JP4748839B2 - シロスタゾール製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗血栓剤、脳循環改善剤等として市販されているシロスタゾールの吸収性の改善された製剤、詳しくはシロスタゾールの微粉末を有効成分としてなる生体吸収性、殊に消化管下部での吸収性を改善した製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロカルボスチリルの一般名）は、高い血小板凝集抑制作用を示すほか、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎作用などを有することから、抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、さらにホスホジエステラーゼ阻害剤として広く用いられている。そのシロスタゾールは、通常、これに賦形剤その他の成分を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経口投与される。しかしながら、錠剤を経口投与した場合には生体内で速やかに崩壊するため短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出され、高い血中濃度をもたらし、その結果、頭痛、頭重感、疼痛などの副作用を引き起こす危険があった。それを防ぐには低用量の錠剤を複数回に分けて投与するなどの方策が考えられるが、できるだけ投与の煩雑さを避けるには１回投与で長時間緩和な吸収が持続されるタイプの製剤とすることが理想的である。また、難溶性薬物を徐放性製剤とすることにより薬物の血中濃度を長時間維持することが図られるが、シロスタゾールを経口投与した場合、胃や小腸などの消化管上部において吸収され、大腸などの消化管下部での吸収率は総じて低いため、１回の投与では、その吸収の維持時間にも限度がある。したがって、消化管下部での吸収が改善されれば、シロスタゾールの血中濃度をより長時間維持することが可能となる。
【０００３】
特開平１０−６７６５７号公報にはシロスタゾールに徐放化基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合して調製される徐放性小錠剤を２個以上含むことを特徴とするマルチプルユニット型持続性製剤が記載されている。しかし、平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール原末では消化管下部での吸収が悪く、分散剤および／または溶解改善剤を添加しても消化管下部での吸収は改善しなかった。
特開平７−２９１８６９号には特定のホスホン酸ジエステル誘導体を超微粒子粉末形態（平均粒子径が約１０μｍ以下）とすれば、生物学的利用能が著しく増大するとの記載がある。しかし、シロスタゾールを平均粒子径が約１０μｍ以下の微粉末としただけでは、消化管下部においての吸収率が極めて低かった。
また、ＷＯ９６／２１４４８にはエチレンビニルアルコールコポリマーとその中に５〜１０重量％のシロスタゾールを含む、粒子径２，０００μm以下の樹脂粒子が記載されている。しかしながら、このような樹脂粒子を調製するには大掛かりな装置が必要となり、さらに温度を上げる等の製法面に問題が多い。
さらに米国特許第５，１４５，６８４号には有効平均粒子サイズ約４００ｎｍ未満を維持するのに十分な量で表面に表面変性剤が吸着された結晶性薬物を必須のものとして含んでなる生物学的利用能が増した粒子の記載がある。しかしながら、この米国特許には、消化管下部において吸収率が極めて低い難溶性薬物の、消化管下部における吸収率を向上させることについては記載が無い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記米国特許第５，１４５，６８４におけるような有効平均粒子サイズ約４００ｎｍ未満にしなくても、簡単な装置により簡便な操作で得られるシロスタゾールの微粉末について、消化管下部においてもシロスタゾールの吸収を著しく向上させることが望まれる。
本発明の１つの目的は、消化管下部においてもシロスタゾールの吸収を改善した新規な製剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、シロスタゾールなどの消化管下部において吸収されにくい難溶性薬物の消化管下部における吸収性改善方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有するシロスタゾール配合物を含有するシロスタゾールの徐放性製剤を提供することにある。
シロスタゾールを小腸から消化管下部の大腸にわたって広域で吸収を図ることができれば、１回の経口投与で長時間にわたってシロスタゾールが吸収されるため、持続的に所望の薬効を奏する血中濃度が得られるとともに前記の頭痛等の好ましくない副作用も抑えることが可能となるものと考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、シロスタゾールの消化管下部での吸収を促進しうる製剤を得るべく種々検討を重ねた。その結果、活性成分のシロスタゾールを微粉末とし、さらにその微粉末の分散性および／または溶解性を改善することにより吸収性が著しく改善されることを見出した。より具体的には分散剤および／または溶解改善剤を添加して、シロスタゾール微粉末の分散性および／または溶解性を改善することにより、シロスタゾール原末または微粉末単独や、シロスタゾール原末と分散剤および／または溶解改善剤を単に混合した場合に比べて、消化管下部からの吸収が著しく改善されることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明のシロスタゾール製剤は、有効成分のシロスタゾールを微粉末とし、
これに分散剤および／または溶解改善剤を配合してシロスタゾール微粉末の分散性および／または溶解性を改善することにより所望の吸収性の改良された製剤が得られる。シロスタゾール微粉末の分散性および／または溶解性を改善するには、例えば、シロスタゾールと分散剤および／または溶解改善剤の混合微粉砕、あるいはシロスタゾール微粉末と分散剤および／または溶解改善剤の湿式造粒、あるいはシロスタゾール微粉末を分散剤および／または溶解改善剤溶液に分散し、常法により噴霧乾燥または凍結乾燥し、細粒、顆粒またはこれらを圧縮成型した錠剤の形態で製剤化される。
【０００７】
本発明のシロスタゾール製剤には、下記の態様が含まれる。
（１）シロスタゾールの微粉末を有効成分とし、これに分散剤および／または溶解改善剤を配合することにより、消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有することを特徴とするシロスタゾール製剤。
（２）分散剤および／または溶解改善剤が、水溶性高分子、界面活性剤およびこれらの混合物からなる群より選ばれたものであることを特徴とする（１）に記載のシロスタゾール製剤。
（３）微粉末が約１０μｍ以下の平均粒子径を有する微粉末であることを特徴とする（２）に記載のシロスタゾール製剤。
（４）シロスタゾール１重量部に対して分散剤および／または溶解改善剤を０．００５〜５０重量部配合することを特徴とする（３）に記載のシロスタゾール製剤。
（５）分散剤および／または溶解改善剤が、水溶性高分子、界面活性剤およびこれらの混合物からなる群より選ばれたものであることを特徴とする（３）または（４）に記載のシロスタゾール製剤。
（６）分散剤および／または溶解改善剤が界面活性剤であることを特徴とする（５）に記載のシロスタゾール製剤。
（７）界面活性剤がアルキル硫酸塩であることを特徴とする（６）に記載のシロスタゾール製剤。
（８）微粉末が約７μｍ以下の平均粒子径を有する微粉末であることを特徴とする（５）に記載のシロスタゾール製剤。
（９）シロスタゾール１重量部に対して分散剤および／または溶解改善剤を０．０１〜１０重量部配合することを特徴とする（８）に記載のシロスタゾール製剤。
（１０）微粉末が約５μｍ以下の平均粒子径を有する微粉末であることを特徴とする（８）に記載のシロスタゾール製剤。
（１１）分散剤および／または溶解改善剤が界面活性剤であることを特徴とする（８）に記載のシロスタゾール製剤。
（１２）微粉末が約５μｍ以下の平均粒子径を有する微粉末であることを特徴とする（１１）に記載のシロスタゾール製剤。
（１３）界面活性剤がアルキル硫酸塩であることを特徴とする（１２）に記載のシロスタゾール製剤。
（１４）アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムであることを特徴とする（１３）に記載のシロスタゾール製剤。
（１５）有効成分として消化管下部において吸収されにくい難溶性薬物を微粉末とし、更に常法により該難溶性薬物の分散性および／または溶解性を改善することを特徴とする消化管下部において吸収されにくい難溶性薬物の消化管下部における吸収性改善方法。
（１６）分散性および／または溶解性を改善するために分散剤および／または溶解改善剤を配合することを特徴とする（１５）に記載の難溶性薬物の消化管下部における吸収性改善方法。
（１７）有効成分としての消化管下部において吸収されにくい難溶性薬物がシロスタゾールであることを特徴とする（１５）に記載の難溶性薬物の消化管下部における吸収性改善方法。
（１８）分散性および／または溶解性を改善するために分散剤および／または溶解改善剤を配合することを特徴とする（１７）に記載の難溶性薬物の消化管下部における吸収性改善方法。
（１９）シロスタゾールの微粉末が約１０μｍ以下の平均粒子径を有する微粉末であることを特徴とする（１７）に記載の難溶性薬物の消化管下部における吸収性改善方法。
（２０）（１）から（１４）のいずれか１項に記載のシロスタゾール製剤を含有するシロスタゾール徐放性製剤。
（２１）消化管下部においてもシロスタゾールの放出能を有することを特徴とする（２０）に記載のシロスタゾール徐放性製剤。
（２２）シロスタゾール製剤を徐放性基剤でコーティングすることを特徴とする（２１）に記載のシロスタゾール徐放性製剤。
（２３）シロスタゾールを含む徐放性の外層および、外層部よりも溶出速度の速い徐放性の内核錠（シロスタゾール製剤を含む内核錠）を有する、有核錠剤であることを特徴とする（２１）に記載のシロスタゾール徐放性製剤。
（２４）シロスタゾール製剤を含む徐放性の核顆粒を腸溶性基剤で被覆し、さらにシロスタゾールを含む外層で圧縮した顆粒含有錠剤であることを特徴とする（２１）に記載のシロスタゾール徐放性製剤。
（２５）シロスタゾール製剤を含む徐放性の腸溶性基剤コーティング顆粒および、シロスタゾールを含む速放性の粉末または錠剤を含む、カプセル剤であることを特徴とする（２１）に記載のシロスタゾール徐放性製剤。
（２６）シロスタゾール製剤を含む徐放性の小錠剤を少なくとも２個以上含むマルチプルユニット型製剤であることを特徴とする（２１）に記載のシロスタゾール徐放性製剤。
（２７）シロスタゾール徐放性製剤の有効成分として用いられる約１０μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とするシロスタゾール微粉末。
（２８）約５μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする（２７）に記載のシロスタゾール微粉末。
【０００８】
シロスタゾール製剤とは、少なくともシロスタゾールの微粉末と分散剤および／または溶解改善剤を配合し、消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する配合物である。また徐放性製剤とは、経口的に投与して徐放性を示す製剤である。
本発明のシロスタゾール製剤は、シロスタゾール微粉末と分散剤および／または溶解改善剤を通常の製剤担体と共に常法にしたがって粉末、細粒、顆粒、丸剤、錠剤、カプセル剤などの形態で製剤化して得られる。
製剤担体としては、当該分野での従来公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、マンニトール、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、でんぷん、炭酸カルシウム、顔林、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、カルボキシメチルセルロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール、コロイド状ケイ酸、硬化油等の滑沢剤、グリセリン脂肪酸エステル、ジオクチルフタレート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリソルベート８０、クエン酸トリエチル、ヒマシ油等の可塑剤等を例示できる。これらの製剤担体を適宜選択して用いることが出来る。
【０００９】
本発明の製剤には、有効成分のシロスタゾール微粉末にさらに分散剤および／または溶解改善剤を配合してシロスタゾール微粉末の分散および／または溶解吸収性、とくに消化管下部での吸収性を高めることができる。
用いられる分散剤および／または溶解改善剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸等の水溶性高分子、ラウリル硫酸ナトリウム、デカグリセリルモノラウレート等の界面活性剤などが挙げられ、好ましくは界面活性剤が挙げられ、それらの一種または二種以上組み合せて使用することができる。
本発明で用いる界面活性剤としては、イオン性、非イオン性の界面活性剤、例えば、デカグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩が挙げられ、これらの一種または二種以上組み合わせて使用することができる。
本発明で分散剤および／または溶解改善剤として用いる界面活性剤としては、アルキル硫酸塩が好ましく、更にはラウリル硫酸塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが最も好ましい。
【００１０】
シロスタゾールに分散剤および／または溶解改善剤を添加してシロスタゾール微粉末の分散性および／または溶解性を改善し、消化管下部においてシロスタゾールの溶出能力を有することを特徴とするシロスタゾール製剤は、シロスタゾール１重量部に対して分散剤および／または溶解改善剤を０．００５〜５０重量部、好ましくは０．０１〜１０重量部、さらに好ましくは０．０１〜５重量部を配合し、所望により他の製剤担体０.１〜９９重量部を添加してもよい。シロスタゾール微粉末に対する分散剤および／または溶解改善剤の添加量が少なすぎる場合は溶出率が低下し、吸収が悪くなる。逆に添加量が多すぎる場合は剤形的な制限および、分散剤および／または溶解改善剤の種類により粘膜障害性等の毒性や薬事法による制限を受ける。分散剤および／または溶解改善剤の添加方法は、シロスタゾール原末の粉砕時またはシロスタゾール粉砕原末の湿式造粒時に添加したり、シロスタゾール粉砕原末を分散剤および／または溶解改善剤の溶液に分散し噴霧乾燥して添加することもできる。
例えば、湿式粉砕の方法で、超微粒子に粉砕されたシロスタゾールの懸濁液に、Ｄ−マントニール、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール、ショ糖、乳糖等の糖類、デキストリン、デキストラン等の水溶性物質、ポリソルベイト８０、ラウリル硫酸ナトリウム、シュガーエステル等の界面活性剤を添加して溶解し、得られる溶液を常法により噴霧乾燥して乾燥粉末とすることもできる。
【００１１】
本発明のシロスタゾール製剤は、前述したように、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、または散剤等の医薬製剤とすることができる。例えば、錠剤を調製するには、シロスタゾールの微粉末を前記通常の製剤担体を用いて常法にしたがって錠剤とする。また顆粒剤または細粒剤は、上記シロスタゾールの微粉末に同様の製剤担体を添加し、高速攪拌造粒、流動層造粒、攪拌流動層造粒、遠心流動造粒、押し出し造粒などの一般的な方法で顆粒化することにより調製することができる。さらに、散剤は上記シロスタゾールの微粉末を上記賦形剤等の製剤担体と常法により混合あるいは流動層造粒、攪拌流動層造粒、押し出し造粒により調製される。
【００１２】
本発明のシロスタゾール製剤において用いられるシロスタゾール微粉末の平均粒子径は通常約１０μｍ以下、好ましくは約７μｍ以下、より好ましくは約５μｍ以下、さらに好ましくは約４μｍ未満である。シロスタゾール微粉末は各種装置を用いた通常の方法（例えば、米国特許第５，１４５，６８４号や特開平７−２９１８６９号公報等に記載の方法）により得ることができる。その目的のためには、所望の粒子径を達成できる限り、いかなる装置を用いてもよく、例えばジェットミル、ハンマーミル、回転ボールミル、振動ボールミル、シェーカーミル、ロッドミル、チューブミル等を用いて実施することができる。また、ボールミルまたはビーズミルによるときは、乾式粉砕、湿式粉砕の何れであってもよい。
具体的に説明すると、ジェットミルによる粉砕は、例えば、約６ｋｇ／ｃｍ²の圧縮空気を噴射して原料結晶をセラミック製衝突板に衝突させたり、または粒子同士を衝突させて粉砕し、微粉末を予め所定のクリアランスに設定したサイクロンにて分級・回収することにより実施できる。
シロスタゾール微粉末の分散性を改善する方法としては、前述したように分散剤および／または溶解改善剤を添加する方法のほか、担体との混合粉砕、賦形剤等との練合、流動、攪拌流動、溶融等の造粒、分散液とした後の噴霧乾燥、凍結乾燥または担体との長時間の混合等が例示できる。なお、シロスタゾール微粉末の分散性を改善する方法によっては、合わせてシロスタゾール微粉末の溶解性も改善しうることもある。
【００１３】
本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有するシロスタゾール製剤はさらに徐放性製剤とすることもできる。徐放性製剤を得るには、例えば、シロスタゾール含有の細粒、顆粒、丸剤または錠剤に徐放性コーティング基剤をコーティングすることにより達成することができる。
徐放性コーティング基剤としては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー等の腸溶性基剤、エチルセルロース、ワックス類等の水不溶性基剤を例示できる。これらの基剤およびクエン酸トリエチル、モノグリセライド、ポリエチレングリコール等の可塑剤、タルク、酸化チタン等の通常配合される添加剤を適宜選択して用いることができる。 その他、高粘度水溶性高分子等を徐放化基剤としてハイドロゲル型マトリックスを調製するか、またはワックス等の水不溶性基剤とのマトリックスを調製することにより徐放性製剤とすることもできるが、徐放化機構についてはこれらに限定されるものではない。好ましい徐放性製剤は、消化管下部においてもシロスタゾールの放出能を有する徐放性製剤である。好ましい徐放性製剤の態様を下記に例示する。
【００１４】
本発明の徐放性製剤の好ましい態様として、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤を、外層部よりも溶出性の速い徐放性の核部分に含み、外層部分に徐放性のシロスタゾールを含む有核錠剤の形態からなる徐放性製剤とすることもできる。
さらに他の態様として、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤を含む核顆粒を腸溶性基剤で被覆し、更にシロスタゾールを含む外層で圧縮した顆粒含有錠剤の徐放性製剤とすることもできる。
さらに他の態様として、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤を含む核顆粒を腸溶性基剤で被覆した徐放性の顆粒および速放性のシロスタゾールを含む粉末または錠剤を含むカプセル剤の徐放性製剤とすることもできる。
さらに他の態様として、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤と、さらに少なくとも１種以上の水により膨潤可能な物質および／または浸透圧誘発用水溶性物質を含み、これらが、水に対して透過性でありシロスタゾールおよび膨潤可能な物質および／または浸透圧誘発用水溶性物質に対して実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている徐放性製剤とすることもできる。
さらに他の態様として、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤を含む徐放性の小錠剤を少なくとも２個以上含む、マルチプルユニット型の徐放性製剤とすることもできる。
【００１５】
より具体的には、有核錠剤はシロスタゾール微粉末、界面活性剤等の分散剤および／または溶解改善剤、少量の親水性ゲル形成重合体および崩壊剤等の通常用いられる製剤担体を用いて常法により打錠して得られる内核錠を、シロスタゾール、親水性ゲル形成重合体および乳糖等の通常用いられる製剤担体からなる外層部打錠用顆粒で覆った徐放性製剤である。
消化管下部においてシロスタゾールの放出能を有する内核錠は、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤、少量の親水性ゲル形成重合体および崩壊剤を含むのが、消化管下部における分散性および／または溶解性および徐放性の点で好ましい。
有核錠剤は経口投与後、外層が親水性ゲルを形成し、シロスタゾールを徐放するとともに、内核錠の侵食を回避しながら消化管下部にまで内核錠を送達する。水分が少なく消化管運動の小さな消化管下部において、内核錠は親水性ゲルによりシロスタゾールを徐放しながら、前記の分散剤および／または溶解改善剤によりシロスタゾール微粉末を十分に分散および／または溶解し放出する。
【００１６】
親水性ゲル形成重合体としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド等の親水性高分子、カラギーナン、グァーガム、アラビアゴム等の高分子多糖類が挙げられ、これらの一種または二種以上組み合わせて使用することができる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイドであり、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルスターチ等が挙げられ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムであり、特に好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１７】
内核錠へのシロスタゾール配合量は有核錠全体のシロスタゾール量に対して１０〜９５％、好ましくは２０〜９０％、より好ましくは３０〜８０％である。
内核錠への親水性ゲル形成重合体の配合量は内核錠のシロスタゾール量に対して１〜５０％、好ましくは２〜４５％、より好ましくは３〜４０％である。
場合により内核錠は通常用いられる腸溶性高分子、水溶性高分子等により被膜を施しても良い。
【００１８】
外層は内核錠の侵食を回避するために厚みが必要であり、厚みは片側１ｍｍ以上、好ましくは１．５ｍｍ以上、より好ましくは１．５〜３ｍｍである。
外層への親水性ゲル形成重合体の配合量は外層全体に対し５〜８０％、好ましくは１０〜７０％、より好ましくは１０〜６０％であり、親水性ゲル形成重合体として例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合は、５〜８０％、好ましくは７〜７０％、より好ましくは１０〜６５％である。
【００１９】
より具体的には、顆粒含有錠剤はシロスタゾール微粉末、界面活性剤等の分散剤および／または溶解改善剤および通常用いられる製剤担体からなる核顆粒を、腸溶性基剤および通常用いられる製剤担体にてコーティング顆粒とし、シロスタゾール、親水性ゲル形成重合体および乳糖等の通常用いられる製剤担体からなる外層部で覆った徐放性製剤である。
消化管下部においてシロスタゾールの放出能を有するコーティング顆粒は、本発明の消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有する上記のシロスタゾール製剤および主に大腸で溶解する賦形剤を含む核顆粒を、主に腸で溶解する腸溶性基剤にてコーティングしたのが、消化管下部における分散性および／または溶解性および徐放性の点で好ましい。
顆粒含有錠剤は経口投与後、外層が親水性ゲルを形成し、シロスタゾールを徐放するとともに、コーティング顆粒を放出しながら消化管を移動する。核顆粒は消化管下部に送達され、ｐＨ値が上昇するとシロスタゾールを溶出し始める。水分が少なく消化管運動の小さな消化管下部において、核顆粒は前記の分散剤および／または溶解改善剤によりシロスタゾール微粉末を十分に分散および／または溶解し放出する。
【００２０】
大腸で溶解する賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギッドＳ）等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＳ）であり、特に好ましくは低ｐＨ（ｐＨ値が約５．５）で溶解するタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
腸溶性基剤としては通常の腸溶性基剤が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸コポリマーＬであり、特に好ましくはｐＨ値が約７で溶解するタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００２１】
核顆粒へのシロスタゾール配合量は顆粒含有錠剤全体のシロスタゾール量に対して１０〜９５％、好ましくは２０〜９０％、より好ましくは３０〜８０％である。
腸溶性基剤の配合量は核顆粒に対して１０〜２００％、好ましくは２０〜１００％、より好ましくは２０〜６０％である。
外層部については、有核錠剤と同様な外層部打錠用顆粒を用いることができる。
顆粒含有錠剤は顆粒を含有するため衝撃による破損を受ける可能性があり、場合により顆粒含有錠剤は通常用いられるコーティング剤等により錠剤コーティングを施しても良い。
【００２２】
より具体的には、腸溶性基剤コーティング顆粒を含むカプセル剤は前記の顆粒含有錠剤に含まれる腸溶性基剤コーティング顆粒と同じコーティング顆粒および、シロスタゾール、賦形剤および崩壊剤等の通常用いられる製剤担体からなる速放性の粉末、顆粒または錠剤を含むカプセル剤である。
コーティング顆粒含有カプセル剤は経口投与後、速放性の顆粒または速放性の小錠剤よりシロスタゾールを速やかに溶出し、コーティング顆粒は消化管内で広がりながら核顆粒を消化管下部に送達する。
コーティング顆粒へのシロスタゾール配合量はコーティング顆粒含有カプセル剤全体のシロスタゾール量に対して１０〜９５％、好ましくは２０〜９０％、より好ましくは３０〜８０％である。
シロスタゾール速放部については、通常の速放性製剤に用いられる製剤担体を用いることができる。
なお、前記の顆粒含有錠剤およびコーティング顆粒カプセル剤に含まれる腸溶性基剤コーティング顆粒において、クエン酸等の有機酸を配合すると優れた徐放性製剤が製造できる。
核顆粒においてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの溶解性を改善するため塩化ナトリウムを配合すると、押し出し造粒時の顆粒強度が低下する問題点があるが、有機酸を配合することによりこれを防止できる。また腸溶性基剤被膜に有機酸を配合することにより耐アルカリ性を向上できる。
マルチプルユニット型徐放剤はシロスタゾール微粉末、界面活性剤等の分散剤および／または溶解改善剤、親水性ゲル形成重合体および通常用いられる製剤担体からなる徐放性小錠剤を、２個以上含むことを特徴とする徐放性製剤である。
このマルチプルユニット型徐放剤は、さらにシロスタゾール、賦形剤および崩壊剤等の通常用いられる製剤担体からなる速放性の顆粒または速放性の小錠剤を含んでもよい。
マルチプルユニット型徐放剤は経口投与後、カプセルより複数個の徐放性小錠剤が任意の溶出速度により放出される。各徐放性小錠剤は適度な時間差を持って親水性ゲルを形成し、シロスタゾールを徐放しながら消化管を消化管下部まで移動する。水分が少なく消化管運動の小さな消化管下部において、徐放性小錠剤は前記の分散剤および／または溶解改善剤によりシロスタゾール微粉末を十分に分散し放出する。
【００２３】
親水性ゲル形成重合体は前記の親水性ゲル形成重合体が挙げられ、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。親水性ゲル形成重合体の配合量は徐放性小錠剤全体に対し１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２５〜７５％である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合は市販のものがいずれも用いられるが、粘度の高いものが好ましく、例えば、２％の水溶液として２０℃における粘度が４００ｃｐｓ以上、より好ましくは４００〜２００，０００ｃｐｓである。
徐放性小錠剤は、直径約２〜７ｍｍ、好ましくは直径約４〜６．５ｍｍである。カプセルへの徐放性小錠剤の充填個数は通常２個以上、好ましくは２〜２０個、より好ましくは３〜１０個である。
尚、上記の徐放製剤の各態様は消化管下部においてもシロスタゾールの放出能を有する徐放性製剤を例示するものであって、本発明の徐放性製剤を限定するものではない。
【００２４】
本発明の製剤における有効成分のシロスタゾールの投与量は、患者の年齢、性別、体重、さらには症状によって変わり得るが、通常１日当り５０〜３００ｍｇ好ましくは５０〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは、１００〜２５０ｍｇであり、本発明の製剤は１日１回投与で所望の効果を達成するように単位用量当り、上記範囲のシロスタゾール含量とするのが好ましい。
【００２５】
【実施例】
つぎに比較例、実施例、実験例を挙げて本発明の製剤および効果をさらに具体的に説明する。
比較例１
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール原末
【００２６】
比較例２
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール（ＣＬＺ）原末１００ｇとラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）１０ｇを計り取り、ポリエチレン袋に入れて振り混ぜて混合する。
【００２７】
実施例１
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール（ＣＬＺ）原末１００ｇとラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）１０ｇをポリエチレン袋で混合後、ジェットミル（パウレック社製100AS）を用いて粉砕して平均粒子径約３μｍのシロスタゾール粉末製剤を得る。
【００２８】
実施例２
平均粒子径約３μｍのシロスタゾール（ＣＬＺ）ジェットミル粉砕原末３００ｇとマンニトール１３２ｇを混合後、流動層造粒機（不二パウダル社製 NQ-160）に投入する。７.５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）と４.５％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：HPC-SL）を含む水溶液４００ｇ（ＳＬＳおよびHPCとしてそれぞれ固形分３０ｇおよび１８ｇ相当）を噴霧して湿式造粒後、乾燥してシロスタゾール粉末製剤を得る。
【００２９】
実施例３
実施例２で得た粉末に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１.２５％を添加し、直径８ｍｍの杵臼を装着した単発打錠機（菊水製作所 No.2B）を用い、１錠重量が１６２ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして１００ｍｇ／錠を含有する錠剤を得る。
【００３０】
実施例４
ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）３.３ｇ,マンニトール１０ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）２ｇを水１０６ｇに溶解し、平均粒子径約３μｍのシロスタゾール（ＣＬＺ）ジェットミル粉砕原末２０ｇを分散／溶解した後、この液を噴霧乾燥してシロスタゾール粉末製剤を得る。
【００３１】
実施例５
平均粒子径約３μｍのシロスタゾール（ＣＬＺ）ジェットミル粉砕原末３００ｇとマンニトール１６２ｇを混合後、流動層造粒機（不二パウダル社製 NQ-160）に投入する。４.５％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：HPC-SL）水溶液４００ｇ（HPCとして固形分１８ｇ相当）を噴霧して湿式造粒後、乾燥してシロスタゾール粉末製剤を得る。
【００３２】
比較例３
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール１００ｇにトウモロコシデンプン３０ｇ、結晶セルロース２５ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム１２ｇを混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．５ｇを含む水溶液を結合液として添加して練合造粒後、整粒したものを打錠用顆粒とし、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加混合し、直径８ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が１７０ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして１００ｍｇ／錠を含有する錠剤を得る。
【００３３】
実施例６
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール２００ｇおよびポリビニルアルコール（クラレ製 ２０３）５０ｇを水７５０ｇに分散、溶解し、０．３ｍｍジルコニア製ビーズ４０００ｇとともに１．４Ｌの容量をもつダイノーミル（ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ；シンマルエンタープライゼス製）にて、２５００ｒｐｍで１時間粉砕し、平均粒子径約２７０ｎｍをもつシロスタゾールの粉砕懸濁液を得る。この粉砕懸濁液を適当に希釈して０．２５％シロスタゾール懸濁液とする。なお、シロスタゾールの平均粒子径は、電気泳動光散乱光度計（ＥＬＳ−８００；大塚電子株式会社製）を用い動的光散乱法により測定する。
【００３４】
実施例７
上記実施例６にて得られる粉砕懸濁液１００ｇにポリソルベート８０を５ｇおよびＤ−マントニール２５ｇを溶かし、さらに水７５ｇを加え、ニロ（ＮＩＲＯ）製の噴霧乾燥機にて入り口温度２００℃、出口温度１１０℃、アトマイザー回転数約２５０００ｒｐｍ、液速度２０ｇ／ｍｉｎにて噴霧乾燥して粉末を得る。この粉末２４０ｍｇ（シロスタゾールとして１００ｍｇ相当量）をゼラチンカプセルに充填してシロスタゾールのカプセル剤を得る。
【００３５】
比較例４
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール原末を０．２５％ポリビニルアルコール溶液に懸濁して０．２５％シロスタゾール懸濁液を得る。
【００３６】
実施例８
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末８０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＬＨ−３１）１５ｇおよび分散剤および／または溶解改善剤としてラウリル硫酸ナトリウム１５ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ）２．７５ｇを含む水溶液５５ｇを結合液として添加して撹拌造粒後、乾燥・整粒し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．３ｇを添加混合し、直径７ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が１３３ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして８０ｍｇ／錠を含有する内核錠を得る。
別に平均粒子径約２μｍのシロスタゾール粉砕原末１２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｈ）２７ｇおよび乳糖２７０ｇを混合し、精製水１５０ｇを添加しながら造粒した後、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを添加混合する。この外層部打錠用顆粒５００ｍｇはシロスタゾール１２０ｍｇを含有する。
内核錠および外層部打錠用顆粒５００ｍｇを、直径１１ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が６３３ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する有核徐放錠を得る。
【００３７】
実施例９
外層部打錠用顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４０ｇおよび乳糖２１０ｇを用いる以外は、実施例８と同様にして有核徐放錠を得る。
【００３８】
実施例１０
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ）１６０ｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース４０ｇおよび分散剤および／または溶解改善剤としてラウリル硫酸ナトリウム４０ｇを、ニーダー（岡田精工社製ＮＳＫ−１５０）に投入して混合後、塩化ナトリウム２０ｇ、クエン酸２０ｇおよびポリソルベート８０を２０ｇ含む適量の水溶液を加えて練合物を得る。加水粉体を取り出し、０．８ｍｍ穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二パウダル社製ドームグランＤＧ−Ｌ１）により押し出し造粒後、球形整粒機（不二パウダル社製マルメライザーＱＪ−４００）により球形整粒する。得られた顆粒を乾燥し、７１０〜１０００μｍを取ってコーティング用核顆粒とする。このコーティング用核顆粒６００ｇを撹拌流動コーティング機（不二パウダル社製ニューマルメライザーＮＱ−１６０）を用い、７．０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ）、３．５％タルク、２．８％クエン酸トリエチル、０．２１％ラウリル硫酸ナトリウムおよび０．２１％クエン酸を含むコーティング液７５０ｇを噴霧し、乾燥してコーティング顆粒を得る。このコーティング顆粒約２８０ｍｇはシロスタゾール１００ｍｇを含有する。
別に平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７５ｇ、乳糖１９５ｇおよびマンニトール３０ｇを混合後、精製水１１０ｇを添加しながら造粒、乾燥し、外層部打錠用顆粒を得る。この外層部打錠用顆粒４００ｍｇはシロスタゾール１００ｍｇを含有する。
コーティング顆粒約２８０ｍｇ、外層部打錠用顆粒４００ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４ｍｇを混合し、直径１１ｍｍの杵臼を用い打錠してシロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する顆粒含有徐放錠を得る。
【００３９】
実施例１１
更に実施例１０の錠剤に６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２％ポリエチレングリコール、１％タルクおよび１％酸化チタンを含むコーティング液を噴霧して、１錠重量が７２１．９ｍｇのコーティング錠剤を得る。
【００４０】
実施例１２
コーティング液からクエン酸を除く以外は、実施例１０と同様にして顆粒含有徐放錠を得る。更に実施例１１と同様にしてコーティング錠剤を得る。
【００４１】
実施例１３
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末８００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０６６ｇおよび分散剤および／または溶解改善剤としてラウリル硫酸ナトリウム６０ｇを混合し、精製水１０００ｇを添加しながら湿式造粒後、乾燥・整粒し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１８ｇを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が９７．２ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する徐放性小錠剤を得る。
得られた徐放性小錠剤を１カプセル当たり５個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型徐放性製剤を得る。
【００４２】
実施例１４
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末８００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８００ｇ、Ｄ−マンニトール２８４ｇおよび分散剤および／または溶解改善剤としてラウリル硫酸ナトリウム６０ｇを混合し、精製水９００ｇを添加しながら湿式造粒後、乾燥・整粒し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１６ｇを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が９８．０ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する徐放性小錠剤を得る。
得られた徐放性小錠剤を１カプセル当たり５個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型徐放性製剤を得る。
【００４３】
実施例１５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５００ｇおよびＤ−マンニトール５８４ｇを用い、ラウリル硫酸ナトリウムを添加しない以外は、実施例１４と同様にして１錠重量が９５．０ｍｇ、シロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する溶出速度の速い徐放性小錠剤を得る。
得られた溶出速度の速い徐放性小錠剤を１カプセル当たり２個および実施例１３あるいは実施例１４で得られた徐放性小錠剤を１カプセル当たり３個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型徐放性製剤を得る。
【００４４】
実施例１６
実施例１５で得られた溶出速度の速い徐放性小錠剤を１カプセル当たり１個および実施例１３あるいは実施例１４で得られた徐放性小錠剤を１カプセル当たり４個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型徐放性製剤を得る。
【００４５】
実施例１７
シロスタゾール８００ｇ、トウモロコシデンプン２８０ｇ、結晶セルロース２００ｇおよびカルメロースカルシウム１２８ｇを混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース１６ｇの水溶液を添加し湿式造粒する。乾燥・整粒後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１６ｇを添加混合し、直径５．５ｍｍの杵臼を用い、１錠重量７２．０ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する速放性小錠剤を得る。
得られた速放性小錠剤を１カプセル当たり１個および実施例１３あるいは実施例１４で得られた徐放性小錠剤を１カプセル当たり４個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型徐放性製剤を得る。
【００４６】
実施例１８
ラウリル硫酸ナトリウム２００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを用いる以外は実施例１３と同様にし、シロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する徐放性小錠剤を得る。
得られた徐放性小錠剤を１カプセル当たり５個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型徐放性製剤を得る。
【００４７】
実施例１９
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末１５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ)６０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越メトローズ９０ＳＨ４００)１５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１２．５ｇを量り取り混合する。この混合粉をニーダーに入れて混合しながら、溶液とした塩化ナトリウム、クエン酸およびポリソルベート８０の各々７．５ｇ量を添加し、更に精製水を加えて適度な練合物を得る。これを０．８ｍｍ穴のドームダイを装着した押出し造粒機により押出し造粒後、球形整粒機により球形整粒する。同操作を６回行い、得られた顆粒を乾燥し、７１０μm〜１０００μmを取ってコーティング用核顆粒とする。核顆粒２６０ｍｇ中にシロスタゾール１５０ｍｇを含有する。
別に、精製水５２１５ｇにクエン酸トリエチル１６０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１２ｇ、クエン酸１３ｇを溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ)４００ｇおよびタルク２００ｇを分散してコーティング液を調整する。コーティング用核顆粒１０４０ｇを取り、攪拌流動コーティング機を用いてコーティング液４８００〜５３００ｇを噴霧してコーティング顆粒を得る。この時、シロスタゾール１５０ｍｇ量が４１７ｍｇとなる時点でコーティングを停止し、加熱して乾燥する。
別に平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末５００ｇに結晶セルロース１００ｇ、トウモロコシデンプン１００ｇ、カルメロースカルシウム５０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを量り取り混合後、ニーダーに入れ精製水を結合液として適量を添加して連合造粒する。流動乾燥後、整粒した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム5gを加え、直径6.5mmの杵臼を用いて打錠し、シロスタゾール５０ｍｇ相当量として１錠７７ｍｇの速放性錠剤を得る。
徐放性コーティング顆粒のシロスタゾール１５０ｍｇ量と速放性錠剤のシロスタゾール５０ｍｇ量である１錠をカプセルに充填し、徐放性カプセル剤を得る。
【００４８】
実施例２０
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末２００ｇに結晶セルロース４０ｇ、トウモロコシデンプン２０ｇ、カルメロースカルシウム４０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを量り取り混合後、ニーダーに入れポリソルベート８０を１０ｇ添加後、精製水を結合液として適量添加し連合造粒する。これを０．８ｍｍ穴のドームダイを装着した押出し造粒機により押出し造粒後、球形整粒機により球形整粒する。得られた顆粒を乾燥し、７１０μｍ〜１０００μｍを取って速放性顆粒とする。この速放性顆粒８０ｍｇ中にはシロスタゾール５０ｍｇを含有する。
実施例１９で得られる徐放性コーティング顆粒のシロスタゾール１５０ｍｇ量とこの速放性顆粒のシロスタゾール５０ｍｇ量をカプセルに充填し、徐放性カプセル剤を得る。
【００４９】
実施例２１
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）５０ｇおよび乳糖２００ｇを混合後、精製水約７０ｇを添加しながら造粒、乾燥し、外層部打錠用顆粒を得る。この外層顆粒３００ｍｇはシロスタゾール５０ｍｇを含有する。
次に実施例１０で得るコーティング顆粒約１４０ｍｇ、外層部打錠用顆粒３００ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム2ｍｇを混合し、直径１０ｍｍの杵臼を用い打錠してシロスタゾールとして１００ｍｇ/錠を含有する顆粒含有徐放錠を得る。
【００５０】
実施例２２−２５
実施例２１と同様に下記表１の組成の外層部打錠用顆粒を用い、シロスタゾールとして１００ｍｇ/錠を含有する顆粒含有徐放錠を得る。
【表１】
外層部打錠用顆粒造粒時処方量(g)

【００５１】
実施例２６
更に実施例２１〜２５で得られる顆粒含有徐放錠に6%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、2%ポリエチレングリコール、1%タルクおよび1%酸化チタンを含むコーティング液を噴霧して各々のコーティング錠剤を得る。
【００５２】
実施例２７
実施例１９および実施例２０で得られるカプセル製剤の充填量を各々１／２にしてシロスタゾールとして１００ｍｇ／カプセルの製剤を得る。
【００５３】
実施例２８
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末８０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１５ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース３ｇを含む水溶液５５ｇを結合液として添加して撹拌造粒後、乾燥・整粒し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．４ｇを添加混合し、直径７ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が１２８．４ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして８０ｍｇ／錠を含有する内核錠を得る。
別に平均粒子径約２μｍのシロスタゾール粉砕原末１２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１３０ｇおよび乳糖２４７ｇを混合し、精製水１５０ｇを添加しながら造粒した後、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを添加混合する。この外層部打錠用顆粒５００ｍｇはシロスタゾール１２０ｍｇを含有する。
内核錠および外層部打錠用顆粒５００ｍｇを、直径１１ｍｍの杵臼を用い、１錠重量が６２８．４ｍｇとなるように打錠してシロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する有核徐放錠を得る。
【００５４】
実施例２９
平均粒子径約３μｍのシロスタゾール粉砕原末８００ｇにＤ−マンニトール１５０ｇおよび結晶セルロース５０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）１５ｇおよびモノステアリン酸ポリエチレングリコール(４０ＥＯ)（商品名ＭＹＳ−４０／日光ケミカルズ）１２０ｇを精製水に溶解した結合液を噴霧しながら流動層造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを添加して直径６．５ｍｍ、１錠重量１１４ｍｇ となるように打錠してシロスタゾールとして８０ｍｇ／錠を含有する内核錠を得る。
更に実施例２８と同様にすればシロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する有核徐放錠を得られる。
【００５５】
実施例３０
ポリビニルアルコール(ＰＶＡ−２０３／クラレ製)４３ｇを精製水２５２０ｇに加熱溶解し、平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール４３４ｇを懸濁する。直径０．５ｍｍのジルコニア製ビーズを充填したアトライタ型湿式粉砕機（Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ）を用い、ローター回転数３００ｒｐｍにて粉砕し、平均粒子径約２５０ｎｍのシロスタゾールの粉砕懸濁液を得る。
【００５６】
実施例３１
ポリソルベート８０ ８ｇを精製水８７５ｇに溶解し、平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール８３ｇを懸濁する。実施例３０と同様の方法にて粉砕し、平均粒子径約３００ｎｍのシロスタゾールの粉砕懸濁液を得る。
【００５７】
実施例３２
実施例３１で得られる粉砕懸濁液３００ｇにD-マンニトール７ｇおよびデキストリン７ｇを添加し、給気温度２００℃にて噴霧乾燥して乾燥粉末を得る。
【００５８】
実施例３３
ポロキサマー１８８（商品名ルトロールＦ６８）３９ｇおよびポリソルベート８０ ２０ｇを精製水７４５ｇに溶解し、平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール１９６ｇを懸濁した後、実施例３０と同様の方法にて粉砕し、平均粒子径約５００ｎｍのシロスタゾールの粉砕懸濁液を得る。
【００５９】
実施例３４
実施例３３で得られる粉砕懸濁液３００ｇにＤ−マンニトール６３ｇを添加し、給気温度約２００℃にて噴霧乾燥して乾燥粉末を得る。
【００６０】
実施例３５
実施例３０で得られる粉砕懸濁液に、Ｄ−マンニトール或いはデキストリンを添加し、更にポリソルベート８０ 或いはＳＬＳを添加し、給気温度約２００℃にて噴霧乾燥して以下の表２の処方の乾燥粉末を得る。
【表２】

【００６１】
実施例３６
ＨＰＣ−ＳＬ １００ｇを精製水５０００ｇに溶解し、平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール５００ｇを懸濁する。実施例３０と同様の方法にて粉砕し、平均粒子径約３００ｎｍのシロスタゾールの粉砕懸濁液を得る。この粉砕懸濁液に、Ｄ−マンニトール、ＳＬＳを添加し、給気温度約２００℃にて噴霧乾燥して以下の表３の処方の乾燥粉末を得る。
【表３】

【００６２】
実施例３７
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール（ＣＬＺ）１００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名： ＨＰＣ−ＳＳＬ 日本曹達）１５ｇを混合し、精製水 ４００ｇに攪拌しながら加え、シロスタゾールを分散する。ジルコニア製の直径０．５ｍｍビーズ ４０００ｇを充填したアトライタ型粉砕機(Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ)を用いて粉砕し、重量平均粒子径約２３０ｎｍのシロスタゾールの粉砕懸濁液を得る。
この粉砕懸濁液に部分アルファ化デンプン(ＰＣＳ 旭化成)更にはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を添加し、噴霧乾燥して乾燥粉末を得る。
得られた乾燥粉末に無水リン酸水素カルシウム（フジカリン 富士化学工業）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ４０００ 信越化学）およびステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）を添加して打錠し、直径７ｍｍの以下の表４の処方の内核錠を得る。
【表４】

更に実施例２８と同様にすればシロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する有核徐放錠を得られる。
【００６３】
実施例３８
平均粒子径約２μｍのシロスタゾール粉砕原末、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ４０００、ＨＰＣ−Ｈおよび乳糖を混合し、精製水を添加しながら高速攪拌造粒して乾燥した後にステアリン酸Mgを添加し、以下の表５の処方の外層部打錠用顆粒を得る。
この外層部打錠用顆粒５００ｍｇと実施例３７で得られる内核錠Ｃ或いは内核錠Ｄを用い、直径１１ｍｍのシロスタゾール２００ｍｇ／錠を含有する以下の表５の処方の有核徐放錠を得る。
【表５】

【００６４】
実施例３９
実施例２８と同様にして平均粒子径約２μｍのシロスタゾール粉砕原末を用い表６記載の処方の内核錠を得た後、シロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する有核徐放錠を得られる。
【表６】

【００６５】
実施例４０
実施例１（Ｘ０）と同様にして下記の表７に記載のＳＬＳ量を添加し、同表に示す粒子径のシロスタゾール製剤が得られる。
【表７】

シロスタゾール：平均粒子径約２０μｍの原末を用いた。
【００６６】
実施例４１
実施例１０（Ｙ０）と同様にして下記の表８に記載のＳＬＳ量を添加して核顆粒を製造しシロスタゾール製剤が得られる。
【表８】
核顆粒造粒処方量（ｇ）

^*μｍ
^**ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
【００６７】
実施例４２
実施例２（Ｚ０）と同様にして下記の表９に記載の分散剤および／または溶解改善剤を添加してシロスタゾール製剤が得られる。
【表９】

シロスタゾール：平均粒子径３μｍの粉砕原末を用いた。
【００６８】
実施例４３
実施例２８と同様にして平均粒子径約２μｍのシロスタゾール粉砕原末を用い、シロスタゾール４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム５ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇを含む直径６ｍｍの内核錠を得た後、更にシロスタゾール６０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｍｇ、乳糖２８７．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇを含む外層部を有するシロスタゾールとして１００ｍｇ／錠を含有する直径１０ｍｍの有核徐放錠を得られる。
【００６９】
実施例４４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｍｇ、乳糖２３７．５ｍｇである以外は実施例４３と同様な、シロスタゾール１００ｍｇ／錠を含有する直径１０ｍｍの有核徐放錠を得られる。
【００７０】
実施例４５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５０ｍｇ、乳糖１８７．５ｍｇである以外は実施例４３と同様な、シロスタゾール１００ｍｇ／錠を含有する直径１０ｍｍの有核徐放錠を得られる。
【００７１】
比較例５
平均粒子径約３μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末
【００７２】
比較例６
平均粒子径約２０μｍのシロスタゾール120ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム 22.5ｇ、Ｌ−ＨＰＣ２２．５ｇおよびメトローズ９０ＳＨ４０００ ３０ｇを混合し、５％ＨＰＣ−Ｌ水溶液８３ｇを結合液として高速攪拌造粒した後に乾燥する。滑沢剤を添加して直径７ｍｍ、重量１３３ｍｇのシロスタゾールとして８０ｍｇ／錠を含有する内核錠を得る。
別に平均粒子径約３μｍのシロスタゾール粉砕原末１２０ｇ、メトローズ９０ＳＨ４０００ １４０ｇ、ＨＰＣ−Ｈ ２７ｇおよび乳糖２１０ｇを混合し、精製水を添加しながら高速攪拌造粒した後に乾燥する。この顆粒１６５．７ｇにステアリン酸Ｍｇ 1ｇを添加して外層部打錠用顆粒とする。
内核錠および外層部打錠用顆粒５００ｍｇを、直径１１ｍｍの杵臼を用い打錠して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／錠を含有する有核徐放錠を得る。
【００７３】
実験１
シロスタゾールの大腸吸収試験
実施例１、２、４および５および比較例１の製剤について、シロスタゾール（ＣＬＺ）として１００ｍｇ／ｋｇ量をメスラット（１群３または４匹）の大腸ループ内へ直接投与し、経時的に採血してシロスタゾール血中濃度を測定した。平均の血中シロスタゾール濃度を表１０に、また、投与後の薬物動態パラメーターを表１１に示す。
【００７４】
【表１０】
表１０．ラット大腸への直接投与後のＣＬＺ血中濃度推移

*投与後の時間(hr)
【００７５】
【表１１】
表１１．ラット大腸への直接投与後のＣＬＺ薬物動態パラメーター

注１）" AUC_{0-2 hr} " : 投与２時間以内のシロスタゾール吸収量を意味し、カッコ内は比較例１（ＣＬＺ原末単独）の値を１．０とした場合の倍率を示す。
注２）" Cmax " : シロスタゾール最高血中濃度を意味し、カッコ内は比較例１（ＣＬＺ原末単独）の値を１．０とした場合の倍率を示す。
注３）" Tmax " : シロスタゾール最高血中濃度到達時間を意味する。
【００７６】
上記表１０および表１１の結果から明らかなように、本発明のシロスタゾール微粉末とラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）とを配合した実施例１、２、４およびＨＰＣを配合した実施例５の微粉末製剤ではいずれのものも投与２時間で相当量の血中濃度が達成されるのに対し、ＳＬＳを配合しない比較例１では充分な血中濃度が得られなかった。
【００７７】
実験２
実施例１、２および４および比較例１の製剤について、シロスタゾールとして１００ｍｇ量を量り取り、下記の溶出試験条件で溶出試験を行い、溶出速度の評価として試験開始２分後溶出率を比較した。
溶出試験条件：溶出試験液０.３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液９００ｍＬ
パドル法 ７５ｒｐｍ
試料量 シロスタゾール１００ｍｇ相当量／容器
その結果を表１２に示す。
【００７８】
【表１２】
表１２．シロスタゾール溶出試験結果

【００７９】
実験２より明らかなように、比較例１のシロスタゾールの原末では、溶出試験中の分散性および／または溶解性が悪く、溶出速度が遅い。これに対し、微粉砕後に界面活性剤を添加した本発明の実施例１、２および４の製剤では、その分散性および／または溶解性が改善され、高い溶出率を示した。
【００８０】
実験３
実施例３および比較例３の製剤について、各１錠（シロスタゾールとして１００ｍｇ量）を空腹下ビーグル犬（１群４匹）に経口投与し、経時的に採血して血中シロスタゾール濃度を測定した。その結果の平均を表１３に、薬物動態パラメーターの平均を表１４に示す。
【００８１】
【表１３】
表１３．ビーグル犬空腹下経口投与後のＣＬＺ血中濃度推移

【００８２】
【表１４】
表１４．ビーグル犬空腹下経口投与後のＣＬＺ薬物動態パラメーター

注１）" AUC_{0-10 hr} " : 投与１０時間以内のシロスタゾール吸収量を意味し、カッコ内は比較例３の値を１．０とした場合の倍率を示す。
注２）" Cmax " : シロスタゾール最高血中濃度を意味し、カッコ内は比較例３の値を１．０とした場合の倍率を示す。
注３）" Tmax " : シロスタゾール最高血中濃度到達時間を意味する。
【００８３】
実験３より明らかなように、比較例３に比較して、実施例３の錠剤ではシロスタゾールの吸収量が増加した。
【００８４】
実験４
実施例６で得られた希釈懸濁液４０ｍｌ、実施例７で得られたカプセル１個または比較例４で得られた非粉砕シロスタゾール懸濁液４０ｍｌ（いずれもシロスタゾールとして１００ｍｇ相当量）を絶食したビーグル犬（１群４匹）に経口投与し、投与後１０時間まで経時的に前肢静脈から血液を採取し、血漿中のシロスタゾール濃度を定量した。また、投与後の薬物動態パラメーターを求めた。それらの結果を図１および表１５に示す。
【００８５】
【表１５】
表１５．絶食下のビーグル犬に経口投与後の薬物動態パラメーター

注１）ＡＵＣ：薬物血中濃度時間曲線下面積
注２）Ｃｍａｘ：最高血中濃度
注３）Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間
【００８６】
実験４の結果から明らかなように、実施例６の湿式粉砕シロスタゾール懸濁液では、比較例４のシロスタゾール懸濁液に比べて速やかな血漿中薬物濃度の立ち上がりを示し、また吸収率も２０倍以上に増大した。湿式粉砕シロスタゾールの噴霧乾燥粉末のカプセル投与（実施例７）でもシロスタゾール懸濁液（比較例４）に比べて約７倍増大した。
【００８７】
実験５
実施例１３および実施例１８のシロスタゾール溶出試験
試験方法：０．４％ＳＬＳ水溶液９００ｍＬを試験液とし、パドル法７５ｒｐｍにて試験した。結果を表１６に示す。
【表１６】
表１６．シロスタゾール溶出率

【００８８】
実験６
シロスタゾール溶出試験
実施例３５で得られた乾燥粉末について、シロスタゾール１００ｍｇ相当量を０．３％ＳＬＳ水溶液を試験液としてパドル法７５ｒｐｍにて試験した。試験開始２分後溶出率を表１７に示す。
【表１７】
表１７．シロスタゾール溶出試験結果

【００８９】
実験７
実施例３８の有核錠Ｐ〜Ｕのシロスタゾール溶出試験
試験方法：0.4%SLS水溶液900mLを試験液とし、パドル法75rpmにて試験した。結果を図２に示す。
【００９０】
実験８
難溶解性薬物の消化管上部および消化管下部における吸収試験
ラットを用い実験１と同様にして、実施例２および比較例１と比較例５の製剤を十二指腸および大腸へ直接投与し、経時的に採血してシロスタゾール血中濃度を測定した。投与後の薬物動態パラメーターを表１８に示す。
【表１８】
表１８． シロスタゾール薬物動態パラメーター

【００９１】
難溶解性薬物は、一般的に主薬を粉砕して粒子径を細かくすると、溶解性が改善され、生物学的利用能(bioavailability)が上昇することが知られている。しかし、消化管を上部と下部に分けて検討すると、難溶解性薬物のうち一部の薬物(例えばシロスタゾール)では、「主薬の粉砕」により消化管上部での生物学的利用能は増大するが、消化管下部での生物学的利用能は変化しない薬物があった。この様な薬物に対して、「主薬の粉砕」と「分散剤／溶解改善剤の添加」を組み合わせると、「主薬の粉砕」だけでは改善されなかった消化管下部での生物学的利用能を改善することができた。この時、「分散剤／溶解改善剤の添加」を組み合わせても、消化管上部での生物学的利用能には影響を及ぼさなかった。添加する分散剤／溶解改善剤としては、水溶性高分子や界面活性剤などに効果が認められた。
【００９２】
実験９
ビーグル犬を用い実験３と同様にして、実施例９および比較例６の有核錠を経口投与し、経時的に採血してシロスタゾール血中濃度を測定した。その結果の血漿中濃度推移のグラフを図３に示す。投与後の薬物動態パラメーターを表１９に示す。
【表１９】
表１９． シロスタゾール薬物動態パラメーター

実験９より明らかなように、比較例６に比較して、実施例９の有核錠ではシロスタゾールの吸収量が増加した。 比較例６では時間の経過とともに吸収が低下し血中濃度が低下しているが、実施例９では吸収が持続しており高い血中濃度を維持している。
【００９３】
実験１０
実施例８、１０および１４の３つのシロスタゾール徐放性製剤を、健常成人男子９名に比較例３と徐放性製剤を２期に分けて投与するクロスオーバー法を用いて、空腹下経口投与した。 比較例３(シロスタゾールとして１００ｍｇ量)は一日二回、徐放性製剤(シロスタゾールとして２００ｍｇ量)は一日一回投与した。第1期目の投与から５日以上の休薬期間を設けて、第２期目の投薬を行った。投与後、経時的に被験者から血液を採取し、血漿中シロスタゾール濃度を定量した。その結果の血漿中濃度推移のグラフを図４、５および６に、薬物動態パラメーターを表２０、２１および２２に示す。
【００９４】
【表２０】
表２０：シロスタゾール徐放性製剤の薬物動態パラメーター
（比較例３と実施例８）

【００９５】
【表２１】
表２１：シロスタゾール徐放性製剤の薬物動態パラメーター
（比較例３と実施例１０）

【００９６】
【表２２】
表２２：シロスタゾール徐放性製剤の薬物動態パラメーター
（比較例３と実施例１４）

【００９７】
【発明の効果】
活性成分のシロスタゾールと分散剤および／または溶解改善剤とを乾式粉砕または湿式粉砕に付して得られるシロスタゾール微粉末製剤、またはシロスタゾール粉砕原末と分散剤および／または溶解改善剤を併用して得られるシロスタゾール微粉末製剤は、消化管下部からの吸収が著しく改善され、シロスタゾール徐放性製剤としても長期間に亘って吸収され、所望の血中濃度を長期間持続し得る効果を有し、さらに徐放性製剤化することにより、従来のシロスタゾール製剤経口投与直後の短期吸収に伴う高血中濃度による好ましくない頭痛等の副作用が抑えられる特徴を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例６、実施例７および比較例４の製剤を絶食下のビーグル犬に経口投与した後の血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。
【図２】 図２は、実施例３８の有核錠Ｐ〜Ｕのシロスタゾール溶出率を示すグラフである。
【図３】 図３は、実施例９および比較例６の有核錠をビーグル犬に経口投与した後の血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。
【図４】 図４は、実施例８および比較例３の製剤を健常成人男子に経口投与した後の血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。
【図５】 図５は、実施例１０および比較例３の製剤を健常成人男子に経口投与した後の血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。
【図６】 図６は、実施例１４および比較例３の製剤を健常成人男子に経口投与した後の血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。

Claims (4)

1. 有効成分として、５μｍ以下の平均粒子径を有するシロスタゾールの微粉末を、シロスタゾール１重量部に対して、０．００５〜５０重量部のポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、およびアルキル硫酸塩から選ばれる界面活性剤の１種または２種以上に配合することを特徴とする、消化管下部においてもシロスタゾールの溶出能を有するシロスタゾール製剤。
2. 該界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびアルキル硫酸塩から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載のシロスタゾール製剤。
3. 該界面活性剤がアルキル硫酸塩である、請求項２に記載のシロスタゾール製剤。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のシロスタゾール製剤を徐放性コーティング剤でコーティングすることを特徴とするシロスタゾール徐放性製剤。

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