CN105616369A - 溶出增强型非诺贝特片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物纳米晶制备领域，具体为溶出增强型非诺贝特片的制备方法，包括以下步骤：将非诺贝特分散于稳定剂水溶液中，放入高压均质机中初步均质；再与支持剂混合进行喷雾干燥，得非诺贝特纳米晶；非诺贝特纳米晶中加入助剂混合均匀后压片，得到非诺贝特纳米晶片。本发明提供的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，工艺简单、稳定可行，所涉及的辅料安全、无副作用，且生产成本低，易于工业化放大生产，可望产生巨大的经济效益。所得的产品经过红外光谱、粒度分布测定、扫描电镜、溶出度测试，结果表明：该方法能在不改变非诺贝特成分和结构的情况下，制备出溶解度和溶出度较非诺贝特原料药有均有较大的提高的非诺贝特片。

Description

溶出增强型非诺贝特片的制备方法
技术领域
本发明属于药物纳米晶制备领域，具体为溶出增强型非诺贝特片的制备方法。
背景技术
非诺贝特(Fenofibrate，FNB)是氯贝丁酸类血脂调节剂，其分子式为C20H21ClO4，分子量为360.84，化学名称为2-甲基-2-[4-(4氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，1975年首次应用于临床，主要用于治疗成人饮食控制疗法不理想的高血脂症，是降低甘油三酯的首选药物之一，其降甘油三酯及混合型高血脂症作用较胆固醇作用明显，同时还可降低血尿酸水平，对2型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好作用，市场前景良好。
根据生物药剂学分类系统，FNB属于典型的Ⅱ类药物，其口服生物利用度仅为35％。解决此类难溶性问题通常是将药物制成可溶性盐类，改变晶型制成无定型，采用微粉化、固体分散体技术以增加药物的表面积，制成包合物等。综合国内外文献报道，通过减小药物粒径，以增大比表面积，进而提高药物的溶解度和溶出速率，以达到提高生物利用度的目的，成为解决非诺贝特生物利用度低这一难题的有效办法，并且为解决生物药剂学Ⅱ类药物的难溶性问题开辟了新的思路。目前，国外已有上市的纳米晶片剂，而国内只有微粉化颗粒剂、微粉化胶囊剂。
目前研究的减小非诺贝特粒径的方法有乳化、沉淀等物理化学方法，以及低温气流粉碎、高压均质等机械破碎法。中国专利CN101283982中描述了以泊洛沙姆188和PVP作为表面活性剂制备非诺贝特的纳米混悬剂及其冻干粉。该方法中不仅使用了两种表面活性剂，而且采用冷冻干燥技术使药物成粉，投资大、干燥速率低、干燥时间长、能耗高。中国专利CN102988339A中描述了一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其在制备口服固体药物中的应用：非诺贝特纳米结晶粉末是通过向含药纳米混悬液中加入亲水性辅料和表面活性剂作为喷干支持剂，采用喷雾干燥法制得。该方法中喷雾干燥支持剂优选甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物，而甘露醇亦作为脱水药和渗透性利尿药，十二烷基硫酸钠为阴离子表面活性剂，毒副作用较大。
发明内容
针对现有技术上存在的不足，本发明使用非离子表面活性剂作为稳定剂以及常用的制剂原料作为支持剂，目的在于提供一种工艺简单、操作安全、毒性小、成本低、可以工业化放大生产的制备溶出增强型非诺贝特纳米晶片剂的方法。
具体的技术方案为：
溶出增强型非诺贝特片的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制稳定剂水溶液，将非诺贝特分散于稳定剂水溶液中，形成非诺贝特原料混悬液；稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆188中的一种或多种混合物；稳定剂用量为非诺贝特质量的5％～40％；非诺贝特原料混悬液中非诺贝特的浓度为10mg/mL～40mg/mL。
(2)将非诺贝特混悬液放入高压均质机中初步均质；初步均质条件为500bar下循环5min时间。
(3)进一步均质，得到非诺贝特纳米混悬液；进一步均质条件为500bar～1500bar，循环次数为5次～30次。
(4)将非诺贝特纳米混悬液与支持剂按照质量比1:1～1:3的比例混合得到混合液体；支持剂为乳糖、泊洛沙姆188中的一种或两种混合物。
(5)将混合液体进行喷雾干燥，得非诺贝特纳米晶；喷雾干燥条件为，干燥温度为75℃，流速6mL/min。
(6)非诺贝特纳米晶中加入助剂混合均匀后压片，得到非诺贝特纳米晶片。所述的助剂包括崩解剂、填充剂和助流剂，所述的填充剂为预胶化淀粉，所述的崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述的助流剂为滑石粉和二氧化硅的混合物，预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉和二氧化硅的用量分别为非诺贝特纳米晶质量的20％、5％、0.5％、1％。
本发明提供的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，利用高压均质机，使含非离子稳定剂的非诺贝特混悬液在高压下产生强烈的剪切、撞击和空穴作用，从而减小颗粒粒径，再经喷雾干燥制得纳米晶，进而加入崩解剂、填充剂、助流剂等辅料后压片，得到非诺贝特纳米晶片，此方法制备的非诺贝特颗粒粒径小，粒度均匀，可达到提高非诺贝特溶解度和生物利用度的目的。
形成非诺贝特混悬液的溶媒为水以及一切与稳定剂相混溶、但对非诺贝特不溶的有机或无机溶剂，从经济、清洁原料角度考虑，优选溶媒为水。
稳定剂浓度过低，难以提供足够的空间位阻或静电斥力，非诺贝特混悬液无法达到稳定分散体系；稳定剂浓度过高，又会为非诺贝特粒子相互撞击提供架桥作用，产生Ostwald熟化现象，加快非诺贝特粒子的团聚。本发明选取稳定剂用量为非诺贝特质量的5％～40％，优选10％～20％。
非诺贝特浓度过低，药物粒子间碰撞机率小而使非诺贝特纳米晶粒径变大，而非诺贝特浓度太大，会使非诺贝特混悬液的黏稠性增大。
在上述步骤(3)中，应根据非诺贝特纳米晶的粒径及粒度分布，选择均质的压力。均质的压力越大，非诺贝特粒子受到的剪切、撞击和空穴作用越强烈，容易得到粒径分布均匀的小颗粒；均质压力小，这种作用力就越弱，得到的粒子粒径越大，粒度分布越宽。但是均质压力过大，会导致溶液温度的升高，从而影响非诺贝特的理化性质，并且压力的增加与粒径的减小并不是线性关系，当粒径减小到一定程度时，颗粒的缺陷就越来越少，所需要的压力几乎成指数增加，耗能大且有损机器的寿命。综合考量以上要素，本发明选择均质压力为500bar～1500bar，优选为800bar～1200bar。
在上述步骤(3)中，循环次数为5～30次，适当的循环次数有利于非诺贝特粒子的剪切、撞击以及空穴作用，减小产品的粒径，粒度分布均匀，但循环次数过多不仅会造成颗粒二次团聚变大而且还增加能耗。因此，本发明优选循环次数为10次～20次。
为了保证产品的稳定性，在所述步骤(4)中，针对所得到的非诺贝特纳米混悬液需进行干燥。本发明采用的干燥方式为喷雾干燥。优点在于它耗能低，得到的粉末或颗粒大小形状均匀一致，不会引起多孔层塌陷，流动性好，含水量低，有利于产品的进一步开发利用。用于本发明的喷干支持剂为乳糖、泊洛沙姆188，优选乳糖。
在上述步骤(5)中，考虑到非诺贝特熔点较低，喷雾干燥温度不能高于熔点，但温度过低会延长干燥时间，因此设定喷雾干燥温度为75℃；考虑到干燥速度过快会导致干燥不充分，并且有药品粘壁现象，设定喷雾干燥流速为6mL/min。
本发明提供的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，工艺简单、稳定可行，所涉及的辅料安全、无副作用，且生产成本低，易于工业化放大生产，可望产生巨大的经济效益。所得的产品经过红外光谱、粒度分布测定、扫描电镜、溶出度测试，结果表明：该方法能在不改变非诺贝特成分和结构的情况下，制备出溶解度和溶出度较非诺贝特原料药有均有较大的提高的非诺贝特片。
附图说明
图1为实施例非诺贝特原料药及纳米晶的红外光谱图。
图2为实施例非诺贝特原料药及纳米晶的X射线粉末衍射图。
图3为实施例非诺贝特原料药SEM照片，(SEM×600)。
图4为实施例1所得产品的激光粒度分布图。
图5为实施例2所得产品的激光粒度分布图。
图6为实施例4所得产品的激光粒度分布图。
图7为实施例7所得产品的激光粒度分布图。
图8为实施例8所得产品的激光粒度分布图。
图9为实施例9所得产品的SEM照片，(SEM×15.0k)。
图10为非诺贝特原料药、市售片及实施例制得的纳米晶片的体外溶出度曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明，但不限于这些具体记载的实施例。
(1)原料中间体的制备
实施例1：
采用市售的，符合药典规定的非诺贝特原料药，如图3中扫描电镜(SEM)照片所示，平均粒径为12.58μm、是粒度大小不均匀、形貌不规则的颗粒。
将0.4g的聚乙烯吡咯烷酮溶于50mL蒸馏水，称取2.0g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特分散均匀，配制成浓度为40mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至1500bar，循环5次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，如图4所示，平均粒径为663.5nm，出现双峰，粒度分布不均匀。
实施例2：
将0.1g的聚乙烯吡咯烷酮溶于50mL蒸馏水，称取1.0g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特分散均匀，配制成浓度为20mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至1000bar，循环10次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，如图5所示，平均粒径为955.2nm，颗粒粒径较大。
实施例3：
将0.025g的聚乙烯吡咯烷酮溶于50mL蒸馏水，称取0.5g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特分散均匀，配制成浓度为10mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至800bar，循环30次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，平均粒径为666.8nm，颗粒粒径较大。
实施例4：
操作参数与实施例2相同，仅不同的是稳定剂为0.2g的泊洛沙姆188。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，如图6所示，平均粒径为407.6nm。
实施例5：
将0.1g的吐温80溶于50mL蒸馏水，称取0.5g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特分散均匀，配制成浓度为10mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至1000bar，循环10次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，平均粒径为436.7nm。
实施例6：
将0.2g的泊洛沙姆188溶于50mL蒸馏水，称取1.0g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特充分分散，配制成浓度为20mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至800bar，循环10次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，如图7所示，平均粒径为686.7nm，颗粒粒径较大。
实施例7：
将0.1g的泊洛沙姆188溶于50mL蒸馏水，称取0.5g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特充分分散，配制成浓度为10mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至1500bar，循环20次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，平均粒径为202nm，图9为扫描电镜(SEM)照片。
实施例8：
将0.2g的泊洛沙姆188溶于50mL蒸馏水，称取1.0g非诺贝特原料药加入上述溶液中，超声数分钟使非诺贝特充分分散，配制成浓度为30mg/mL的非诺贝特混悬液，然后将其放入高压均质机中在低压下循环5分钟，将混悬液进行初步均质后，调节压力至1200bar，循环20次。即得非诺贝特纳米晶混悬液。通过马尔文粒度仪测定纳米晶混悬液粒度，如图8所示，平均粒径为235.51nm，与实施例7所制备的产品粒径相差不多，考虑到压力问题，实施例8较优。
实施例9：
将实施例8中制备好的非诺贝特纳米晶混悬液，与乳糖混合，非诺贝特与乳糖比例为1:3，于喷雾干燥器中干燥，设定干燥温度为75℃，流速6mL/min，得到非诺贝特纳米晶粉末。对其进行溶出度测定，30分钟时，溶出率为86.66％。所得产品的SEM照片如图9。
实施例10：
将实施例8中制备好的非诺贝特纳米晶混悬液，与泊洛沙姆188混合，非诺贝特与乳糖比例为1:1，于喷雾干燥器中干燥，设定干燥温度为75℃，流速6mL/min，得到非诺贝特纳米晶粉末。对其进行溶出度测定，30分钟时，溶出率为78.95％。
实施例11：
将实施例8中制备好的非诺贝特纳米晶混悬液，与泊洛沙姆188混合，非诺贝特与乳糖比例为1:2，于喷雾干燥器中干燥，设定干燥温度为75℃，流速6mL/min，得到非诺贝特纳米晶粉末。对其进行溶出度测定，30分钟时，溶出率为80.95％。
(2)片剂的制备
制备规格为0.1g的非诺贝特纳米晶片50片。称取实施例9中制备好的非诺贝特纳米晶粉末约1.250g，分别称取非诺贝特纳米晶粉末质量0.5％、1％、5％、20％的滑石粉、微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉并与纳米晶粉末混合均匀，采用粉末直接压片法压片。对自制片进行质量监控，片剂外观完整光洁，片重差异、硬度、脆碎度、崩解时限均符合要求。对自制纳米晶片进行溶出度测定，并与原料药、市售片进行比较，纳米晶片在30min时溶出百分率较原料药提高7.43倍，较市售片提高1.70倍；纳米晶片在45min时的溶出百分率较原料药提高4.55倍，较市售片提高1.46倍。
所得产品的纳米晶和非诺贝特原料药的红外光谱图如图1所示，X射线粉末衍射图如图2所示。
为非诺贝特原料药、市售片及实施例制得的纳米晶片的体外溶出度曲线如图10。

Claims (9)

1.溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配制稳定剂水溶液，将非诺贝特分散于稳定剂水溶液中，形成非诺贝特原料混悬液；
(2)将非诺贝特混悬液放入高压均质机中初步均质；
(3)进一步均质，得到非诺贝特纳米混悬液；
(4)将非诺贝特纳米混悬液与支持剂按照质量比1:1～1:3混合得到混合液体；
(5)将混合液体进行喷雾干燥，得非诺贝特纳米晶；
(6)非诺贝特纳米晶中加入助剂混合均匀后压片，得到非诺贝特纳米晶片。
2.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、泊洛沙姆188中的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1或2所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述稳定剂水溶液，稳定剂用量为非诺贝特质量的5％～40％。
4.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：所述的非诺贝特原料混悬液中非诺贝特的浓度为10mg/mL～40mg/mL。
5.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的初步均质条件为500bar下循环5min时间。
6.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的进一步均质条件为500～1500bar，循环次数为5次～30次。
7.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的支持剂为乳糖、泊洛沙姆188中的一种或两种混合物。
8.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述喷雾干燥条件为，干燥温度为75℃，流速6mL/min。
9.根据权利要求1所述的溶出增强型非诺贝特片的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述的助剂包括崩解剂、填充剂和助流剂，所述的填充剂为预胶化淀粉，所述的崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述的助流剂为滑石粉和二氧化硅的混合物，预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉和二氧化硅的用量分别为非诺贝特纳米晶质量的20％、5％、0.5％、1％。
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