥拉帕利粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、PEG400置于配液灌中，升温至60℃， 搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利，加入到上述溶液中，恒温60℃，开启搅拌至奥拉帕利 均匀分散于溶液中；
维持混悬液60℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％ 明胶溶液封闭。
实施例2
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯 80
丙二醇 10
【制备方法】
将奥拉帕利粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、丙二醇置于配液灌中，升温至50℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利，加入到上述溶液中，恒温50℃，开启搅拌至奥拉帕利均匀分散于溶液中；
维持混悬液50℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％明 胶溶液封闭。
实施例3
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯 80
甘油 5
丙二醇 5
【制备方法】
将奥拉帕利粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、甘油、丙二醇置于配液灌中，升温 至50℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利，加入到上述溶液中，恒温50℃，开启搅拌至奥拉帕利均匀分散于溶液中；
维持混悬液50℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％明 胶溶液封闭。
实施例4
【处方】
【制备方法】
将奥拉帕利原料粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取聚氧乙烯35-蓖麻油、甘油置于配液灌中，升温至60℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利、吐温80，加入到上述溶液中，恒温60℃，开启搅拌至 奥拉帕利均匀分散于溶液中；
维持混悬液60℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％明 胶溶液封闭。
实施例5
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯 80
PEG400 4
甘油 4
吐温80 2
【制备方法】
原料粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、甘油、PEG400置于配液灌中，升温 至50℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利、吐温80，加入到上述溶液中，恒温50℃，开启搅拌至 奥拉帕利均匀分散于溶液中；
维持混悬液50℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％明 胶溶液封闭。
实施例6
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯 60
PEG400 10
大豆油 20
【制备方法】
将奥拉帕利粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、PEG400置于配液灌中，升温至60℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利，加入到上述溶液中，恒温60℃，开启搅拌至奥拉帕利 均匀分散于溶液中，加入大豆油；
维持混悬液60℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％ 明胶溶液封闭。
实施例7
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯 70
PEG400 10
大豆油 10
【制备方法】
将奥拉帕利粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、PEG400置于配液灌中，升温至60℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利，加入到上述溶液中，恒温60℃，开启搅拌至奥拉帕利 均匀分散于溶液中，加入大豆油；
维持混悬液60℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％ 明胶溶液封闭。
实施例8
【处方】
组分 重量份数
奥拉帕利 10
月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯 50
PEG400 10
大豆油 30
【制备方法】
将奥拉帕利粉碎(D90≤20μm)，备用；
按处方量称取月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、PEG400置于配液灌中，升温至60℃，搅拌熔融；
按处方量称取奥拉帕利，加入到上述溶液中，恒温60℃，开启搅拌至奥拉帕利 均匀分散于溶液中，加入大豆油；
维持混悬液60℃恒温，填充于0#羟丙甲纤维素空心胶囊，胶囊接口填充30％ 明胶溶液封闭。
本发明的液体胶囊制剂与奥拉帕利片(AstraZenecaAB公司持证的Lynparza(利普卓))进行了溶出曲线的比较实验。
溶出度：
采用《中国药典》2015年版第四部<0931：溶出度与释放度测定法>中第二法，50rpm，分别在水+1％吐温80、0.1M盐酸+1％吐温80、pH4.5磷酸盐缓冲溶液+1％吐温 80、pH6.8磷酸盐缓冲溶液+1％吐温80测定，溶出情况(n＝12)。
稳定性比较
以上所有实施例及市售片剂放置影响因素，结果如下：
0天有关物质及含量
光照10天有关物质及含量
高湿(RH75％)10天有关物质及含量
高温(40℃)10天有关物质及含量
高温(60℃)10天有关物质及含量
试验结果表明：
经过筛选本发明提供的奥拉帕利液体胶囊制剂具有溶出度高，稳定性强的特点。
综上所述，经过筛选本发明的奥拉帕利胶囊，辅料种类少，可有效用于口腔/舌 下给药。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨 和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较 宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发 明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的 改变。

Claims (4)

1.一种奥拉帕利液体胶囊，包括内容物和胶囊壳；
其内容物配比重量如下：
奥拉帕利5～14.5份，乳化剂40～85份，增溶剂0.5～10份；
所述奥拉帕利的粒径范围为1～20μm；
所述乳化剂为聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、聚氧乙烯35-蓖麻油中一种，
所述增溶剂为聚PEG400、丙二醇、甘油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中一种或几种；
制备所述奥拉帕利液体胶囊的方法，包括如下步骤：先将奥拉帕利粉碎至1～20μm粒径，将乳化剂和增溶剂在温度50℃～80℃条件下熔融混合，然后加入粉碎后奥拉帕利搅拌分散形成内容物，最后将内容物填充于胶囊壳中，胶囊填充后在接口处涂布封口胶，室温干燥后即得成品。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕利液体胶囊，其特征在于：所述胶囊壳由明胶材质、羟丙甲纤维素材质、聚乙烯醇材质中一种或多种混合而成。
3.根据权利要求1所述的奥拉帕利液体胶囊，其特征在于：所述奥拉帕利液体胶囊的内容物中还进一步含有植物油；
所述植物油为大豆油、菜籽油、葵花籽油中的任一种；
所述植物油的重量占奥拉帕利液体胶囊内容物重量的10％-30％。
4.根据权利要求3所述的奥拉帕利液体胶囊，其特征在于：所述奥拉帕利液体胶囊的内容物配方如下1)-8)中任一种：
1)奥拉帕利10份、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油85份、PEG400 5份；
2)奥拉帕利10份、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯80份、丙二醇10份；
3)奥拉帕利10份、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯80份、甘油5份、丙二醇5份；
4)奥拉帕利10份、聚氧乙烯35-蓖麻油80份、甘油8份、吐温80 2份；
5)奥拉帕利10份、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯80份、PEG400 4份、甘油4份、吐温80 2份；
6)奥拉帕利10份、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯60份、PEG400 10份、大豆油20份；
7)奥拉帕利10份、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯70份、PEG400 10份、大豆油10份；
8)奥拉帕利10份、月桂酰聚氧乙烯(32)甘油酯50份、PEG400 10份、大豆油30份。
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