CN102406604A

CN102406604A - 一种非诺贝特研磨悬浮液及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102406604A
Application number: CN2011103970400A
Authority: CN
Inventors: 唐星; 何海冰; 张宇
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-12-05
Filing date: 2011-12-05
Publication date: 2012-04-11

Abstract

本发明公开了一种非诺贝特研磨悬浮液及其制备方法和在药物制剂中的应用，属于药物制剂领域。本发明的非诺贝特研磨悬浮液是将非诺贝特加入到一定浓度的亲水性辅料溶液中，并在篮式研磨机中进行研磨而得到的非诺贝特粒径<1000nm的悬浮液。研磨后，通过减小药物粒径，增加粒子表面积和改善药物粒子润湿性来提高药物的体外溶出度，并借助亲水性载体有效防止药物粒子的聚集从而增加药物制剂的稳定性，尤其是优化了片剂辅料和制备方法，进一步提高了药物的溶出度和在体内的生物利用度。

Description

一种非诺贝特研磨悬浮液及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体涉及一种非诺贝特研磨悬浮液及其制备方法和在药物制剂中的应用。

背景技术

非诺贝特（fenofibrate）为第三代苯氧芳酸类药物，与吉非贝齐、苯扎贝特同属于贝特类调脂药物，1994年被美国FDA批准为A类药物，成为治疗高脂血症的首选药物，于1998年在美国开始上市。目前的非诺贝特制剂的生物利用度还相对较低。

非诺贝特是一种水溶性差而具有高渗透性的药物，它在消化道中的吸收主要受限于其较低的溶解度，因此提高其水中溶解度和溶出速度可有效地提高其体内生物利用度。

目前已有各种方法来提高非诺贝特的溶出，如以下文献所述：

EP256933描述了非诺贝特颗粒剂，其中将非诺贝特微粉化以提高其生物利用度。晶体非诺贝特微粒的粒径低于50μm。所用粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。该专利也建议了其它粘合剂，例如甲基丙烯酸聚合物、纤维素衍生物和聚乙二醇。EP256933实施例中描述的颗粒剂系采用有机溶剂的方法制得。

EP330532公开了用于提高非诺贝特生物利用度的方法，所述方法时将其与表面活性剂如月桂基硫酸钠共微粉化。共微粉后再湿法制粒，可改善粉末的流动性并使其易于装入明胶胶囊中。与EP256933描述的非诺贝特微粉化相比，这种共微粉化显著提高了非诺贝特的生物利用度。该专利描述的颗粒剂含有聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。

中国发明专利CN1243438A（公开号）中公开了福赫尼实验室股份有限公司发明的“具有高生物利用率的非诺贝特药物组合物及其制备方法”。其中涉及发明了一种即刻释放型非诺贝特组合物和制备方法，将非诺贝特和亲水性聚合物制成混悬液，覆盖在惰性水溶性支持物上。

中国发明专利CN1863518A（公开号）中公开了爱的发制药集团发明的“含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法”。其中涉及发明了一种含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法，将含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物的非诺贝特组合物。

中国发明专利CN1682707A（公开号）中公开了埃迪克埃迪法姆药品实验室发明的“含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法。其中涉及发明了一种含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法，微粉化的非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合性纤维素衍生物组合。

中国发明专利CN101516338A（公开号）公开了参天堂制药株式会社发明的“一种含有非诺贝特的口服药物组合物及其制备方法”。其中涉及发明了一种含有非诺贝特的口服药物组合物及其制备方法，将非诺贝特、水溶性聚合物和表面活性剂的混合物经喷雾干燥法制得固体分散体。喷雾干燥技术存在设备成本高、热效率低、耗能大等缺点。

中国发明专利CN101283982A（公开号）公开了南京工业大学发明的“非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法”。其中涉及发明了非诺贝特的纳米混悬剂及其冻干粉，泊洛沙姆188和PVP作为表面活性剂，将非诺贝特与辅料熔融后，剪切预乳化，经高压均质，即得非诺贝特纳米混悬剂。该工艺需要高温熔化药物和辅料，同时高压均质过程中样品也保持在较高温度环境，不适宜热不稳定的药物和载体。

中国发明专利CN101502497A（公开号）公开了安徽省药物研究所发明的“非诺贝特药物组合物”。其中涉及发明了一种非诺贝特药物组合物，药物与亲水性聚合物混合经熔融法制得。该法主要选取聚乙二醇6000和泊洛沙姆407作为助溶的亲水性高分子，以提高药物的溶出效果；由于辅料与药物的熔点、粘度、密度等因素差异，即使在熔融状态下也会出现物料分层现象，并不能保证药物与高分子的均匀分布。

有关提高非诺贝特溶出度和生物利用度的方法，非专利文献也有涉及，例如Markus Vogt, Klaus Kunath等人描述了利用气流动力磨将药物与辅料共同研磨和喷雾干噪两种方法来提高药物的溶出度，并与微粉化的非诺贝特进行比较，结果表明该研究所述的两种方法都大大提高了药物的溶出度，其中用来研磨的辅料包括乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠。

但上述方法还没有达到很好的改善非诺贝特溶出度和生物利用度的效果，目前仍需要提供一种改进的研磨方法以进一步改善非诺贝特的溶出度和生物利用度。

发明内容

本发明提供了一种非诺贝特研磨悬浮液及其制备方法，目的是为了进一步提高非诺贝特的溶出度和生物利用度。

为了达到上述目的，本发明是通过下述技术方案实现的：

一种非诺贝特研磨悬浮液，它是将非诺贝特加入到亲水性辅料溶液中，并在篮式研磨机中进行研磨得到的非诺贝特粒径<1000nm的悬浮液。

所述的亲水性辅料选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、明胶和黄原胶中的一种或多种。

所述的自纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）或羟甲基纤维素（HMC）。

所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为5-20%。

所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为10-15%。

所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为10%。

所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，基于非诺贝特研磨悬浮液总重量计，非诺贝特含量按重量比为20-70%。

基于非诺贝特研磨悬浮液总重量计，非诺贝特含量按重量比为40-60%。

上述非诺贝特粒径小于1000nm。

一种权利要求所述的非诺贝特研磨悬浮液的制备方法，将非诺贝特加入到亲水性辅料的水溶液中，并且在含有研磨小球的研磨机中进行研磨，制成非诺贝特研磨悬浮液，所述研磨小球由玻璃、氧化锆或诸如聚苯乙烯衍生物的聚合物制成。

在所述非诺贝特研磨悬浮液制备过程中，将非诺贝特分批加入到亲水性辅料的水溶液中，研磨直至所有原料药加入和研磨完毕。

所述研磨悬浮液制备过程中，非诺贝特分2-6次加入到亲水性辅料水溶液中，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨1-6小时，制得非诺贝特研磨悬浮液。

所述研磨悬浮液制备过程中，将非诺贝特分4次加入到亲水性辅料水溶液中，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨3小时，制得非诺贝特研磨悬浮液。

一种所述的非诺贝特研磨悬浮液在制备药物中的应用。

一种所述的非诺贝特研磨悬浮液和药学上可接受的药物辅料制备而成的药物制剂。

本发明还提供了药物制剂，所述药物制剂是由上述非诺贝特研磨悬浮液和医学上可接受的药物辅料制成，如速释片、缓释胶囊等多种剂型。其中，对于非诺贝特速释片非诺贝特研磨悬浮液中的亲水性辅料优选HPMC，对于非诺贝特缓释胶囊优选PVP。

本发明所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和/或润滑剂。

本发明所述填充剂优选淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素（MCC）中的一种或多种，质量百分比含量优选为20-70%；所述崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及泡腾崩解剂中的一种或多种，质量百分比含量优选为5-30%；所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和聚乙二醇中的一种或多种，质量百分比含量优选为0.1-2%。其中所述泡腾崩解剂优选为碳酸氢钠和柠檬酸组成的酸碱对。

本发明所述的药物制剂，优选还含有药学上可接受的磷脂，质量百分比含量优选为1-10%。本发明的药物制剂中进一步引入药学上可接受的磷脂，从而有效地改善了非诺贝特的体内生物利用度。

本发明所述的药物制剂的制备方法中，优选将部分填充剂和/或崩解剂单独制成空白颗粒，干燥后再与含药颗粒混匀，进一步制备成所需剂型。

由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果：

本发明即采用悬浮研磨技术对非诺贝特进行处理，它将非诺贝特同具有一定粘度的亲水性辅料的悬浮液加入研磨装置，例如装有研磨球的研磨容器内，在研磨篮内由研磨球进行极细的研磨，在分散盘高速旋转产生分散、混合、循环效应，由此形成吸料、研磨、出料的高效率循环，短时间内就可得到出色的研磨效果。研磨悬浮液同时受到高速旋转时产生的离心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用，三力共同协作将药物充分微粉化，粒径能达到微米级甚至纳米级，微粉化后的药物随即被亲水性高分子材料包裹住并隔离开，防止微小药物粒子聚结和可能的表面吸附，从而增加药物的溶出度，最终形成像纳米颗粒胶体分散体那样的药物水分散体，然后进一步制成各种给药途径的制剂。经由以上方法，通过降低药物的粒径、增加表面积、改善润湿性等作用促进药物的溶出。本发明通过增加粒子表面积和改善药物粒子润湿性来提高药物的体外溶出度，并借助亲水性载体有效防止药物粒子的聚集从而增加药物制剂的稳定性，尤其是优化了片剂辅料和制备方法，进一步提高了药物的溶出度和在体内的生物利用度。

附图说明

图1是本发明非诺贝特的平均时间-血药浓度曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。

下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。

（一）非诺贝特研磨悬浮液的制备方法：称取非诺贝特原料药，分别配制成浓度范围在5-20%（w/w）的亲水性辅料水溶液，将每份非诺贝特分别与上述不同浓度的亲水性辅料水溶液一起放置于研磨杯内，分别分为2-6次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨1-5h，最佳为3 h，研磨机为上海索维机电设备有限公司生产的SOWER实验室用篮式研磨机SMA-0.75型。

（二）非诺贝特速释片剂的制备方法：使用上述方法制备的非诺贝特研磨悬浮液，加入适宜赋形剂制备成速释片剂。具有速释性能的常规赋形剂包括：崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及泡腾崩解剂中的一种或多种，质量百分比含量为5-30%；填充剂——淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，含量为20-70(w/w)%；润滑剂——硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和聚乙二醇中的一种或多种，质量百分比含量为0.1-2%；泡腾崩解剂为碳酸氢钠和柠檬酸组成的酸碱对；其它辅料——磷脂、SDS等。

制备过程：

1）颗粒制备：将上述非诺贝特研磨悬浮液加入一种或多种填充剂，优选同时加入磷脂和/或SDS制备成18-40目颗粒，40℃干燥12h，24目整粒。

2）整粒完成后加入一种或多种崩解剂和抗粘剂，混匀后压制成具有适宜硬度和速释特性的片剂。

其中，将非诺贝特颗粒、空白交联PVP颗粒或空白MCC颗粒和其它适当辅料压制成片，可以制得崩解性能良好的速释片剂，30min溶出可达到100%。

下面结合具体的实施例对本发明做进一步说明。

非诺贝特研磨悬浮液处方工艺筛选：

实施例1：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝特70g、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3g、蒸馏水27g；

将聚乙烯吡咯烷酮3g加入27g蒸馏水中，制备成聚乙烯吡咯烷酮水溶液；称取70 g非诺贝特原料药，与聚乙烯吡咯烷酮水溶液一起放置于研磨杯内，分为6次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨2h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5mPa·s。

实施例2 ：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝50g、聚乙二醇（PEG） 6000为5g、蒸馏水45g；

将5g的聚乙二醇（PEG）6000于45g蒸馏水中，制备成聚乙二醇水溶液；称取50g非诺贝特原料药，与聚乙二醇水溶液一起放置于研磨杯内，分为2次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨6h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5mPa·s。

实施例3：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝特 50g、黄原胶3g、蒸馏水47g；

将3g的黄原胶于47g蒸馏水中，制备成黄原胶水溶液；称取50g非诺贝特原料药，与黄原胶水溶液一起放置于研磨杯内，分为6次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨2h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5mPa·s。

实施例4：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝特20g、明胶12g、蒸馏水68g；

将12g的明胶于68g蒸馏水中，制备成明胶水溶液；称取20g非诺贝特原料药，与明胶水溶液一起放置于研磨杯内，分为4次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨4h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5mPa·s。

实施例5：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝特50g、羟丙基纤维素（HPC）2.5g、蒸馏水47.5g；

将2.5 g的羟丙基纤维素（HPC）于47.5g蒸馏水中，制备成羟丙基纤维素水溶液；称取50g非诺贝特原料药，与羟丙基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内，分为6次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨3h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5mPa·s。

实施例6：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝特50g、羟丙基甲基纤维素（HPMC）5g、蒸馏水45g；

将5g的羟丙基甲基纤维素于45g蒸馏水中，制备成羟丙基甲基纤维素水溶液；称取50g非诺贝特原料药，与羟丙基甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内，分为3次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨3h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5 mPa·。

实施例7：

非诺贝特研磨悬浮液：非诺贝特50g、羟甲基纤维素（HMC）10g、蒸馏水40g；

将10g的羟甲基纤维素于40g蒸馏水中，制备成羟甲基纤维素水溶液；称取50g非诺贝特原料药，与羟甲基纤维素水溶液一起放置于研磨杯内，分为4次投料，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨3h，得非诺贝特研磨悬浮液100g。非诺贝特原料药研磨后在显微镜下平均粒径减小至1μm以下，粘度不低于5mPa·s。

上述实施例1、2、3、4、5、6、7对非诺贝特研磨悬浮液的亲水性辅料和研磨时间的筛选：实施例1和3粘度较大，研磨效果低，非诺贝特不易分布均匀；实施例2和4研磨时间较长；筛选出最优药物含量为50%，投料次数4次，研磨时间3小时。但是该优选不能被作为本发明的限制，其它亲水性辅料和研磨参数工艺也能够实现本发明目的。

实施例8：

非诺贝特速释片：非诺贝特研磨悬浮液70g（研磨悬浮液重量）、可压性淀粉15g、微晶纤维素（MCC）10g、SDS 5g；

非诺贝特速释片制备方法：分别取实施例5、6、7中制备的非诺贝特研磨悬浮液70g，加入处方量的可压性淀粉、MCC和SDS混合均匀，制备成18-40目颗粒，40℃干燥12h，24目整粒，压片。

实施例9：

溶出度测定：

对实施例8制得的三种颗粒和速释片进行溶出度测定，方法如下：

以0.025mol/L的十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟75转，经过30分钟时取溶液适当，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶剂稀释成每1ml中约含非诺贝特12.8μg的溶液，作为供试品溶液；另精密量取非诺贝特对照品适量，用相同溶剂溶解并制成与供试品溶液浓度相当的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照分光光度法，在290nm的波长处分别测定吸收度，计算溶出量。

实验结果及分析：

按照上述方法依次检测实施例5、6、7制备的非诺贝特研磨悬浮液得到的非诺贝特颗粒及速释片剂的溶出度，结果显示非诺贝特压片颗粒30min溶出量依次分别为：57%、83%、70%；非诺贝特速释片30min溶出量依次分别为：34%、58%和56%、。

以上实验结果表明当用10%浓度的HPMC溶液和非诺贝特共同研磨时，非诺贝特的溶出效果最好，因此在本申请实施例制备非诺贝特速释片的实验中最终确定10%（w/w）浓度的HPMC溶液作为非诺贝特研磨的亲水性辅料溶液。但是该优选实施例不能被作为本发明的限制，其它浓度，比如5-20%的HPMC水溶液；其它亲水性载体，如HPC、HMC、PVP、PEG、明胶和黄原胶也能够实现本发明目的。

片剂辅料的筛选如下：

实施例10：

（1）制备非诺贝特研磨悬浮液：取非诺贝特50g、HPMC 水溶液（10%（w/w））50g，制备方法与实施例6相同，得到非诺贝特研磨悬浮液100g。

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液20g、可压性淀粉20g、乳糖50g、交联CMC-Na8g、SDS2g、滑石粉0.1g；

将20g非诺贝特研磨悬浮液中加入可压性淀粉20g、乳糖50g、交联CMC-Na8g、SDS2g、滑石粉0.1g，采用40目制粒，压片，得非诺贝特速释片。非诺贝特速释片的制备方法同实施例8。

（3）测定结果及分析

该配方含药颗粒30min时平均释放89%，速释片30min时平均释放63%。

本实施例显示，在使用相同的研磨悬浮液的情况下，片剂辅料对速释片的溶出度有一定影响，另外颗粒压片后非诺贝特的溶出度降低比较明显，因而进一步进行片剂辅料的优化筛选。

实施例11：

（1）制备非诺贝特研磨悬浮液100g，原料及制备方法与实施例6相同。

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液30g、可压性淀粉45g、MCC 8g、交联PVP 10g、SDS5g、微粉硅胶2g；

将30g非诺贝特研磨悬浮液中加入可压性淀粉45g、MCC 8g、交联PVP 10g、SDS5g、微粉硅胶2g，采用40目制粒，压片，得非诺贝特速释片。非诺贝特速释片的制备方法同实施例8。

（3）测定结果及分析

该配方含药颗粒在30min时释放96%，速释片在30min时溶出度仅能达到77%。尽管改变片剂辅料后含药颗粒溶出度得到改善，但是颗粒压片后非诺贝特的溶出度降低仍然比较明显。观察片剂溶出时的现象，发现其在溶出过程中崩解缓慢，甚至在30min时都未完全崩解，可能的原因是 HPMC用量较大，在片剂溶出时遇水溶胀，粘度增加，进而造成片剂崩解困难，溶出度偏低，因此进一步改善片剂崩解性，同时验证上述分析的原因。

实施例12

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液70g、糊精10g、乳糖15 g、L-HPC 2g、干淀粉3g、PEG 1g；

将70g非诺贝特研磨悬浮液中加入糊精10g、乳糖15 g、L-HPC 2g、干淀粉3g、PEG 1g，采用40目制粒，压片，得非诺贝特速释片。非诺贝特速释片的制备方法同实施例8。

（3）测定结果及分析

该配方制得的颗粒30min溶出释放为98%，片剂溶出释放在30min时达到94%。

实施例13

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液50g、甘露醇20g、交联PVP 10g CMS-Na13g、碳酸氢钠（NaHCO₃）3.5g、柠檬酸3.5g、硬脂酸镁0.1g；

将50g非诺贝特研磨悬浮液中加入甘露醇20g、交联PVP 10g CMS-Na13g、碳酸氢钠（NaHCO₃）3.5g、柠檬酸3.5g、硬脂酸镁0.1g，采用40目制粒，压片，得非诺贝特速释片。非诺贝特速释片的制备方法同实施例8。

（3）测定结果及分析

该配方制得的颗粒30min溶出释放为100%，片剂溶出释放在30min时达到92%。

实施例14

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液40g、磷脂5g、乙醇2g 、可压性淀粉15 g、乳糖30g、交联PVP3g、SDS3g、NaHCO₃ 2g、柠檬酸2g、硬脂酸镁0.1g；

将上述用量的磷脂用上述用量的乙醇加热溶解，加入到上述用量的非诺贝特研磨混悬液中混匀，然后向研磨混悬液中加入上述用量的可压性淀粉、乳糖、交联PVP、 SDS，制成软材后过40目筛制粒，得到非诺贝特颗粒；将制好的非诺贝特颗粒放入烘箱在40℃温度下干燥12h，与NaHCO₃、柠檬酸、硬脂酸镁混合均匀，压片，得到非诺贝特速释片。

（3）溶出测定结果及分析

该配方含药颗粒30min时溶出释放达到100%，速释片在30min时溶出释放达到99%。

实施例13和14表明压片时内（或外）加入一定量的泡腾崩解剂后，非诺贝特速释片在溶出时很快就会崩解，从而溶出度也大大提高，解决了本申请的技术问题，但由于两个配方中的泡腾崩解剂所占比例相对较大，因此在后期的储存过程中可能会发生吸潮现象，因此加入泡腾剂的速释片其储存稳定性存在一定缺陷，因而进一步考虑其它改善片剂崩解性的方式。

实施例15

（1）制备非诺贝特研磨悬浮液100g，制备方法与实施例6相同。

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液50g、磷脂1g、乙醇0.5g 、可压性淀粉16g、乳糖4g、交联PVP23g、SDS2g、交联CMC-Na5g；

将上述用量的磷脂用上述用量的乙醇加热溶解，加入到上述用量的非诺贝特研磨混悬液中混匀，然后向研磨混悬液中加入上述用量的可压性淀粉16g、乳糖4g、交联PVP 5g、 SDS 2g，制成软材后过40目筛制粒，得到非诺贝特颗粒；另取交联PVP 18g加水制成软材，同样过40目筛制粒，得到PVP颗粒；将制好的非诺贝特颗粒和交联PVP颗粒两种颗粒放入烘箱在40℃温度下干燥12h，干燥完全后，将两种干燥颗粒分别用40目筛整粒与交联CMC-Na 7g混匀，压片，得到非诺贝特速释片。

（3）溶出测定结果

该配方制得的含药颗粒在30min时溶出为100%，速释片30min时溶出达98%。

实施例16：

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液35g、磷脂10g、乙醇3g 、甘露醇10g、乳糖5g、MCC25g、交联CMC-Na13g、SDS2g；

将上述用量的磷脂用上述用量的乙醇加热溶解，加入到上述用量的非诺贝特研磨混悬液中混匀，然后向研磨混悬液中加入甘露醇10g、乳糖5g、交联CMC-Na 3g、 SDS 2g，制成软材后过40目筛制粒，得到非诺贝特颗粒；另取MCC 25g加水制成软材，同样过40目筛制粒，得到MCC颗粒；将制好的非诺贝特颗粒和MCC颗粒两种颗粒放入烘箱在40℃温度下干燥12h，干燥完全后，将两种干燥颗粒分别用40目筛整粒与10g交联CMC-Na混匀，压片，得到非诺贝特速释片。

（3）溶出测定结果及分析

该配方制得的含药颗粒30min时溶出释放为99%，速释片30min溶出释放达到95%。

实施例17：

（2）非诺贝特速释片（制成200片），其原料组成如下：

步骤（1）制备的非诺贝特研磨悬浮液40g、磷脂2g、乙醇0.5g 、可压性淀粉15g、乳糖2.5g、甘露醇2.5g、MCC20g、交联PVP10g、交联CMC-Na5g、SDS3g；

将磷脂用乙醇加热溶解，加入到非诺贝特研磨混悬液中混匀，然后向研磨混悬液中加入可压性淀粉15g、乳糖2.5g、甘露醇2.5g、交联PVP 10g、 SDS 3g，制成软材后过40目筛制粒，得到非诺贝特颗粒；另取MCC 20g加水制成软材，同样过40目筛制粒，得到MCC颗粒；将制好的非诺贝特颗粒和MCC颗粒两种颗粒放入烘箱在40℃温度下干燥12h，干燥完全后，将两种干燥颗粒分别用40目筛整粒与5g交联CMC-Na混匀，压片，得到非诺贝特速释片。

（3）溶出测定结果及分析

该配方制得的含药颗粒30min时溶出释放为100%，速释片30min溶出释放达到98%。

实施例15、16和17的结果表明了另一种解决崩解困难的方法的可行性和优越性，即加入一定的空白辅料颗粒将HPMC-非诺贝特颗粒相互隔离开，降低由HPMC引发的粘性，加快片剂的崩解速度，进而使药物溶出度增加。

实施例18：

动物体内药代动力学实验：

采用液质联用技术，研究了6只Beagle犬口服自制非诺贝特速释片（剂量160mg/只）后体内药代动力学过程，并以法国利博福尼生产的Lipanthyl^®片（

Figure 2011103970400100002DEST_PATH_IMAGE002

）作为对照（自身交叉给药）。测定了6只Beagle犬口服给药不同时间血浆中非诺贝特的浓度，根据血药浓度计算其药代动力学参数，其中达峰时间（Tpeak）和最大峰浓度（Cmax）均以实测值表示，浓度-时间曲线下面积（AUC）为统计矩法计算结果。

6只Beagle犬的平均时间-血药浓度曲线见图1；受试制剂非诺贝特片（T）和参比制剂Lipanthyl^®片（R）的药动学参数计算结果比较见表1。

表1非诺贝特片和Lipanthyl^®片的主要药代参数。（n=6）

主要药代参数	非诺贝特片	Lipanthyl^®片
			T1/2（h）	11.6	16.0
Cmax（ng/mL）	4631.9	2114.5
			Tmax（h）	2.6	3.8
AUC(0-t)（ng/mL*h）	46830.9	35116.4
			AUC(0-∞)（ng/mL*h）	47694.3	36119.0

根据由DAS2.0软件统计的自制非诺贝特片和Lipanthyl^® 片两制剂的血药浓度-时间曲线下面积AUC_(0-t)数据，计算相对于等剂量的参比制剂，受试制剂的平均相对生物利用度（Fr），计算公式如下：Fr= AUC_0-t（Test）/AUC_0-t（Reference）×100%，由此公式计算出受试制剂非诺贝特片的相对生物利用度为133.36%。

缓释胶囊制备如下：

实施例19 ：

非诺贝特缓释胶囊的制备（制成300粒），其原料组成如下：

非诺贝特20g、羟丙甲基纤维素E5 2g、乳糖15g 、MCC 8g、硬脂酸2g、交联羧甲基纤维素钠5g、蒸馏水28g；

非诺贝特缓释微丸的制备方法如下：

1、非诺贝特微晶分散体的制备：将2g羟丙甲基纤维素E5与18g蒸馏水制成水溶液，再加入20g非诺贝特，混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中，篮式研磨机的工作参数为：主机转动频率1500转/分钟；研磨时间3小时，制成非诺贝特微晶分散体。篮式研磨机为上海索维机电设备有限公司生产的SOWER实验室用篮式研磨机SMA-0.75型。

2、非诺贝特缓释微丸的制备：取步骤1制得的非诺贝特微晶分散体与8gMCC、15g乳糖、5g交联羧甲基纤维素钠和2g硬脂酸混合均匀，加入10g蒸馏水制得软材；将软材置于离心式制丸机中，将软材挤出两次成饱满的条状后，置于滚圆机中在送风条件下滚圆，圆整后取16-24目间微丸并干燥。干燥后非诺贝特缓释微丸中含有的水分与非诺贝特的质量比为1：1。

离心式制丸机的工作参数：离心式制丸机的挤出转速30转/分钟，筛网直径1.0mm，风机送风频率20-40HZ；滚圆机的转速100转/分钟，滚圆时间15分钟。离心式制丸机为温州市制药设备厂生产的WL-350型离心式制丸机。

将非诺贝特缓释微丸装入胶囊壳中，即得非诺贝特缓释胶囊，规格为130mg/粒。

综上所述，本发明的实质内容在于利用加液研磨技术将难溶性药物非诺贝特微粉化，使药物以微小晶体的状态粘附到亲水性辅料载体上，这样既增加了药物溶出时的表面积，又防止药物粒子的聚集从而保证了其在储存过程中的稳定性。尤其是，发明人对由研磨悬浮液制备的速释片剂的溶出性能进行了较为系统的研究，发现在药物制剂的制备过程中，将含药颗粒与空白辅料颗粒混匀后压片，能够使片剂在30min内快速崩解，达到较为理想的溶出度。另外，将药学上可接受的磷脂引入该片剂也能进一步提高药物在体内的生物利用度。

Claims

1.一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于它是将非诺贝特加入到亲水性辅料溶液中，并在篮式研磨机中进行研磨得到的非诺贝特悬浮液。

2.根据权利要求1所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于所述的亲水性辅料选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶和黄原胶中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于所述的自纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。

4.根据权利要求1中所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为5-20%。

5.根据权利要求4中所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为10-15%。

6.根据权利要求5中所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于所述的亲水性辅料在亲水性辅料水溶液中的质量百分比为10%。

7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于基于非诺贝特研磨悬浮液总重量计，非诺贝特质量百分比为20-70%。

8.根据权利要求7中所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于基于非诺贝特研磨悬浮液总重量计，非诺贝特质量百分比为40-60%。

9.根据权利要求7中所述的一种非诺贝特研磨悬浮液，其特征在于其中的非诺贝特粒径小于1000nm。

10.一种权利要求1所述的非诺贝特研磨悬浮液的制备方法，其特征在于将非诺贝特加入到亲水性辅料的水溶液中，并且在含有研磨小球的研磨机中进行研磨，制成非诺贝特研磨悬浮液，所述研磨小球由玻璃、氧化锆或诸如聚苯乙烯衍生物的聚合物制成。

11.根据权利要求10所述的非诺贝特研磨悬浮液的制备方法，其特征在于在所述非诺贝特研磨悬浮液制备过程中，将非诺贝特分批加入到亲水性辅料的水溶液中，研磨直至所有原料药加入和研磨完毕。

12.根据权利要求11所述的非诺贝特研磨悬浮液的制备方法，其特征在于所述研磨悬浮液制备过程中，非诺贝特分2-6次加入到亲水性辅料水溶液中，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨1h-6h制得非诺贝特研磨悬浮液。

13.根据权利要求12所述的非诺贝特研磨悬浮液的制备方法，其特征在于所述研磨悬浮液制备过程中，将非诺贝特分4次加入到亲水性辅料水溶液中，在1500 r·min^-1高速运转的篮式研磨机中研磨3小时，制得非诺贝特研磨悬浮液。

14.一种权利要求1所述的非诺贝特研磨悬浮液在制备药物中的应用。

15.一种权利要求1所述的非诺贝特研磨悬浮液和药学上可接受的药物辅料制备而成的药物制剂。

16.根据权利要求15所述的药物制剂，其特征在于所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和/或润滑剂。

17.根据权利要求16所述的药物制剂，其特征在于所述的填充剂为淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，质量百分比含量为20-70%；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及泡腾崩解剂中的一种或多种，质量百分比含量为5-30%；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和聚乙二醇中的一种或多种，质量百分比含量为0.1-2%。

18.根据权利要求17所述的药物制剂，其特征在于所述泡腾崩解剂为碳酸氢钠和柠檬酸组成的酸碱对。

19.根据权利要求15、16、17或18中所述的药物制剂，其特征在于还含有药学上可接受的磷脂，质量百分比含量为1-10%。

20.根据权利要求19所述的药物制剂，其特征在于它是速释片和缓释胶囊。

21.一种权利要求15、16、17或18中所述的药物制剂的制备方法，其特征在于将部分填充剂和/或崩解剂单独制成空白颗粒，干燥后再与含药颗粒混匀，进一步制备成所需剂型。