CN102988339A

CN102988339A - 一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其应用

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Publication number: CN102988339A
Application number: CN2012104352725A
Authority: CN
Inventors: 何仲贵; 李冰; 孙进; 张起
Original assignee: LIAONING PHARMACEUTICAL EXCIPIENT TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: LIAONING PHARMACEUTICAL EXCIPIENT TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2012-11-05
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明提供一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其在制备口服固体药物中的应用，属于药物制剂领域。本发明的非诺贝特纳米结晶粉末是通过向含药纳米混悬液中加入亲水性辅料和表面活性剂作为喷干支持剂，采用喷雾干燥法制得。喷干支持剂与非诺贝特的质量百分比为1:10~10:1。喷雾干燥支持剂优选甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物，其比例优选为15:1~5:1。所制备的喷干粉末在水中重新分散后的平均粒径小于1000nm。本发明提供的制备方法，可工业化生产，具备产业化生产前景。将喷干粉末和药学上可接受的药物辅料制备固体口服制剂，可明显提高非诺贝特的体外溶出度和体内生物利用度。

Description

一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其应用，具体涉及难溶性药物非诺贝特纳米混悬液的干燥粉末的制备方法及其在口服固体制剂中的应用。

背景技术

非诺贝特是第三代苯氧芳酸衍生物类降血脂药，被广泛用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血症的治疗，已成为世界范围内单独或联合治疗成人内源性高脂血症，高胆固醇血症和高甘油三酯血症最常用的药物。该药是典型的BCSⅡ类药物。由于高脂溶性（logP=5.24），其经口服给药后可迅速被吸收。但是由于水溶性极差（37℃时在水中的溶解度约0.3μg?mL^-1），在空腹状态下大约只有30%-50%被吸收，生物利用度很低。而进食后，尤其是进食高脂肪食物后，有60-90%被吸收，生物利用度明显提高。因此普通非诺贝特制剂的口服生物利用度受食物影响，应与食物同服，但这样不利于那些必须遵从低脂肪疗法治疗高脂血症的患者，使治疗的依从性变得复杂。

纳米技术通过减小难溶性药物粒径，增加表面积，可加快药物溶出，提高其生物利用度。制备纳米混悬液的方法有两种，破碎法和聚集法。介质研磨法是破碎法的一种，具有操作步骤简单，无需使用有机溶剂，适合工业生产等优点。而聚集法需要在制备过程中加入有机溶剂，而去除溶剂比较困难，不适合工业化生产。依兰药物国际有限公司首先采用此技术生产出西罗莫司纳米结晶片。

药物纳米混悬液在储存过程中，药物易发生降解以及奥氏熟化，粒子团聚，进而导致粒径增大。为了保持药物纳米结晶的稳定性，通常将纳米混悬液转化成固体形式。本发明所采取的方式为喷雾干燥法。该方法同冷冻干燥法相比，能使物料瞬间干燥，且受热时间短，干燥速度快，生产过程简单且生产效率大大提高，易于大批量制备成粉末。但是在干燥过程中往往存在药物团聚，粒径增大的过程。当纳米级的药物粒度增大甚至到微米级后，药物的溶出度以及生物利用度均会降低，失去喷雾干燥前药物粒度所具有的优势。为了保留喷雾干燥前药物纳米结晶的优点，喷干后药物必须能够在水性介质中重新分散且粒径与干燥前相似或接近。药物纳米结晶子粉末的再分散性成为纳米药物制备中的一个重要问题。

中国发明专利CN1668281A中公开了依兰药物国际有限公司和弗尼尔实验室爱尔兰有限公司发明的“纳米微粒贝特制剂”。其中涉及发明了一种具有高生物利用度的贝特纳米粒子药物组合物，采用介质研磨法制备贝特纳米粒子混悬液。在其实施例中，关于纳米混悬液固化的方式涉及到两种，一种为，采用流化床制粒技术，将纳米混悬液作为粘合剂喷在大量乳糖上制粒，再与其他辅料，混合，压片。另一种为，采用喷雾干燥法，将混悬液同蔗糖，十二烷基硫酸钠，多库酯钠混合后喷雾干燥。该专利所涉及到的第一种固化的方法，对生产设备要求较高，不易控制，且在生产过程中需加入大量的乳糖，导致了单位质量的喷雾干燥粉含有的药物大大降低，这样会使含有非诺贝特纳米结晶粉末的固体制剂重量显著增加，这样不利于提高病人的顺应性。第二种方法，只是考察了蔗糖为支持剂，十二烷基硫酸钠，多库酯钠混合使用的情况。多库酯钠，不仅为一种药用辅料，而且在临床上常用作为治疗慢性便秘的药物。其可能引发腹胀，口苦，皮疹等不良反应。对肝细胞有一定的细胞毒性，同时能增强其他药物的肝毒性。亦可引起肠道粘膜形态学改变。因此该种方法制备的制剂仍然具有缺陷。

目前国内没有非诺贝特纳米级的制剂上市，均为普通制剂或缓释制剂。药物的生物利用度均受食物影响。国外，只有法国弗尼尔公司生产的Lipidil^TM ez以及雅培生产的Tricor为非诺贝特纳米制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法，通过加入喷雾干燥支持剂（即喷干支持剂），采用喷雾干燥技术实现，能够保证药物粒度在喷雾干燥前后粒度相近或基本不变。

本发明是通过如下技术方案实现的：

采用介质研磨法制备得到非诺贝特纳米混悬液，采用喷雾干燥法制备在水中重新分散后粒径小于1000nm的非诺贝特纳米结晶粉末。

所述的喷干支持剂选自亲水性辅料或表面活性剂或两者的混合物。

所述的亲水性辅料选自于蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡糖糖和甘露醇中的一种或多种。

所述的表面活性剂选自于阴离子表面活性剂，如脱氧胆酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种或两种。

所述的喷干支持剂与非诺贝特的质量百分比为1:10~10:1。

所述的喷干支持剂与非诺贝特的质量百分比为1:5~5:1。

所述的喷干支持剂与非诺贝特的质量百分比为2:5~3:5。

所述的喷雾干燥支持剂优选甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物，其比例优选为15:1~ 5:1，最优选为10:1。

所述的非诺贝特纳米混悬液中药物占总混悬液质量百分比为5-50%。

所述的喷雾干燥法采用以下工艺参数：喷嘴直径：1.0mm，进风温度：75℃，进料速度：1-9ml/min, 鼓风量：50 L/h。

所述的非诺贝特纳米结晶粉末在水中重新分散后形成纳米混悬液，药物平均粒径小于1000nm。

本发明提供的非诺贝特纳米结晶粉末可以和填充剂、崩解剂和/或润滑剂等药学上可接受的药物辅料制备口服固体制剂。如片剂，胶囊剂。制备口服固体制剂可选用干法制粒，湿法制粒，粉末直接压片工艺。常用的填充剂有淀粉，微晶纤维素，甘露醇，乳糖，蔗糖等。常用的崩解剂有交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素等。常的润滑剂有微粉硅胶，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸富马酸钠，聚乙二醇6000等。

本发明通过加入亲水性辅料以及表面活性剂作为喷雾干燥支撑剂，在喷干过程中这些辅料具有维持纳米粒子粒径的作用。喷干时，随着水分蒸发糖类析出，在药物结晶颗粒之间形成屏障，阻止它们直接接触，从而阻止颗粒聚集、长大。干燥后形成的聚集体结构以药物与辅料、药物与药物以及辅料与辅料之间的作用力维持。糖类辅料在药物颗粒之间形成亲水性辅料桥，喷干粉末在水中再分散时，辅料桥溶解，使药物重新分散。

本发明采用了喷雾干燥技术，对不同的喷雾干燥支持剂，阴离子表面活性剂进行了系统的研究，结果表明，采用该方法制备的药物粉末载药量高，降低了后期制剂的重量，提高病人的顺应性。同时，阴离子表面活性剂的种类减少为一种，而且为了避免多库酯钠的缺陷，本发明不使用多库酯钠，提高了用药的安全性，并且可达到更小的粒径。

在研磨过程中，药物粒径达到纳米级别后，随着研磨时间的增加，药物粒度变化缓慢。往往需采用巨大的耗能才能使粒度进一步降低。如果在达到相同的溶出度效果的情况下，与专利CN1668281A中报道的方法相比，本方法可以降低在初期制备纳米混悬液过程中对药物粒径的要求，不需担心喷雾干燥后，药物粒度变大对溶出度影响，大幅度降低了耗能，节省成本。

采用本发明所提供的非诺贝特纳米结晶粉末制备的固体口服制剂同市售制剂相比，具有相似的体外溶出行为和生物利用度，且更加安全，生产成本大幅度降低。

附图说明

图1是Lipidil^TM ez和自制片剂在0.15%SDS介质中的溶出曲线。

图2是Lipidil^TM ez和自制片剂在0.2%SDS介质中的溶出曲线。

图3是Lipidil^TM ez和自制片剂在0.5%SDS介质中的溶出曲线。

图4是Lipidil^TM ez和自制片剂的平均血药浓度—时间曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例作进一步的说明。但此处仅是举例说明，本发明的内容并不局限于此。

实施例1：非诺贝特纳米结晶粉末的制备

采用介质研磨法制备得到非诺贝特纳米粒子混悬液，处方如下：

根据以上处方，采用LS-230型粒度测定仪（Beckman Coulter公司）测得药物粒子平均粒径为606nm，D₁₀=167nm，D₅₀=452nm，D₉₀=1903nm。取此混悬液10份，分别加入0g，3g，6g，12g，15g，18g，30g，60g，150g，300g甘露醇，以及1.5gSDS，搅拌10分钟，使之充分溶解。采用以下仪器参数进行喷雾干燥：进风温度：75℃，进料速度：4 ml/min, 鼓风量：50 L/h。收集得到的药物粉末。取适量药物纳米结晶喷干粉末，加蒸馏水，用力振摇，使其充分分散，用LS 230型粒度测定仪测定其粒度分布，结果参见表1。

表1 不同比例甘露醇对再分散粒径的影响

该实施例结果表明，随着甘露醇加入量的增大，喷干粉末的再分散粒径明显减小。当药物与甘露醇比小于2:1时，可以使得喷干粉末的再分散粒径<1000nm。

实施例2：按照实施例1中所述制备非诺贝特纳米混悬液。采用LS-230型粒度测定仪（Beckman Coulter公司）测得药物粒子平均粒径为645nm，D₁₀=187nm，D₅₀=472nm，D₉₀=2003nm。取此混悬液4份，分别加入15g乳糖，蔗糖，麦芽糖，甘露醇。同法喷雾干燥，制备成喷雾干燥粉末后，加蒸馏水，用力振摇，使其充分分散，用LS 230型粒度测定仪测定其粒度分布，结果参见表2。

该实施例结果表明，采用乳糖，蔗糖，甘露醇，麦芽糖作为喷雾干燥支持剂均具有较好的抑晶作用，其中甘露醇的作用最为明显，制成的喷雾干燥粉末具有更好的在分散性。

实施例3：按照实施例1中所述制备非诺贝特纳米混悬液。采用LS-230型粒度测定仪（Beckman Coulter公司）测得药物粒子平均粒径为674nm，D₁₀=191nm，D₅₀=482nm，D₉₀=2019nm。取此混悬液4份，前3份混悬液分别加入1.5g十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸钠，多库酯钠，第四份不加入阴离子表面活性剂。同时向4份纳米混悬液中加入相同量的甘露醇。同法喷雾干燥，制备成喷雾干燥粉末后，加蒸馏水，用力振摇，使其充分分散，用LS 230型粒度测定仪测定其粒度分布，结果参见表3。

Figure DEST_PATH_555508DEST_PATH_IMAGE004

该实施例结果表明，不加入阴离子表面活性剂，喷雾干燥粉末再分散后药物粒度增加较大。三种表面活性剂抑晶效果较空白对照相比，药物再分散粒度改变不大，其中十二烷基硫酸钠效果最好。

实施例4：按照实施例1中所述制备非诺贝特纳米混悬液。采用采用LS-230型粒度测定仪（Beckman Coulter公司）测得药物粒子平均粒径为698nm，D₁₀=195nm，D₅₀=593nm，D₉₀=2042nm。取此混悬液4份，第一份按照中国发明专利CN1668281A实施例中的制备方法，按照比例称取30g蔗糖，2.1g十二烷基硫酸钠，0.5g多库酯钠，其余的3份按照甘露醇同SDS比例为15:1、10:1、5:1，分别加入1g，1.5g，3gSDS，以及15g甘露醇；同法喷雾干燥，制备成喷雾干燥粉末后，加蒸馏水，用力振摇，使其充分分散，用LS 230型粒度测定仪测定其粒度分布，结果参见表4。

实施例5：采用湿法制粒工艺制备含有非诺贝特纳米结晶粉末的片剂

片芯处方：

包衣液处方：

处方中喷干粉为复溶粒径为691nm的非诺贝特纳米粒子粉末。

制备工艺：称取片芯处方中除二氧化硅外所有成分等量递加混合均匀后，以水作为润湿剂，30目制粒， 60℃干燥，混入二氧化硅后，压片。采用欧巴代包衣粉进行薄膜包衣，即得。

由于喷雾干燥粉末物料密度较小，处方中含有羟丙甲基纤维素，以水作为润湿剂制粒后，可以解决物料流动性问题。干燥后，测定颗粒的休止角为34°，颗粒可压性良好。

实施例6：采用干法制粒工艺制备含有非诺贝特纳米结晶粉末的片剂

片芯处方：

包衣液处方：

处方中喷干粉为复溶粒径为634nm的非诺贝特纳米粒子粉末。

制备工艺：称取片芯处方中除二氧化硅外所有成分等量递加混合均匀后，30目干法制粒，混入二氧化硅，压片。采用欧巴代包衣粉进行薄膜包衣，即得。

实施例7：体外溶出试验

采用法国弗尼尔公司生产的Lipidil^TM ez（非诺贝特纳米结晶制剂）作为对照制剂，实施例4中制得含有非诺贝特纳米结晶粉末，并且以实施例6处方制备成片剂进行体外溶出试验，方法如下：

以浓度（w/v）分别为0.15%、0.2%和0.5% 的十二烷基硫酸钠溶液1000ml 为溶出介质，转速为每分钟75 转，分别在5、10、20、30、45和60分钟时取样10ml（同时补充同体积的新鲜溶出介质），滤过，用溶出介质适当稀释，作为供试品溶液；另精密量取非诺贝特对照品适量，用乙醇溶解，并用溶出介质稀释成10μg/ml的溶液，作为对照溶液；取上述两种溶液，照分光光度法，在289nm 波长处测定紫外吸收，计算累计溶出度，绘制溶出曲线，见图1、图2和图3。

由体外溶出试验结果可知在各介质中实施例4所制得的片剂与Lipidil^TMez的相似因子f ₂均大于50，说明二者体外溶出行为相似。

实施例8：Beagle犬体内药动学试验

采用法国弗尼尔公司生产的Lipidil^TM ez作为参比制剂，实施例6中制备的片剂进行Beagle犬体内药动学研究。试验方案如下：

采用两制剂两周期交叉实验设计。将6只Beagle犬随机分为两组，分别口服给予Lipidil^TM ez和采用实施例4制得的片剂，于给药前（0小时）及给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0、48.0和72.0小时采集静脉血，采用液质联用技术，测定血药浓度。平均药时曲线见图4。用DAS 2.0 软件计算主要药动学参数，结果参见表5。

Figure 2012104352725100002DEST_PATH_IMAGE001

采用如下公式：

Fr = (AUC_0-t)_T / (AUC_0-t)_R×100 %

由AUC_0-72数据计算自制片剂的平均相对生物利用度，经计算，与Lipidil^TM ez相比，自制非诺贝特片的相对生物利用度为 89.6%。

Claims

1.一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法，其特征在于，非诺贝特纳米混悬液与喷干支持剂混合后，采用喷雾干燥技术制成含药纳米结晶粉末，喷干支持剂与药物的质量比为1:10~10:1。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的喷干支持剂选自亲水性辅料或表面活性剂或两者的混合物。

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的喷雾干燥支持剂优选甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物，其比例优选为15:1~ 5:1，最优选为10:1。

4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的亲水性辅料选自于蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖和甘露醇中的一种或多种，优选乳糖，甘露醇，麦芽糖，更优选甘露醇。

5.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂，选自脱氧胆酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种或多种，其中优选十二烷基硫酸钠。

6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的支持剂与药物的质量比为1:5~5:1，优选2:5~3:5。

7. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于,非诺贝特纳米混悬液中药物占总混悬液质量百分比为5-50%。

8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于,所述的喷雾干燥法采用以下工艺参数：喷嘴直径：1.0mm，进风温度：75℃，进料速度：1-9ml/min, 鼓风量：50 L/h。

9.权利要求1所述的制备方法，其特征在于,所述的非诺贝特纳米结晶粉末在水中重新分散后形成纳米混悬液后，药物的平均粒径小于1000nm。

10.权利要求1的制备方法，其特征在于，所制备的非诺贝特纳米结晶粉末与药学上可接受的药物辅料制备成口服固体制剂，所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。