CN114272245A

CN114272245A - 含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物

Info

Publication number: CN114272245A
Application number: CN202011038610.2A
Authority: CN
Inventors: 张志兵; 卢迪; 徐义龙; 李显
Original assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-09-28
Filing date: 2020-09-28
Publication date: 2022-04-05

Abstract

本发明提供来了一种含有纳米颗粒核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，通过采用研磨工艺制备核糖聚合酶抑制剂纳米颗粒组合物。该组合物中药物纳米晶颗粒均匀分散，可有效增进药物溶出，促进体内吸收，提高药物生物利用度。

Description

含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，具体涉及一种含有奥拉帕利纳米颗粒的药物组合物及其制备方法。

背景技术

奥拉帕利（Olaparib）是一种聚ADP核糖聚合酶抑制剂，由阿斯利康公司开发，为全球首个上市的RARP抑制剂药物，用于治疗与BRCA基因缺陷相关的妇女晚期卵巢癌，以及生殖系BRCA基因突变、HER2阴性的转移性乳腺癌，其疗效显著，不良反应少，患者短期耐受性良好。

奥拉帕利水溶性差，生物利用度低，最初上市的胶囊以月桂酰聚乙二醇甘油酯为辅料，使奥拉帕利的溶解度得到提高。虽然胶囊剂部分解决了溶解度低的问题，但载药量低（10%），患者每次需服用8粒才能达到治疗的有效药物浓度，导致患者顺应性较差。

为了克服这一弊端，阿斯利康公司进一步以共聚维酮为载体，采用热熔挤出技术，开发固体分散体片剂上市产品（载药量提高至25%），患者每次服用2片即可，顺应性得到了很大提高。固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度，提高药物生物利用度，减小服药剂量等特点，如专利CN102238945B、CN104434809A、CN106137998A、CN106074409A公开了将奥拉帕利制备成固体分散体后再加工成制剂。

现有技术中公开了两种制备固体分散体的方法，一种是采用热熔挤出法制备固体分散体，制备过程中涉及高温，容易导致药物降解，杂质含量高；另一种是采用溶剂挥发法制备固体分散体，制备过程中涉及有机溶剂的使用，有机溶剂易残留，对环境防爆要求高，安全生产压力大。同时，固体分散体制剂对载体辅料性质要求较高，上市奥拉帕利片剂经过大量载体筛选，选用共聚维酮为载体，但共聚维酮成本较高且获取途径较窄，未被中国药典收录，不利于制剂的产业化生产，且在制备奥拉帕利分散体的过程中载体用量大，药物分散状态的稳定性不高，长期储存易产生析晶老化现象，从而降低药物的生物利用度。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种含有奥拉帕利纳米颗粒的药物组合物，采用常规辅料，不涉及高温和有机溶剂使用，制剂产品杂质含量低，溶出速率快，具有很好的产业化前景。

本发明提供了一种含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，该组合物中含有纳米颗粒奥拉帕利组合物，其中纳米颗粒奥拉帕利组合物包含：

（i）有效平均粒径为小于500nm的奥拉帕利，或其盐、或其衍生物，以及；

（ii）至少一种表面活性剂。

本发明的组合物包含奥拉帕利、或其盐、或其衍生物的颗粒，该颗粒可以为晶型、非晶型、无定型、半无定型或它们的组合。

本发明的药物组合物包含这样的奥拉帕尼纳米颗粒，该奥拉帕利颗粒的有效平均粒径小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，进一步的药物组合物中奥拉帕利纳米颗粒的平均粒径为100nm-300nm。

本发明中可以使用多于一种的表面活性剂的组合。本发明所述表面活性剂包括但不限于有机和无机药物赋形剂。这种赋形剂包括多种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和表面活性剂。示例性的表面活性剂包括非离子、离子型、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、胆酸钠、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、豆磷脂、聚山梨酯中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠或者聚山梨酯。

本发明所述的奥拉帕利纳米颗粒，其中活性物质奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为5:1-30:1，进一步优选10:1-20:1。

本发明所述的奥拉帕利颗粒组合物可以采用研磨、均化、沉淀、冷冻、高压均质、微射流或模板乳化的技术来制备，本发明所述的研磨分为干法研磨和湿法研磨，本发明优选采用湿法研磨工艺制备，获得纳米颗粒的奥拉帕利固体组合物或混悬液。

制备所述的纳米颗粒奥拉帕利混悬液的方法包括：（1）将取表面活性剂加水溶解，得表面活性剂水溶液；（2）将奥拉帕利原料加至表面活性剂水溶液中，搅拌混悬均一，即得纳米颗粒奥拉帕利混悬液。

在纳米颗粒奥拉帕利混悬液中加入一种或多种填充剂，干燥除水后获得纳米颗粒。奥拉帕利固体组合物或干粉，填充剂的加入可使干燥后的纳米颗粒奥拉帕利组合物中的药物活性成分奥拉帕利均一，且使得固体组合物或干粉中药物纳米晶颗粒均匀分散，可增进药物溶出，促进体内吸收，有效提高药物生物利用度，在本发明中优选使用纳米颗粒奥拉帕利固体组合物或干粉。

本发明所述的纳米颗粒奥拉帕利组合物为奥拉帕利纳米颗粒固体组合物或干粉，该组合物包含的成分为药物活性成分、至少一种表面活性剂、以及一种填充剂，其中药物活性成分为奥拉帕利或其盐、或其衍生物，以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计其含量为30%（w/w）至70%（w/w），进一步优选为31%（w/w）至63%（w/w）。

本发明中所述的填充剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、葡萄糖、果糖、核糖、脱氧核糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、糊精、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或多种，其中优选乳糖或者甘露醇。本发明所述的填充剂以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计，其用量为25%（w/w）至50%（w/w），进一步优选为32%（w/w）至48%（w/w）。

本发明所述的含有奥拉帕利的纳米颗粒组合物中，含有30%（w/w）至70%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，25%（w/w）至50%（w/w）的填充剂以及适量的表面活性剂，其中奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为5:1-30:1，上述含量以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计。

进一步的本发明所述的含有奥拉帕利的纳米颗粒组合物中，其中含有31%（w/w）至63%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，32%（w/w）至48%（w/w）的填充剂以及适量的表面活性剂，其中奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为5:1-30:1，上述含量以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计。

本发明所述的含有奥拉帕利的纳米颗粒组合物中，含有30%（w/w）至70%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，25%（w/w）至50%（w/w）的填充剂以及适量的表面活性剂，其中奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为10:1-20:1，上述含量以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计。

进一步的本发明所述的含有奥拉帕利的纳米颗粒组合物中，其中含有31%（w/w）至63%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，32%（w/w）至48%（w/w）的填充剂以及适量的表面活性剂，其中奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为10:1-20:1，上述含量以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计。所得的纳米颗粒奥拉帕利组合物或混悬液可用于固体或液体剂型中，例如液体分散体、固体分散体、凝胶、气溶胶、药膏、乳剂、控释配制物、速溶配制物、冻干配制物、片剂、胶囊剂、缓释配制物、延长配制物、速释与控释的混合配制物等，本发明优选片剂或者胶囊剂，在某些实施例中本发明的剂型为片剂。

本发明所述的含有纳米颗粒奥拉帕利组合物可用于制备成含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，上述含量以奥拉帕利片剂的总质量计，其中含有20-30%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，10%-30%（w/w）的填充剂，1.0-3.0%（w/w）的表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂。本发明所述的含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂中，还可以含有一种或多种其他赋形剂，例如稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。

所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。

所述崩解剂选自预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马硬脂酸钠、富马硬脂酸钾的一种或多种。

所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

本发明所述的甜味剂可选自蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己烷氨基磺酸酯、天冬甜素或者安赛蜜；甜味剂可选自泡泡糖香料或者水果香料。

本发明所述的防腐剂为山梨酸钾、羟苯甲酯、安息香酸及其盐、对羟安息香酸的其他酯（例如对羟基苯甲酸酯）、醇（例如乙醇或苯甲醇）、酚类化合物（例如苯酚）或季胺化合物（例如氯化苯基烃铵）。

进一步的本发明所述的含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，其包含成分有活性成分奥拉帕利或其盐、或其衍生物，表面活性剂，填充剂、稀释剂，崩解剂以及助流剂。

本发明所述的含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，所包含的成分的含量进一步为奥拉帕利20~30%，表面活性剂含量1~3%，填充剂含量10~30%，稀释剂含量25~60%，崩解剂含量5~10%，助流剂含量1~2%，润滑剂0.5~2%，上述含量以奥拉帕利片剂的总质量计。

进一步的本发明所述的含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，所包含的成分进一步为20~30%的奥拉帕利，1~3%的十二烷基硫酸钠，10~30%乳糖， 25~60%微晶纤维素，5~10%的交联聚维酮，1~2%微粉硅胶， 0.5~2%硬脂酸镁，上述含量以奥拉帕利片剂的总质量计。

进一步的本发明所述的含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，所包含的成分进一步为20~30%的奥拉帕利，1~3%的聚山梨酯，10~30%甘露醇， 25~60%磷酸氢钙，5~10%的交预胶化淀粉，1~2%微粉硅胶， 0.5~2%富马硬脂酸钠，上述含量以奥拉帕利片剂的总质量计。

进一步的本发明所述的含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，所包含的成分进一步为20~30%的奥拉帕利，1~3%的聚山梨酯，10~30%甘露醇， 25~60%微晶纤维素，5~10%的交联羧甲基纤维素钠，1~2%微粉硅胶， 0.5~2%富马硬脂酸钠，上述含量以奥拉帕利片剂的总质量计。

本发明所述的奥拉帕利纳米颗粒片剂的制备方法如下：

（1）将表面活性剂加水溶解，得表面活性剂水溶液；

（2）将奥拉帕利原料加至表面活性剂水溶液中，搅拌混悬均一，形成粗混悬液；

（3）粗混悬液转入纳米研磨机中，研磨至平均粒径小于300nm，得纳米混悬液；

（4）将填充剂加水溶解，得填充剂水溶液；

（5）纳米混悬液与填充剂水溶液混合，然后干燥除水，得含纳米颗粒的药物干粉；

（6）药物干粉经制粒后再与其他赋形剂混合均一，压片，即得纳米片剂。

本发明采用湿法研磨工艺制备奥拉帕利纳米混悬液，然后将纳米混悬液干燥，制备含奥拉帕利纳米晶的干粉。该干粉中药物纳米晶颗粒均匀分散，可增进药物溶出，促进体内吸收，提高药物生物利用度。

经过本发明制备的奥拉帕利纳米颗粒制剂，溶出速度快，15min内溶出度超过85%，且制剂杂质含量低，远低于熔融固体分散体片，安全性得到有效提高，生产成本低，更有利于产业化。

附图说明

图1实施例1奥拉帕利纳米颗粒混悬液SEM图；

图2实施例1纳米晶颗粒喷干颗粒SEM图；

图3奥拉帕利原料药XRD图；

图4实施例1奥拉帕利纳米颗粒XRD图；

图5原料药有关物质图谱；

图6实施例3有关物质图谱；

图7 对比例1有关物质图谱。

具体实施方式

以下实施例和实验例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。

实施例1：

奥拉帕利纳米颗粒片剂的制备

1）十二烷基硫酸钠加水400ml搅拌溶解，然后加入奥拉帕利原料（生产厂家：上海与昂化工有限公司），搅拌形成粗混悬液；

2）粗混悬液转移至纳米研磨机中，研磨至平均粒径小于300nm，得纳米混悬液；

3）乳糖加水1000ml搅拌溶解，然后与纳米混悬液混合均一；

4）将步骤3）所得混悬液喷雾干燥，得含纳米晶的药物干粉；

5）干粉经干法制粒后，再与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均一，压片，即得。

纳米颗粒粒径分析：

为进一步明确奥拉帕利纳米颗粒大小，取适量实施例1中的纳米混悬液，稀释后滴在玻璃片上，干燥后进行扫描电镜（SEM）分析，并与喷干颗粒进行对比，图1为奥拉帕里纳米颗粒混悬液的SEM图，图2为奥拉帕利纳米喷干颗粒的SEM图。

实施例1的纳米混悬液经激光粒度仪分析（马尔文仪器有限公司，型号NANO-ZS90），其平均粒径为213.4nm，含纳米颗粒的药物干粉加水后可快速分散均一，平均粒径与喷干前基本一致，为212.3nm。

从SEM图对比来看，奥拉帕利纳米晶颗粒形貌接近类球状，大小基本介于100~300nm之间，纳米晶颗粒经喷雾干燥处理后，纳米晶均匀分散在填充剂中，形成球状或空心球状结构，该种结构保证了其遇水后，纳米颗粒可分散均匀，并保持平均粒径基本不变。

对药物晶型的影响：

为更好分析研磨过程对药物晶型的影响，取实施例1中的纳米混悬液过滤，洗涤，冻干，然后进行X射线衍射（XRD）分析，并与原料药进行对比，结果如图3和图4所示，从XRD结果来看，奥拉帕利纳米晶出峰位置与原料保持一致，表明湿法研磨未改变药物晶型。

实施例2

奥拉帕利纳米颗粒片剂的制备

1）聚山梨酯80加水400ml搅拌溶解，然后加入奥拉帕利原料，搅拌形成粗混悬液；

3）甘露醇加水1000ml搅拌溶解，然后与纳米混悬液混合均一；

5）干粉经干法制粒后，再与磷酸氢钙、预胶化淀粉、微粉硅胶、富马硬脂酸钠混合均一，压片，即得。

实施例2中的纳米混悬液经激光粒度仪分析，其平均粒径为240.0nm，含纳米晶的药物干粉加水后可快速分散均一，平均粒径与喷干前基本一致，为242.7nm。

实施例3

奥拉帕利纳米颗粒片剂的制备

3）甘露醇加水1000ml搅拌溶解，然后与纳米混悬液混合均一；

5）干粉经干法制粒后，再与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、富马硬脂酸钠混合均一，压片，即得。

实施例3中的纳米混悬液经激光粒度仪分析，其平均粒径为198.3nm，含纳米晶的药物干粉加水后可快速分散均一，平均粒径与喷干前基本一致，为197.8nm。

对比例1：固体分散体片剂的制备

处方参考文献CN102238945A

1）奥拉帕利原料与共聚维酮混合均一，240℃熔融挤出；

2）挤出物经破碎后，过20目筛，再与甘露醇、微粉硅胶、富马硬脂酸钠混合均一，压片，即得。

实施例4 溶出试验

将实施例3与对比例1所片剂进行溶出对比，其中溶出条件为：介质pH6.8磷酸盐缓冲溶液，体积900ml，温度37±0.5℃，篮法100rpm，取样时间10、20、30、45、60、90、120min，检测结果如下表1所示：

表1. 溶出结果

从上述结果可知，纳米晶片剂为快速溶出，10min即可溶出完全，而固体分散体片剂由于共聚维酮载体的原因，片剂在溶出介质中形成胶状物而不崩解，逐渐溶蚀，导致其溶出较慢，60min才溶出完全。

实施例5 有关物质检测

将原料、实施例3纳米颗粒片剂、对比例1固体分散体片进行有关物质分析，结果如下表2所示：

表2. 有关物质结果

由表2可知，从上述结果来看，原料经高温热熔处理后，杂质种类和含量明显增加，而原料经纳米研磨后，有关物质种类和含量无明显变化，本发明所制备的奥拉帕尼片剂杂质明显低于现有技术制备的奥拉帕尼制剂，本发明制备的奥拉帕尼片剂更为安全。

Claims

1.一种含有核糖聚合酶抑制剂的药物组合物，该组合物是纳米颗粒奥拉帕利组合物，其中纳米颗粒奥拉帕利组合物包含：

有效平均粒径为小于500nm的奥拉帕利，或其盐、或其衍生物，以及；

至少一种表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的纳米颗粒可以是晶型、非晶型、无定型、半无定型或它们的组合。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于奥拉帕利纳米颗粒的有效平均粒径小于约500nm，优选小于约300nm。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于奥拉帕利纳米颗粒的有效平均粒径为100nm-300nm。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于活性物质奥拉帕利或其盐、或其衍生物的含量以纳米颗粒奥拉帕利组合物重量计为30%-70%（w/w）。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于活性物质奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为5:1-30:1，优选10:1-20:1。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于表面活性剂非离子、离子型、阴离子、阳离子或两性离子表面活性剂。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于表面活性剂十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、胆酸钠、司盘、泊洛沙姆、卵磷脂、豆磷脂、聚山梨酯中的一种或多种。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于组合物中含有填充剂。

10.根据权利要求9中所述的药物组合物，其特征在于填充剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、葡萄糖、果糖、核糖、脱氧核糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、糊精、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或多种。

11.根据权利要求10中所述的药物组合物，其特征在于填充剂的含量以纳米颗粒奥拉帕利组合物重量计，为25%（w/w）至50%（w/w）。

12.一种含有含有奥拉帕利纳米颗粒的药物组合物，其中含有30%（w/w）至70%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，25%（w/w）至50%（w/w）的填充剂以及适量的表面活性剂，其中奥拉帕利或其盐、或其衍生物与表面活性剂的质量比为5:1-30:1，上述含量以奥拉帕利纳米颗粒组合物总重计。

13.根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其特征在于采用研磨法制备奥拉帕利纳米颗粒，优选湿法研磨。

14.根据权利要求13中任一项所述的药物组合物，其特征在于该组合物可用于制备含有奥拉帕利纳米颗粒的固体制剂或液体制剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于组合物可用于制备含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂或胶囊剂，优选片剂。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于含有奥拉帕利纳米颗粒的片剂，其含量以奥拉帕利片剂的总质量计，其中含有20-30%（w/w）的奥拉帕利或其盐、或其衍生物，10%-30%（w/w）的填充剂，1.0-3.0%（w/w）的表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于奥拉帕尼纳米颗粒片包含的成分有活性成分奥拉帕利或其盐、或其衍生物，表面活性剂，填充剂、稀释剂，崩解剂以及助流剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于奥拉帕尼纳米颗粒片中，以奥拉帕利片剂的总质量计，奥拉帕利含量20~30%，表面活性剂含量1~3%，填充剂含量10~30%，稀释剂含量25~60%，崩解剂含量5~10%，助流剂含量1~2%，润滑剂0.5~2%。