JP2008280251A - 多層錠及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】多層錠の層間剥離を防止し、速放性と持続性を兼ね備えた多層錠及びその製造方法を提供する。
【解決手段】平均粒子径が１０〜６０μｍ、緩め見掛密度が０．２〜０．４ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む少なくとも一層を備えてなる多層錠を提供する。本発明の好ましい実施形態の一つとして、さらに、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１００ＭＰａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも一層を備えてなる多層錠を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品又は食品分野等において用いられる多層錠及びその製造方法に関するものである。

多層錠は、数種類の処方成分が段階的に圧縮成型され、同一の錠剤内に収められた錠剤をいい、下記に示すような利点がある。
配合禁忌を起こす可能性のある薬物を個々の層に配置することで、錠剤内での配合変化を阻止することができる。
更に、配合禁忌となる２種以上の薬物の配合変化が容易に発生する場合には、配合変化を起こさない成分の層を間に介して、その両側に配合変化を発生する薬物を配置することで配合変化を阻止することができる。
各層を識別しやすいように別々の着色を施すことができる。
各層に含まれる成分の内容や配合を適宜設定することにより、即効性、持続性をコントロールできる。

一方で、単一の粉体を圧縮成形する通常の打錠に対して、各粉体を多段階に圧縮成形する多層錠の製造においては、層間剥離が発生し易いという問題がある。
この問題を解決する方法として、特許文献１では、比表面積を増大した乳糖を用いることにより、成形性を向上させることが記載されている。
特許文献２では、互いに接する層を形成する粉粒体の平均粒子径の比率を１:２から１:５０にすることにより、層間剥離を抑制することが記載されている。
特許文献３では、ある特定の見掛密度を有する微結晶セルロースを使用することにより、層間剥離を抑制することが記載されている。
特開平５−１６３１３８号公報 特開２０００−３３６０２７号公報 特開２００３−１４４５２８号公報

しかし、本発明者らは、特許文献１〜３に開示された方法には、以下の問題があることを見出している。
特許文献１の方法では、乳糖のみを結合剤とした場合スティッキング等の打錠障害が発生し易い。 また、崩壊時間が延長して目的の薬物溶出性を示さない場合がある。
特許文献２の方法では、それぞれの層を形成する顆粒について、それぞれ粒度を調整することが必要となり簡便さに欠ける。
特許文献３では、微結晶セルロースを用いる場合には添加量が多くなること、崩壊性が不十分である微結晶セルロースを使用した場合、崩壊が遅くなって溶出後半で薬物が最後まで溶出されず、目的の薬物溶出性を示さない場合がある。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、多層錠の層間剥離を防止し、速放性と持続性を兼ね備えた多層錠及びその製造方法を提供するものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、多層錠において特定の物性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことにより、層間剥離が無く、速放性に優れた多層錠が得られることを見出し、本発明をなすに至ったものである。また、本発明の好ましい実施形態の一つとして、多層錠の少なくとも一層が特定の物性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、残りの少なくとも一層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことにより、層間剥離が無く、速放性及び徐放性を兼ね備えた多層錠も得られる。
具体的には、平均粒子径が１０〜６０μｍ、緩め見掛密度が０．２〜０．４ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む少なくとも一層を備えてなる多層錠を提供する。本発明の好ましい実施形態の一つとして、さらに、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１００ＭＰａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも一層を備えてなる多層錠を提供する。
また、本発明は、平均粒子径が１０〜６０μｍ、緩め見掛密度が０．２〜０．４ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体を打錠する工程と、上記工程に先立って又は上記工程後に、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１００ＭＰａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む粉体を打錠する工程とを含んでなる多層錠の製造方法を提供する。本発明の好ましい実施形態の一つでは、上記少なくとも二つの打錠工程において、先に行う工程の打錠圧が、その後に行う工程の打錠圧よりも低くなる。

本発明によれば、層間剥離が無く、速放性、徐放性を有する多層錠が得られる。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水不溶性ポリマーで吸水して膨潤する特性を有する。この特性から医薬品、健康食品等の崩壊剤として汎用されている。具体的にはグルコース環の水酸基の一部がヒドロキシプロポキシル基で５〜１６質量％、好ましくは１０〜１４質量％置換されたものである。ヒドロキシプロポキシル基が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低く目的の崩壊性を示さず、結合性も低下する恐れがある。１６質量％を超えると膨潤性は高くなり結合性は向上するが、水溶性が強くなって目的の崩壊性を示さない上に、成型された錠剤の崩壊時間が長くなる恐れがある。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換度の測定は、第１５改正日本薬局方に記載されている方法に従って行なう。

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、１０〜６０μｍ、より好ましくは２０〜５５μｍ、更に好ましくは１０〜４０μｍである。平均粒子径が１０μｍ未満では吸水膨潤性の低下による崩壊性の低下が懸念され、６０μｍを超えると比表面積の低下により、互いに接する層間の結合力が低下し、層間剥離が発生しやすくなる恐れがある。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、レーザー回折法を用いて測定することができ、例えばＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨｅｌｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓシステムが挙げられる。

また、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの緩め見掛密度は０．２〜０．４ｇ／ｍｌである。 ０．２ｇ／ｍｌ未満では嵩高くなり流動性が低下するため打錠時に定量供給できなくなる恐れがある。 一方、０.４ ｇ／ｍｌを超えると低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性に重要な働きをする繊維状粒子が少なくなり、互いに接する層間の結合力が低下し、層間剥離が発生しやすくなる恐れがある。緩め見掛密度の測定は、直径５．０３cm、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（７１０μｍ）のふるいを通して、上方２３ｃｍから均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって行なうことができる。

多層錠中の少なくとも一層に含まれる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、少なくとも一つの層につき、好ましくは１〜２０質量％、更に好ましくは２〜１０質量％である。 １質量％未満では目的の錠剤硬度及び崩壊性を有する多層錠を得ることができない恐れがある。一方、２０質量％を超えると成形性、崩壊性に顕著な向上がみられず、錠剤径が大きくなる恐れがある。

更に本発明では、徐放性を付与する目的で、多層錠の少なくとも１層にヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することが好ましい。 本発明に用いるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、グルコース環の水酸基の一部がメトキシル基で２２〜２９質量％及びヒドロキシプロポキシル基で８〜１２質量％置換されたものであり、水溶性を示す。 薬物との混合物を圧縮成形したものは、水和後、速やかにゲル層を形成することにより、薬物はそのゲル層を通過して溶出されるため薬物溶出を徐放化できる。メトキシ基が上記範囲外の場合水溶性を示さなくなる恐れがあり、ヒドロキシプロポキシル基が８質量％未満では水和速度が低下して、ゲル層が形成できない恐れがあり、１２質量％を超えても水和速度の顕著な上昇はみられない。

本発明に用いるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上のものが好ましい。粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満では目的の徐放性を示さない恐れがある。上限は特にないが、２０℃における２質量％水溶液粘度が１００，０００ｍＰａ・ｓ程度ものが好ましい。粘度がこれを超えた高粘度品を使用しても徐放効果に顕著な効果はみられない。
なお、粘度の値は、Ｂ型粘度計を用いた測定結果による。

本発明に用いるヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均粒子径は、好ましくは４０〜８０μｍ、より好ましくは４０〜６０μｍである。粒子径の小さい方が、比表面積が増大し、圧縮成形性は向上し、水和速度も速くなる傾向があるが、４０μｍ未満では顕著な効果の向上がみられない恐れがある。一方、８０μｍを超えると圧縮成形性が低下し、水和速度も低下するため目的の徐放性を示さなくなる恐れがある。なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均粒子径はレーザー回折法を用いて測定することができる。

多層錠中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、少なくとも一つの層につき、好ましくは２０〜６０質量％である。 ２０質量％未満では水和後、ゲル層を形成できずに徐放性を示さなくなる恐れがある。 一方、６０質量％を超えると薬物溶出速度が低下しすぎて、所定の薬物放出量が得られなくなる恐れがある。

本発明によれば、活性成分として薬物を含むことができる。
本発明に用いることができる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ビロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼバム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、トプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２−［｛３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル｝メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール及び５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンビシリン、ハカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、トキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラベプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。

本発明によれば、活性成分として、薬物に限らず、ミネラル類、ハーブ類等を用いることができる。
ミネラル類としては、２０００年厚生省より第６次改訂日本人の栄養所要量として発表された１２種のミネラル（カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、セレン、クロム、マンガン、銅、モリブデン、カリウム、リン、ヨウ素）が挙げられる。 このようなミネラル類は有機無機ミネラルであっても、無機ミネラルであってもよい。
有機ミネラルとしては、亜鉛酵母、マグネシウム酵母、鉄酵母、セレン酵母のようなミネラルが酵母の菌体内に取り込まれているミネラルや、ヘモグロビンを酵素処理した後、限外濾過もしくは等電点沈殿を行い乾燥して得られるヘム鉄等が挙げられる。また、亜鉛や銅等の金属がタンパクの構成成分であるアミノ酸もしくは有機化合物とミネラルが化学的に結合したものでも良い。
無機ミネラルとしては、ドロマイト、卵殻カルシウム、サンゴカルシウム、ウニ殻カルシウム、石化海藻カルシウム、真珠カルシウム、牛骨カルシウム、魚骨粉カルシウム、魚鱗片カルシウム、ミルクカルシウム等の食品で使用可能な市販品の天然カルシウム及び天然マグネシウムが挙げられる。

ハーブ類としては、マリアアザミエキス、ウコンエキス、桑の葉エキス、ゲムネマシルベスタエキス、イチョウ葉エキス、エゾウコギエキス、ブルーベリエキス、セントジョーンズワートエキス、ノコギリヤシ果実エキス、カボチャ種子エキス、甜茶エキス、シソ種子エキス、シソ葉エキス、ルイボス茶エキス、ハトムギエキス、エキナセアエキス、メリロートエキス、プエラリアミリフィカ末、チェストツリーエキス、ザクロ種子エキス、ガルシニアエキス、シトラスアウランチウムエキス、クローブエキス、センテラアジアチカエキス、ブドウ種子エキス、赤ワインエキス、ミレットエキス、ホーステイルエキス、アガリスク茸エキス、マイタケエキス、ニンニクエキス、キダチアロエエキス、プロポリスエキス等が挙げられる。 これらを含むハーブ類は、果実、種子、葉等の粉砕物又は果実、種子、葉等からエタノール水溶液等からの抽出物を分離濃縮し必要に応じて賦形剤等の添加剤を配合して乾燥することによって得られるものが挙げられる。

その他の活性成分として、植物ステロール、紅麹粉末、大豆、大豆胚軸、大豆発酵物、大豆胚軸発酵物、レッドクローバー、葛、大豆抽出物、大豆胚軸抽出物、大豆発酵抽出物、大豆胚軸発酵抽出物、レッドクローバー抽出物、葛抽出物、グルコサミン、コンドロイチン硫酸含有ムコ多糖タンパク、コラーゲンペプチド、分岐鎖アミノ酸、キトサン、シルクペプチド、イノシトール、プロテイン、ビフィズス菌末、乳酸菌末、ビール酵母、クロレラ、スピルリナ、ローヤルゼリー粉末等が挙げられる。

本発明の組成物は、 活性成分の他に、 通常用いられる結合剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の不活性成分を通常用いられる添加量で配合することができる。
結合剤としては、特に限定されないが、Ｄ−マンニトール、コーンスターチ等が挙げられる。
賦形剤としては、特に限定されないが、ラクトース等が挙げられる。
崩壊剤としては、特に限定されないが、カルメロースカルシウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、特に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

多層錠には、配合禁忌となる２種以上の活性成分を個々の層に配置することが出来る。 加えて、各層を識別しやすいように、ビタミンＢ２に代表される着色成分を配合して、層毎に別の色を配色することが可能である。

本発明の多層錠は、例として上述した活性成分を含む活性成分を用いて、各層に異なる活性成分が配合されていても、各層に同じ活性成分が配合されていても良い。 また、一つの層に２種類以上の活性成分を配合してもよく、更に、活性成分を配合しない層を設けたり、別の目的を有する層を設けて三層以上の多層錠としても良い。 なお、その形状及び質量に左右されることはなく、これらは一般的な製造法に準じて製造することが出来る。 また、それらの層を打錠する順序は任意である。

多層錠を製造する装置としては、市販の多層錠用の打錠機が使用できる。例えば、畑鉄工所社製ＬＳシリーズ、菊水製作所社製ＮＥＷＧシリーズ、Ｍａｎｅｓｔｙ社製 ＦｌｅｘｉＴａｂシリーズ等が利用できる。

本発明の多層錠の製造方法として、例えば速放性と徐放性を兼ね備えた２層錠を製造する場合、速放層には薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを好ましくはその他の賦形剤、結合剤、崩壊剤等と均一に混合後、滑沢剤を適量混合して１層目用の打錠用ホッパーに充填する。徐放層には、薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを好ましくは他の賦形剤、結合剤、崩壊剤等と均一に混合後、滑沢剤を適量混合して２層目用の打錠用ホッパーに充填する。まず、１層目用の粉体を臼に充填し、下杵が下降後、上杵により粉体を圧縮する。 上杵が上昇し、そこに２層目の粉体を充填し、再度、上杵で圧縮する。 その後、錠剤が排出されることにより、多層錠を製造できる。
このように、粉体を直接混合後、打錠する直接打錠法で製造するか、上述の滑沢剤を除いた粉体を造粒後、滑沢剤と混合して打錠する湿式造粒打錠法又は乾式造粒打錠法何れの方法を用いても良い。湿式造粒としては流動層造粒、湿式撹拌造粒等が挙げられ、乾式造粒とは粉体を圧密後、破砕して顆粒状にする方法である。

打錠の圧縮圧は特に限定されないが、１層目の打錠は２層目打錠と比較して低いことが好ましい。１層目の打錠圧が高すぎると層間剥離が発生し易くなる。 １層目の打錠圧としては、１０〜５０ＭＰａが好ましい。 １０ＭＰａ未満では１層目の粉体が均一に充填されず、層間の境界線が乱れる場合があったり、錠剤硬度が不足する場合がある。 一方、５０ＭＰａを超えると層間剥離が発生する場合がある。２層目の打錠圧は、５０〜２００ ＭＰａが好ましい。５０ＭＰａ未満では錠剤硬度が不足する場合があり、２００ＭＰａを超えると層間剥離が発生する場合がある。

錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては６〜１２ｍｍ程度、錠剤質量としては一錠あたり７０〜７００ｍｇが好ましい。多層錠の各層の含有量は、２５〜７５質量％である。

以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらのみに限定させるものではない。
実施例１
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）１００ｇ、造粒乳糖（ＤｉｌａｃｔｏｓｅＳ、フロイント産業社製）９００ｇ、リボフラビン１０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加して再度混合して打錠用粉体Ａを得た。
粉体Ａと同じ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）１００ｇ、アセトアミノフェン１００ｇ、造粒乳糖（ＤｉｌａｃｔｏｓｅＳ、フロイント産業社製)８００ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加して再度混合して打錠用粉体Ｂを得た。
次に、多層錠用連続打錠機（ＦｌｅｘｉＴａｂ、Ｍａｎｅｓｔｙ社製）にて、１層目として打錠用粉体Ａ、２層目として打錠用粉体Ｂを用いて以下の打錠条件で打錠を行い、二層錠を得た。
錠剤質量：１層目は２００ｍｇ、２層目は２００ｍｇ、合計１錠あたり４００ｍｇ
錠剤サイズ: 直径１０ｍｍの平型
打錠圧：１層目は２５ＭＰａ、２層目は２５０ＭＰａ
打錠速度：１０錠／分
第１５改正日本薬局方に基づく打錠後の錠剤硬度、下記式を用いる第１５改正日本薬局方摩損度試験を行った後の層間剥離した錠剤の発生率、及び第１５改正日本薬局方の崩壊試験法による、水を試験液とする崩壊時間を求めた。
層間剥離錠剤発生率(％)＝(層間剥離錠剤数/試験錠剤数)×１００
結果を表１に示す。

実施例２
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：４５μｍ、緩め見掛密度：０.３８ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例３
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.７質量％、平均粒子径：５５μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例４
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：８.０質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例５
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：８.０質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.２１ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例６
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：５.２質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.２３ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例７
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１５.７質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３６ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

比較例１
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：６５μｍ、緩め見掛密度：０.４７ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

比較例２
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、微結晶セルロース（平均粒子径:５０μｍ、緩め見掛密度０.２１ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例１〜７は比較例と比較して高い錠剤硬度を示し、多層錠での問題であった層間剥離が発生しない錠剤であった。また、微結晶セルロースを用いた比較例２と比較して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた実施例は優れた崩壊性を示した。

実施例８（二層錠ａの作製）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２０℃で２質量％水溶液の粘度:４０００ｍＰａ・ｓ、メトキシル基:２３.１質量％、ヒドロキシプロポキシル基:９.５質量％、平均粒子径:６０μｍ）２ｋｇ、アセトアミノフェン５００ｇ、造粒乳糖（ＤｉｌａｃｔｏｓｅＳフロイント産業社製）２.５ｋｇ、二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｇｅｌ ２００）１２.５ gをよく混合し、ステアリン酸マグネシウム２５ｇを添加し、再度混合して打錠用粉体Ｃを得た。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ）５００ｇ、アセトアミノフェン ５００ｇ、造粒乳糖（ＤｉｌａｃｔｏｓｅＳフロイント産業社製）４ｋｇ、リボフラビン５０ｇ、二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｇｅｌ ２００）１２.５ｇをよく混合し、ステアリン酸マグネシウム２５ｇを添加し、再度混合して打錠用粉体Ｄを得た。
次に、多層錠用連続打錠機（ＦｌｅｘｉＴａｂ、Ｍａｎｅｓｔｙ社製)にて、１層目として打錠用粉体Ｃを用い、２層目として打錠用粉体Ｄを用いて以下の打錠条件で打錠を行い二層錠Ｕを得た。
錠剤質量：１層目は２００ｍｇ、２層目は２００ｍｇ、合計１錠あたり４００ｍｇ
錠剤サイズ: 直径１０ｍｍの平型
打錠圧： １層目は２５ＭＰａ、２層目は１５０ＭＰａ
打錠速度:１０錠／分
第１５改正日本薬局方に基づく打錠後の錠剤硬度、下記式を用いる第１５改正日本薬局方摩損度試験を行った後の層間剥離した錠剤の発生率、及び第１５改正日本薬局方の溶出試験（パドル法５０回転、試験液:水）による溶出率を実施例１〜７と同様に求めた。
層間剥離錠剤発生率(％)＝(層間剥離錠剤数/試験錠剤数)×１００
結果を表２及び図１に示す。

実施例９（二層錠ｂの作製）
実施例８の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.８質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３２ｇ／ｍｌ)の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.３質量％、平均粒子径：３５μｍ、緩め見掛密度：０.３５ｇ／ｍｌ)を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表２及び図１に示す。

実施例１０（二層錠ｃの作製）
実施例８の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１４.０質量％、平均粒子径：３５μｍ、緩め見掛密度：０.３５ｇ／ｍｌ)の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１０.３質量％、平均粒子径：３５μｍ、緩め見掛密度：０.３５ｇ／ｍｌ)を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表２及び図１に示す。

実施例１１（二層錠ｄの作製）
実施例８の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１４.０質量％、平均粒子径：３５μｍ、緩め見掛密度：０.３５ｇ／ｍｌ)の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：５.２質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.２３ｇ／ｍｌ)を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表２及び図１に示す。

実施例１２（二層錠ｅの作製）
実施例８の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１４.０質量％、平均粒子径：３５μｍ、緩め見掛密度：０.３５ｇ／ｍｌ)の代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(ヒドロキシプロポキシル置換度：１５.７質量％、平均粒子径：２０μｍ、緩め見掛密度：０.３６ｇ／ｍｌ)を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表２及び図１に示す。

実施例１３（二層錠ｆの作製）
実施例８の打錠用粉体Ｄを１層目とし、打錠用粉体Ｃを２層目とした以外は、実施例１と同様に行なった結果を表２及び図１に示す。

実施例１４（二層錠ｇの作製）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２０℃で２質量％水溶液粘度:１０００００ｍＰａ・ｓ、メトキシル基:２３.０質量％、ヒドロキシプロポキシル基:９.８質量％、平均粒子径:６２μｍ）を用いた以外は、打錠用粉体Ｃと同様して打錠用粉体Ｅを調製した。打錠用粉体Ｅを１層目とし、打錠用粉体Ｄを２層目とした以外は、実施例１と同様に行なった結果を表２及び図１に示す。

比較例３（二層錠ｈの作製）
実施例５の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、微結晶セルロース（平均粒子径: ５０μｍ、緩め見掛密度０.２１ｇ／ｍｌ）を用いた以外は、実施例１と同様に行なった結果を表１に示す。

実施例８〜１４は、比較例３に比べて層間剥離の発生が抑えられている。加えて、二層錠に用いる粉体の打錠順序による層間剥離発生率への影響がないことも確認できた（実施例１３）。 更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、微結晶セルロースよりも二層錠において速放性に優れていることが明らかになった。 加えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液粘度により、層間剥離発生率には影響がなく、また、徐放特性のコントロールが容易にできることが判った。

実施例８〜１４と比較例３で得られた二層錠の溶出試験の結果を示すグラフである。

Claims (4)

1. 平均粒子径が１０〜６０μｍ、緩め見掛密度が０．２〜０．４ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む少なくとも一層を備えてなる多層錠。
2. さらに、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１００ＭＰａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む少なくとも一層を備えてなる請求項１に記載の多層錠。
3. 平均粒子径が１０〜６０μｍ、緩め見掛密度が０．２〜０．４ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体を打錠する工程と、
   上記工程に先立って又は上記工程後に、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１００ＭＰａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む粉体を打錠する工程と
   を少なくとも含んでなる多層錠の製造方法。
4. 上記少なくとも二つの打錠工程において、先に行う工程の打錠圧が、その後に行う工程の打錠圧よりも低い請求項３に記載の多層錠の製造方法。

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