JP2021070699A - カプセル充填用組成物及びこれを用いたカプセル製剤の製造方法並びにカプセル製剤。 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、薬物及び健康食品等の活性成分の圧縮成形性に依らず、充填時のカプセルボディ内から内容物が流出することを抑え、良好なカプセル充填を達成して、カプセル製剤を安定的に製造することができるカプセル充填用組成物及びこれを用いたカプセル製剤の製造方法並びにカプセル製剤を提供することを目的とする。【解決手段】上記目的は、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物をファンネル式粉末充填又はダイコンプレス式粉末充填に供して調製した圧縮成形物を、カプセル容器に充填することによりカプセル製剤を得る工程を含むカプセル製剤の製造方法等により解決される。【選択図】なし

Description

本発明はカプセル充填用組成物及びこれを用いたカプセル製剤の製造方法並びにカプセル製剤に関する。

医薬分野及び食品分野において、カプセル容器に薬物及び健康食品等の内容物を充填したカプセル製剤は、カプセル充填機を用いてハードカプセル内に薬物及び健康食品等の内容物を自動充填することにより製造されている。通常、カプセル充填機は、供給されたキャップとボディーとを仮結合させたハードカプセルの空カプセルをキャップとボディーとに分離し、ボディーに内容物を一定量充填し、再びキャップとボディーとを結合することにより、カプセル製剤の製造を連続的に自動で行うことができるように構成されている。

非特許文献１においては、内容物を充填する方法として、オーガー式粉末充填、ダイコンプレス式粉末充填、ファンネル式粉末充填、バイブレーション式粉末充填、顆粒充填、錠剤充填及び液状薬剤充填の７つの方式が記載されている。このうち、ダイコンプレス式粉末充填は、粉末を成型プレート内に導入してタッピングロッドで圧縮成形し、余剰粉末を掻き取った後、カプセルボディに移す方式である。ファンネル式粉末充填は、粉末層に充填用ファンネルを押し込んで粉末を固め、カプセルボディに移す方式である。

ダイコンプレス式粉末充填及びファンネル式粉末充填のいずれも、薬物及び健康食品等の内容物に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質とした粉末、又はその粉末を適切な方法で粒状とした顆粒を、軽く圧縮成形して充填する工程を有する。

製剤機械技術ハンドブック第２版 ２９９−３００

しかしながら、カプセルに充填される薬物及び健康食品等の内容物は多岐にわたっており、薬物及び健康食品等の内容物の種類によっては十分な圧縮成形ができない場合がある。その結果として、充填時の機械振動等により、薬物及び健康食品等の内容物がカプセルボディ内から流出することで質量のばらつきが生じること、一定質量のカプセル製剤を製造することができないこと等の問題が生じる。例えば、圧縮成形性に劣る薬物及び健康食品は多々存在し、所定の質量を安定的にカプセル内に充填することができない場合がある。

本発明は、上記事情を鑑みて、薬物及び健康食品等の活性成分の圧縮成形性に依らず、充填時にカプセルボディ内から内容物が流出することを抑え、良好なカプセル充填を達成して、カプセル製剤を安定的に製造することができるカプセル充填用組成物及びこれを用いたカプセル製剤の製造方法並びにカプセル製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに、成分として、活性成分とともに、セルロースエーテル粉末を含む組成物は圧縮成形性に優れており、カプセルボディ内から成分が流出することを抑制し得るものであることを見出した。このような組成物を用いることにより、カプセル充填に基づくカプセル製剤ごとの質量のばらつきが抑えられ、一定質量のカプセル製剤を安定的に製造することが可能である。

そして、遂に、上記の知見に基づいて、本発明の課題を解決し得るものとして、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物をファンネル式粉末充填又はダイコンプレス式粉末充填に供して調製した圧縮成形物を、カプセル容器に充填することによりカプセル製剤を得る工程を少なくとも含むカプセル製剤の製造方法；活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物；該カプセル充填用組成物を含むカプセル製剤を創作することに成功した。本発明は、本発明者らによって初めて見出された知見及び成功例に基づいて完成されたものである。

従って、本発明によれば、以下の態様のカプセル充填用組成物、カプセル製剤の製造方法及びカプセル製剤が提供される。
［１］活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物をファンネル式粉末充填又はダイコンプレス式粉末充填に供して調製した圧縮成形物を、カプセル容器に充填することによりカプセル製剤を得る工程を含むカプセル製剤の製造方法。
［２］前記セルロースエーテル粉末は、平均粒子径が１５０μｍ以下のセルロースエーテル粉末である[１]に記載のカプセル製剤の製造方法。
[３]前記セルロースエーテル粉末は、ゆるめ嵩密度が０．５５ｇ／ｍＬ以下のセルロースエーテル粉末である[１]又は[２]に記載のカプセル製剤の製造方法。
[４]更に、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含む原料を乾式混合することにより、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物を得る工程を含む[１]〜[３]のいずれか一項に記載のカプセル製剤の製造方法。
[５]前記セルロースエーテル粉末が、非イオン性の水溶性セルロースエーテル、イオン性の水溶性セルロースエーテル及びその塩、非イオン性の水不溶性セルロースエーテル並びにエステル化セルロースエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種のセルロースエーテル粉末である[１]〜[４]のいずれか一項に記載のカプセル製剤の製造方法。
[６]前記非イオン性の水溶性セルロースエーテルが、非イオン性の水溶性アルキルセルロース、非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース及び非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の非イオン性の水溶性セルロースエーテルである[５]に記載のカプセル製剤の製造方法。
[７]活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物。
[８] [７]に記載のカプセル充填用組成物を含むカプセル製剤。

本発明によれば、カプセル製剤の製造工程において、充填時に薬物及び健康食品等の内容物がカプセルボディ内から流出することを抑制することができる。本発明によれば、良好なカプセル充填を通じて、カプセル製剤ごとの質量のばらつきが抑えられ、一定質量の内容物を含むカプセル製剤を安定的に製造することが期待される。

以下、本発明の一態様であるカプセル充填用組成物、カプセル製剤の製造方法及びカプセル製剤について詳細に説明するが、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の態様をとり得る。

本明細書における各用語は、別段の定めがない限り、当業者により通常用いられている意味で使用され、不当に限定的な意味を有するものとして解釈されるべきではない。また、本明細書においてなされている推測及び理論は、本発明者らのこれまでの知見及び経験によってなされたものであることから、本発明はこのような推測及び理論のみによって拘泥されるものではない。

「組成物」は、通常用いられている意味のものとして特に限定されないが、例えば、２種以上の成分が組み合わさってなる物である。「原料」は組成物を構成するための１種の成分又は２種以上の成分の組み合わせを意味する。
「及び／又は」との用語は、列記した複数の関連項目のいずれか１つ、又は２つ以上の任意の組み合わせ若しくは全ての組み合わせを意味する。
「含有量」は、濃度と同義であり、組成物の全体量に対する成分の量の割合を意味する。本明細書では、別段の定めがない限り、含有量の単位は「質量％（ｗｔ％）」を意味する。ただし、成分の含有量の総量は、１００質量％を超えることはない。
数値範囲の「〜」は、その前後の数値を含む範囲であり、例えば、「０質量％〜１００質量％」は、０質量％以上であり、かつ、１００質量％以下である範囲を意味する。
「含む」は、含まれるものとして明示されている要素以外の要素を付加できることを意味する（「少なくとも含む」と同義である）が、「からなる」及び「から本質的になる」を包含する。すなわち、「含む」は、明示されている要素及び任意の１種若しくは２種以上の要素を含み、明示されている要素からなり、又は明示されている要素から本質的になることを意味し得る。要素としては、成分、工程、条件、パラメーター等の制限事項等が挙げられる。

整数値の桁数と有効数字の桁数とは一致する。例えば、１の有効数字は１桁であり、１０の有効数字は２桁である。また、小数値は小数点以降の桁数と有効数字の桁数は一致する。例えば、０．１の有効数字は１桁であり、０．１０の有効数字は２桁である。

＜カプセル充填用組成物＞
本発明の一態様のカプセル充填用組成物は、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含む。

活性成分としては、経口投与可能な活性成分であれば特に限定されないが、例えば、医薬品に用いられる薬物、並びに栄養機能食品、特定保健用食品及び機能性表示食品等の健康食品に用いられる有効成分等が挙げられる。

医薬品に用いられる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止瀉剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。

中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。

循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。

呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。

消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル及び５−アミノサリチル酸等が挙げられる。

抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン及びネオスチグミン等が挙げられる。

抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。止瀉剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。

ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ_１、フルスルチアミン、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。

健康食品に用いられる活性成分としては、例えば、前記ビタミン類及びその誘導体、ミネラル、カロテノイド、アミノ酸及びその誘導体、植物エキス並びに健康食品素材等が挙げられる。

ミネラルとしては、例えば、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄及びヨウ素等が挙げられる。

カロテノイドとしては、例えば、β−カロチン、α−カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン及びマルチカロチン等が挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、中性アミノ酸及び酸性アミノ酸アミド等が挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸等が挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えば、リシン、アルギニン及びヒスチジン等が挙げられる。

中性アミノ酸としては、例えば、アラニン及びグリシン等の直鎖状の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐状の脂肪族アミノ酸、セリン及びトレオニン等のヒドロキシアミノ酸、システイン及びメチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン及びチロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン等の複素環式アミノ酸並びにプロリン等のイミノ酸等が挙げられる。

酸性アミノ酸アミドとしては、例えば、アスパラギン及びグルタミン等が挙げられる。アミノ酸誘導体としては、例えば、アセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン及びγ−アミノ酪酸等が挙げられる。

植物エキスとしては、例えば、アロエ、プロポリス、アガリクス、高麗人参、イチョウ葉、ウコン、クルクミン、発芽玄米、椎茸菌糸体、甜茶、甘茶、メシマコブ、ごま、にんにく、マカ、冬虫夏草、カミツレ及びトウガラシ等が挙げられる。

健康食品素材としては、例えば、ローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、麹、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン及びリン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。

活性成分は、上記したものの１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用して用いてもよい。活性成分は、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。活性成分の形状は特に限定されないが、セルロースエーテル粉末との混合性を考慮すれば、粉末状等の固体であることが好ましい。活性成分は、液体である場合は、粉末状等の担体を用いて固体に加工して用いることが好ましい。

活性成分の圧縮成形性は特に限定されず、圧縮成形性に優れたものでも、圧縮成形性に劣るものでもどちらでもよい。ただし、本発明の一態様のカプセル充填用組成物は、活性成分とともにセルロースエーテル粉末を含むことにより、結果として圧縮成形性に優れることから、圧縮成形性に劣る活性成分を用いることができるという利点がある。

活性成分の圧縮成形性は圧縮成形性指数によって評価し得る。活性成分の圧縮成形性指数は、カプセル製剤の安定的製造の観点から、好ましくは３％以上であり、より好ましくは５％〜１００％である。活性成分の圧縮成形性指数は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値である。

カプセル充填用組成物における活性成分の含有量は特に限定されないが、好ましくは０．５質量％〜９９.５質量％であり、より好ましくは０．７５質量％〜９９．０質量％であり、更に好ましくは１質量％〜９５質量％である。

本発明の一態様のカプセル充填用組成物は、活性成分とともに、セルロースエーテル粉末を含む。カプセル充填用組成物において、セルロースエーテル粉末は、結合剤として機能し、圧縮成形物の圧縮成形性に寄与する。

セルロースエーテル粉末は、カプセル充填用組成物の圧縮成形性を良好にするようなものであれば、その性質について特に限定されない。

後述する実施例に記載があるとおり、セルロースエーテル粉末の平均粒子径が小さいほど、カプセル充填用組成物の圧縮成形性が良好になる傾向にある。そこで、セルロースエーテル粉末の平均粒子径は、圧縮成形性の観点から、好ましくは１５０μｍ以下であり、より好ましくは１μｍ〜１００μｍであり、更に好ましくは５μｍ〜８０μｍである。セルロースエーテル粉末の平均粒子径は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値（乾式レーザー回折法による体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値）である。

セルロースエーテル粉末のゆるめ嵩密度は、圧縮成形性の観点から、好ましくは０．５５ｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは０．０５ｇ／ｍＬ〜０．４５ｇ／ｍＬであり、更に好ましくは０．０５ｇ／ｍＬ〜０．３５ｇ／ｍＬである。セルロースエーテル粉末のゆるめ嵩密度は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値である。

セルロースエーテル粉末としては、非イオン性の水溶性セルロースエーテル、イオン性の水溶性セルロースエーテル及びその塩、非イオン性の水不溶性セルロースエーテル並びにエステル化セルロースエーテル等が挙げられる。

非イオン性の水溶性セルロースエーテルとしては、非イオン性の水溶性アルキルセルロース、非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース及び非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロース等が挙げられる。

非イオン性の水溶性アルキルセルロースは特に限定されないが、メチルセルロース（以下、「ＭＣ」とも記載する。）等が挙げられる。非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースは特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」とも記載する。）等が挙げられる。非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」とも記載する。）等が挙げられる。非イオン性の水溶性セルロースエーテルの官能基含有量、粘度等の性質については特に限定されないが、カプセル充填用組成物に付与する圧縮成形性の観点から、これらの性質の好ましい範囲について以下に例示する。

ＭＣのメトキシ基含有量は、好ましくは２６．０質量％〜３３．０質量％であり、より好ましくは２７．５質量％〜３１．５質量％である。ＭＣのメトキシ基含有量は、第十七改正日本薬局方のメチルセルロースに関する分析方法に準じて測定できる。

ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは５３．４質量％〜７７．５質量％であり、より好ましくは６０．０質量％〜７０．０質量％である。ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、第十七改正日本薬局方のヒドロキシプロピルセルロースに関する分析方法に準じて測定できる。

ＨＰＭＣのメトキシ基含有量は、好ましくは１６．５質量％〜３０.０質量％であり、より好ましくは１９．０質量％〜３０．０質量％であり、更に好ましくは１９．０質量％〜２９．５質量％である。また、ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは３．０質量％〜３２．０質量％であり、より好ましくは３．０質量％〜１２．０質量％であり、更に好ましくは４．０質量％〜１２．０質量％である。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基含有量及びヒドロキシプロポキシ基含有量は、第十七改正日本薬局方の「ヒプロメロース」の項に記載の定量法によって測定できる。

非イオン性の水溶性セルロースエーテルの粘度は、好ましくは１．０ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは２．０ｍＰａ・ｓ〜１２０，０００ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは２．５ｍＰａ・ｓ〜６，０００ｍＰａ・ｓである。非イオン性の水溶性セルロースエーテルの粘度は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値である。

イオン性の水溶性セルロースエーテル及びその塩は特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、「ＣＭＣ−Ｎａ」とも記載する。）等が挙げられる。イオン性の水溶性セルロースエーテルの官能基含有量、粘度等の性質については特に限定されないが、カプセル充填用組成物に付与する圧縮成形性の観点から、これらの性質の好ましい範囲について以下に例示する。

ＣＭＣ−Ｎａのカルボキシメチル基含有量は、好ましくは２２．０質量％〜３２．０質量％である。ＣＭＣ−Ｎａのカルボキシメチル基含有量は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値である。

ＣＭＣ−Ｎａといったイオン性の水溶性セルロースエーテル及びその塩の粘度は、好ましくは１．０ｍＰａ・ｓ〜２，０００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ〜５００ｍＰａ・ｓである。イオン性の水溶性セルロースエーテル及びその塩の粘度は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値である。

非イオン性の水不溶性セルロースエーテルは特に限定されないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」とも記載する。）等が挙げられる。非イオン性の水不溶性セルロースエーテルの官能基含有量、粘度等の性質については特に限定されないが、カプセル充填用組成物に付与する圧縮成形性の観点から、これらの性質の好ましい範囲について以下に例示する。

Ｌ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは５質量％〜１６質量％であり、より好ましくは６質量％〜１５質量％であり、更に好ましくは７質量％〜１４質量％である。Ｌ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、第十七改正日本薬局方の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに関する分析方法に準じて測定できる。

Ｌ−ＨＰＣといった非イオン性の水不溶性セルロースエーテルの粘度は、好ましくは５ｍＰａ・ｓ〜５００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１０ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは３０ｍＰａ・ｓ〜３００ｍＰａ・ｓである。Ｌ−ＨＰＣの粘度は、後述する実施例に記載があるとおりの方法によって測定される値である。

エステル化セルロースエーテルは特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」とも記載する。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、「ＨＰＭＣＰ」とも記載する。）等が挙げられる。エステル化セルロースエーテルの官能基含有量、粘度等の性質については特に限定されないが、カプセル充填用組成物に付与する圧縮成形性の観点から、これらの性質の好ましい範囲について以下に例示する。

ＨＰＭＣＡＳのメトキシ基含有量は、好ましくは１２．０質量％〜２８.０質量％である。ＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは４．０質量％〜２３．０質量％である。ＨＰＭＣＡＳのアセチル基含有量は、好ましくは２．０質量％〜１６．０質量％である。ＨＰＭＣＡＳのスクシニル基含有量は、好ましくは４．０質量％〜２８．０質量％である。ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基含有量、ヒドロキシプロポキシ基含有量、アセチル基含有量及びスクシニル基含有量は、第十七改正日本薬局方の「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」の項に記載の定量法によって測定できる。

ＨＰＭＣＰのメトキシ基含有量は、好ましくは１６．０質量％〜２６.０質量％である。ＨＰＭＣＰのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは５．０質量％〜１０．０質量％である。ＨＰＭＣＰのカルボキシベンゾイル基含有量は、好ましくは２１．０質量％〜３５．０質量％である。ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基含有量及びヒドロキシプロポキシ基含有量は、第十七改正日本薬局方の「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」の項に記載の定量法によって、カルボキシベンゾイル基含有量は、第十七改正日本薬局方の「ヒプロメロースフタル酸エステル」の項に記載の定量法によって測定できる。

エステル化セルロースエーテルの粘度は、エステル化セルロースエーテルを２質量％含む０．４３質量％水酸化ナトリウム水溶液の２０℃における粘度である。エステル化セルロースエーテルの粘度は、好ましくは１．０ｍＰａ・ｓ〜１００．０ｍＰａ・ｓである。エステル化セルロースエーテルの粘度は、第十七改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載の方法により測定することができる。

セルロースエーテル粉末は、上記したものの１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用して用いてもよい。また、セルロースエーテル粉末は、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。

カプセル充填用組成物におけるセルロースエーテル粉末の含有量は特に限定されないが、圧縮成形性の観点から、好ましくは０．５質量％〜９９.５質量％であり、より好ましくは１質量％〜５０質量％であり、更に好ましくは３質量％〜２０質量％であり、なお更に好ましくは３質量％〜１０質量％である。

カプセル充填用組成物には、必要に応じて添加剤を含めてよい。添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味成分及び香料等が挙げられるが、これらに限定されない。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、でんぷん、とうもろこしでんぷん、アルファー化でんぷん、白糖、果糖、麦芽糖、結晶セルロース、粉末セルロース、マルトース、マルチトール、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース及びクロスポビドン等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、でんぷん、ポリビニルアルコール及びみずあめ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。矯味成分としては、例えば、クエン酸、酒石酸及びリンゴ酸等が挙げられる。香料剤としては、例えば、メントール、ハッカ油及びバニリン等が挙げられる。

添加剤は、上記したものの１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用して用いてもよい。また、添加剤は、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。

カプセル充填用組成物における添加剤の含有量は特に限定されず、セルロースエーテル粉末が付与するカプセル充填用組成物の圧縮成形性を損なわない程度の量であればよいが、例えば、セルロースエーテル粉末１質量部に対し、好ましくは０質量部〜１９８質量部であり、より好ましくは５質量部〜９８．２５質量部であり、さらに好ましくは８質量部〜９０質量部である。

カプセル充填用組成物の具体的な一態様として、以下のカプセル充填用組成物を挙げることができるが、本発明はこれらの態様に限定されない。
（１）活性成分 １質量部に対して、セルロースエーテル粉末を０．００１質量部〜９０質量部で含み、かつ圧縮成形性評価における全量流出が１３．０回以上であるカプセル充填用組成物
（２）活性成分 １質量部に対して、セルロースエーテル粉末を０．０１質量部〜２０質量部で含み、かつ圧縮成形性評価における全量流出が１５．０回以上であるカプセル充填用組成物
（３）活性成分 １質量部に対して、セルロースエーテル粉末を０．００１質量部〜９０質量部で含み、添加剤を合計で１０質量％〜９５質量％で含み、かつ圧縮成形性評価における全量流出が１３．０回以上であるカプセル充填用組成物
（４）活性成分 １質量部に対して、セルロースエーテル粉末を０．０１質量部〜２０質量部で含み、添加剤を合計で５０質量％〜９０質量％で含み、かつ圧縮成形性評価における全量流出が１５．０回以上であるカプセル充填用組成物

カプセル充填用組成物の製造方法は特に限定されず、各成分が均一になるような手段を採用する方法であればよい。ただし、カプセル充填用組成物を定量的に充填してカプセル製剤の品質を担保する観点から、カプセル充填用組成物の製造方法は、活性成分と、セルロースエーテル粉末と、任意に添加剤とを含む原料を乾式混合することにより、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物を得る工程を含むことが好ましい。

乾式混合の方法は特に限定されず、粉末状の各成分を乾燥した状態を維持したまま均一に混合する公知の方法を採用することができる。

＜カプセル製剤の製造方法及びカプセル製剤＞
本発明の一態様のカプセル製剤の製造方法は、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物をダイコンプレス式粉末充填又はファンネル式粉末充填に供して調製した圧縮成形物を、カプセル容器に充填することによりカプセル製剤を得る工程を含む。

ダイコンプレス式粉末充填は、通常知られているとおりのカプセル充填方式の１種であり、粉末を成型プレート内に導入してタッピングロッドで圧縮成形して圧縮成形物を調製し、余剰粉末を掻き取った後、得られた圧縮成形物をカプセルボディに移す方式である。

ファンネル式粉末充填は、通常知られているとおりのカプセル充填方式の１種であり、粉末層に充填用ファンネルを押し込んで粉末を固めて圧縮成形物を調製し、次に前記圧縮成形物をカプセルボディに移す方式である。

ダイコンプレス式粉末充填及びファンネル式粉末充填は、これらの充填方式を行うことができるカプセル充填機を用いて、常法に従って行うことができる。カプセル充填機は特に限定されないが、例えば、全自動カプセル充填機「ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０」（クオリカプス社製）及び間欠式カプセル充填機「ＺＡＮＡＳＩ ６−１２−２５−４０」（ＩＭＡ社製）等が挙げられる。

ダイコンプレス式粉末充填及びファンネル式粉末充填は、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物を圧縮成形することにより、圧縮成形物を調製し、該圧縮成形物をカプセル容器に充填することにより、カプセル製剤を得ることで共通する。すなわち、ダイコンプレス式粉末充填及びファンネル式粉末充填を採用する限り、カプセル充填用組成物は圧縮成形される。

カプセル容器は、カプセルキャップ及びカプセルボディからなる。本発明の一態様のカプセル製剤の製造方法で用いるカプセル容器はタイプ、材質及びサイズ等について特に限定されない。

カプセル容器のタイプは、圧縮成形したカプセル充填用組成物を容れ易いことから、ハードカプセルが好ましい。カプセル容器の材質は、ＨＰＭＣハードカプセル、ゼラチンハードカプセル及びプルランハードカプセル等が挙げられる。カプセル容器のサイズは、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号及び９号等が挙げられ、いずれのサイズのカプセル容器であっても使用することができる。

カプセル容器は、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。

本発明の一態様のカプセル製剤の製造方法によって製造されるカプセル製剤は、本発明の一態様のカプセル充填用組成物を含む。本発明の別の一態様は、本発明の一態様のカプセル充填用組成物を含むカプセル製剤である。

さらに、セルロースエーテル粉末として、比較的高粘度のセルロースエーテル粉末、好ましくは粘度が５０ｍＰａ・ｓ〜１００，０００ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣ等の非イオン性の水溶性セルロースエーテル粉末を用いることにより、初期バーストを抑え、カプセル製剤に対して優れた徐放性を付与することができる。

以下に、実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

＜使用材料＞
活性成分として麹末及びビタミンＢ_２を用いた。麹末には、「多穀麹（登録商標）５０Ｍ」（圧縮成形性指数 ２５％；ヤエガキ発酵技研社製）を用いた。ビタミンＢ_２には、「リボフラビン」（圧縮成形性指数 ５％；協和ファーマケミカル社製）を用いた。

セルロースエーテル粉末には、常法に従って製造した、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を用いた。セルロースエーテル粉末の物性を表１に示す。

乳糖には、「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００Ｍ」（ＤＭＶ社製）を用いた。カプセル容器には、「ＨＰＭＣカプセル ０号サイズ」（ヒルハーフ総合研究所社製）を用いた。

＜物性評価＞
［平均粒子径］
平均粒子径は、乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径を表し、レーザー回折式粒度分布測定装置（「マスターサイザー３０００」；Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧１．５ｂａｒ、散乱強度２％〜１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値により測定した。

［ゆるめ嵩密度］
ゆるめ嵩密度は、セルロースエーテル粉末の疎充填の状態の嵩密度を表し、粉体特性評価装置「パウダテスタＰＴ−Ｘ型」（ホソカワミクロン社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の「かさ密度及びタップ密度測定法」の第３法に準じた方法で測定した。

［粘度］
１．ＨＰＭＣ、ＭＣ及びＨＰＣ
ＨＰＭＣ、ＭＣ又はＨＰＣの水分換算した乾燥物６ｇに対応する量を広口瓶（直径６５ｍｍ；高さ１２０ｍｍ；体積３５０ｍｌ）に正確に量り、２質量％となるように９８℃の熱湯を加えた。広口瓶に蓋をした後、撹拌機を用いて均一な分散液となるまで３５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。その後、０℃〜５℃の水浴中で４０分間撹拌してセルロースエーテルを溶解することにより、試料溶液としてセルロースエーテルの２質量％水溶液を得た。

セルロースエーテルの２質量％水溶液の２０℃における粘度を、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合においては、第十七改正日本薬局方における一般試験法の「粘度測定法」の回転粘度計に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定した。一方、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合においては、第十七改正日本薬局方における一般試験法の「粘度測定法」の毛細管粘度計法に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定した。

２．ＣＭＣ−Ｎａ
ＣＭＣ−Ｎａ（約２．２ｇ）を共栓付き３００ｍｌ容三角フラスコに入れて精秤した。ここに、計算式「試料（ｇ）×（９９−水分量（質量％））」により算出される量の水を加えて１２時間静置し、さらに５分間混合して、ＣＭＣ−Ｎａの１質量％水溶液を調製した。

ＣＭＣ−Ｎａの１質量％水溶液の２５℃における粘度を、ＪＩＳ Ｚ８８０３に準じてＢＭ型粘度計（単一円筒型回転粘度計）を用いて測定した。

３．Ｌ−ＨＰＣ
Ｌ−ＨＰＣの水分換算した乾燥物１５ｇに対応する量を広口瓶（直径６５ｍｍ；高さ１２０ｍｍ；体積３５０ｍｌ）に正確に量り、５質量％となるように２０℃の精製水を加えた。広口瓶に蓋をした後、撹拌機を用いて均一な分散液となるまで３５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍで２０分間撹拌することにより、試料溶液として水不溶性セルロースエーテルの５質量％分散液を得た。

Ｌ−ＨＰＣの５質量％水分散液の２０℃における粘度を、第十七改正日本薬局方における一般試験法の「粘度測定法」の回転粘度計に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定した。

［メトキシ基含有量、ヒドロキシプロポキシ基含有量及びカルボキシメチル基含有量］
ＨＰＭＣ及びＭＣのメトキシ基含有量は、それぞれ第十七改正日本薬局方の「ヒプロメロース」及び「メチルセルロース」の項に記載の定量法に従って測定した。ＨＰＭＣ、ＨＰＣ及びＬ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、それぞれ第十七改正日本薬局方の「ヒプロメロース」、「ヒドロキシプロピルセルロース」及び「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に記載の定量法に従って測定した。

ＣＭＣ−Ｎａのカルボキシメチル基含有量は、ＣＭＣ−Ｎａの置換度より、下記式に従って算出した：
ＣＭＣ−Ｎａのカルボキシメチル基含有量
＝（８１×１００×ＣＭ）／（１６２＋６４×ＣＭ）
ＣＭ：ＣＭＣ−Ｎａの置換度
１６２：グルコースの分子量
８１：ＣＨ_２ＣＯＯＮａの分子量
６４：ＣＨ_２ＣＯＯＮａ分の分子量増加分

ＣＭＣ−Ｎａの置換度は、以下の方法により測定した。
まず、ＣＭＣ−Ｎａの試料（無水物）０．５〜０．７ｇを精密に量り、ろ紙に包んで磁性ルツボ中で灰化した。次いで、灰化したＣＭＣ−Ｎａを冷却した後、５００ｍＬ容ビーカーに移し、これに水２５０ｍＬ及び０．０５Ｍ硫酸３５ｍＬを加えて３０分間煮沸した。煮沸後の溶液を冷却した後、これにフェノールフタレイン指示薬を加えて、過剰の硫酸を０．１Ｍ水酸化カリウムで逆滴定して、下記式に従って算出した：
ＣＭＣ−Ｎａの置換度（ＣＭ）＝（１６２×Ａ）／（１００００−８０×Ａ）
１６２：グルコースの分子量
８０：ＣＨ_２ＣＯＯＮａ−Ｈの分子量

上記式中のＡは、ＣＭＣ−Ｎａの試料１ｇ中のアルカリに消費された０．０５Ｍの硫酸の量（ｍＬ）であり、下記式に従って算出した：
Ａ＝（（ａ＊ｆ−ｂ＊ｆ１）／ＣＭＣ−Ｎａの試料（無水物）（ｇ））−アルカリ度（又は＋酸度）
ａ：０．０５Ｍ硫酸の使用量（ｍＬ）
ｆ：０．０５Ｍ硫酸の力価
ｂ：０．１Ｍ水酸化カリウムの滴定量（ｍＬ）
ｆ１：０．１Ｍ水酸化カリウムの力価

さらに、アルカリ度（又は酸度）は、以下の方法により測定した。
ＣＭＣ−Ｎａの試料（無水物）１ｇを３００ｍＬ容フラスコに精密に測りとり、水２００ｍＬを加えて溶かした。得られたＣＭＣ−Ｎａ溶液に０．０５Ｍ硫酸５ｍＬを加え、１０分間煮沸した後、冷却した。冷却後の溶液にフェノールフタレイン指示薬を加え、０．１Ｍ水酸化カリウムで滴定した（ＳｍＬ）。同時に空試験を行い（ＢｍＬ）、下記式に従って算出した：
アルカリ度＝（（Ｂ−Ｓ）×ｆ２）／ＣＭＣ−Ｎａの試料（無水物）（ｇ）
ｆ２：０．１Ｍ水酸化カリウムの力価
但し、（Ｂ−Ｓ）×ｆ２の値が、負の場合には、酸度とする。

［圧縮成形性指数］
２０００ｍｇに秤量した活性成分を、ステンレスバット上に静置したポリカーボネートチューブ（中空円柱状；内径１２．５ｍｍ、高さ５２．０ｍｍ；「ポリカーボネートスペーサー（中空）ＣＰＣ（ＣＰＣ−１２５２）；廣杉計器社製）へ投入した。次に、引張圧縮試験機（「ＳＤＴ−５０３ＮＢ」；今田製作所株式会社製）を用いて、接触面が直径１１．２８ｍｍΦの円筒状冶具によりポリカーボネートチューブ内の活性成分を圧縮成形することにより、圧縮成形物を調製した（圧縮成形条件；速度：１００ｍｍ／ｍｉｎ．、荷重：０．５Ｎ、荷重維持時間：１ｓｅｃ．）。活性成分の圧縮成形物を含むポリカーボネートチューブの質量を試験前質量として測定した。

次いで、活性成分の圧縮成形物が充填されたポリカーボネートチューブを受け皿と組合わせた網ふるい（Ｔｅｓｔ ｓｉｅｖｅｓ試験用ふるい ＪＩＳ Ｚ ８８０１；φ２００ｍｍ×４５ｍｍＨ、目開き１．４ｍｍ；東京スクリーン社製）の上に静置し、鉛直方向に指でつまんで１ｃｍの高さに持ち上げた。

持ち上げたポリカーボネートチューブを落下させた。これを３回繰り返した後、残存する活性成分の圧縮成形物を含むポリカーボネートチューブの質量を試験後質量として測定した。

試験前質量から試験後質量を差し引いてポリカーボネートチューブより流出した粉末量を求めた。さらに試験前質量からポリカーボネートより流出した粉末量を差し引いて活性成分の圧縮成形物の残存量を求めた。試験数は５回とし、活性成分の圧縮成形物の残存量の平均値を投入した活性成分の量（２０００ｍｇ）で除することにより活性成分の圧縮成形性指数を計算した。

［圧縮成形性］
活性成分の代わりに後述するカプセル充填用組成物を用いたこと以外は、上記［圧縮成形性指数］に記載されているとおりにカプセル充填用組成物の圧縮成形物を含むポリカーボネートチューブを調製し、質量を測定した。

カプセル充填用組成物の圧縮成形物を含むポリカーボネートチューブについて、上記［圧縮成形性指数］に記載されているとおりに落下させて、落下３回後及び落下５回後の残存する活性成分の圧縮成形物を含むポリカーボネートチューブの質量を測定した。落下前の質量から落下後の質量を差し引くことにより、ポリカーボネートチューブより流出した粉末量を測定した。また、ポリカーボネートチューブからカプセル充填用組成物の全量が流出するまでの落下回数を測定した。試験数は５回とし、その平均値を圧縮成形性の評価に用いた。

［溶出量］
後述するカプセル製剤につき、溶出試験器（「ＮＴＲ−６４００Ａ」；富山産業社製）を用いて、第十七改正日本薬局方に記載の「溶出試験法」（３７℃、パドル法、シンカー使用、５０回転／分、溶媒９００ｍＬの精製水）に準じて溶出試験を行い、溶出量を測定した。

＜カプセル充填用組成物及び圧縮成形物の製造＞
［実施例１］
セルロースエーテル粉末として、表１に記載のＨＰＭＣ−１を用いて、表２に記載の含有量になるように、活性成分としての麹末及びセルロースエーテル粉末としてのＨＰＭＣ−１を秤量及び乾式混合して、カプセル充填用組成物を製造した。

製造したカプセル充填用組成物を用いて、上記［圧縮成形性］に記載の方法により、ポリカーボネートチューブ内でカプセル充填用組成物を圧縮成形することにより、圧縮成形物を製造した。

［実施例２〜９及び比較例１］
実施例１と同様の方法により、表１に記載のセルロースエーテル粉末を用いて、表２に記載の含有量になるように、活性成分及びセルロースエーテル粉末を秤量及び乾式混合して、カプセル充填用組成物及び圧縮成形物を製造した。なお、比較例１は、セルロースエーテル粉末を使用しなかった。

［実施例１０及び比較例２］
実施例１と同様の方法により、表１に記載のＨＰＭＣ−３を用いて、表３に記載の含有量になるように、活性成分としてのビタミンＢ_２、セルロースエーテル粉末及び賦形剤としての乳糖を秤量及び混合して、カプセル充填用組成物及び圧縮成形物を製造した。
なお、比較例２においては、セルロースエーテル粉末を使用しなかった。

＜カプセル製剤の製造＞
［実施例１０及び比較例２］
実施例１０及び比較例２のカプセル充填用組成物４５０ｍｇをそれぞれ秤量した後、組成物をステンレスバットの上に静置した直径７ｍｍの臼（ＩＰＴ規格；菊水製作所社製）へ投入した。引張圧縮試験機（「ＳＤＴ−５０３ＮＢ」；今田製作所社製）を用いて、直径７ｍｍ、１０ｍｍＲ杵（ＩＰＴ規格；菊水製作所社製）により臼内のカプセル充填用組成物を０．１９Ｎの荷重で圧縮成形することにより、圧縮成形物を調製した。

次いで、圧縮成形物を臼から押出して、分離したハードカプセルボディへ充填した後、カプセルキャップを結合することでカプセル製剤を製造した。

＜圧縮成形物の評価＞
実施例１〜９及び比較例１の圧縮成形性の評価結果を表２に示す。表２より、セルロースエーテル粉末を用いることにより、活性成分の圧縮成形性が改善されることが知見された。セルロースエーテル粉末を用いることにより、カプセル製剤の製造工程において、充填時の機械振動等に起因する活性成分の流出による質量のばらつきを防ぐことができ、一定質量のカプセル製剤の安定的な製造が期待される。

また、実施例１及び２より、セルロースエーテル粉末の含有量が多くなるとより圧縮成形性の改善効果が奏されることが知見された。

更に、実施例１及び３より、セルロースエーテル粉末における平均粒子径が小さい程、より圧縮成形性の改善効果が奏されることが知見された。

そして、実施例１及び３より、セルロースエーテル粉末における粘度が低い程、より圧縮成形性の改善効果が奏されることが知見された。

加えて、実施例５〜９より、種々のセルロースエーテル粉末を用いた場合であっても、圧縮成形性の改善効果が奏されることが知見された。

実施例１０及び比較例２より、実施例１〜９とは異なる活性成分を用い、さらに賦形剤を含有させた場合であっても、優れた圧縮成形性が得られることが確認された。

＜カプセル製剤の評価＞
ビタミンＢ_２の０時間、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後及び５時間後の溶出率を表３に示す。

実施例１０及び比較例２より、高粘度セルロースエーテル粉末を用いることにより、カプセル製剤に対して初期バーストを抑えて、優れた徐放性を付与することができることが知見された。

本発明は、質量のばらつきが抑えられ、一定質量の内容物を含むカプセル製剤を安定的に製造することに利用できる。

Claims (8)

1. 活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物をファンネル式粉末充填又はダイコンプレス式粉末充填に供して調製した圧縮成形物を、カプセル容器に充填することによりカプセル製剤を得る工程を含むカプセル製剤の製造方法。
2. 前記セルロースエーテル粉末は、平均粒子径が１５０μｍ以下のセルロースエーテル粉末である請求項１に記載のカプセル製剤の製造方法。
3. 前記セルロースエーテル粉末は、ゆるめ嵩密度が０．５５ｇ／ｍＬ以下のセルロースエーテル粉末である請求項１又は２に記載のカプセル製剤の製造方法。
4. 更に、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含む原料を乾式混合することにより、活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物を得る工程を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載のカプセル製剤の製造方法。
5. 前記セルロースエーテル粉末が、非イオン性の水溶性セルロースエーテル、イオン性の水溶性セルロースエーテル及びその塩、非イオン性の水不溶性セルロースエーテル並びにエステル化セルロースエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種のセルロースエーテル粉末である請求項１〜４のいずれか一項に記載のカプセル製剤の製造方法。
6. 前記非イオン性の水溶性セルロースエーテルが、非イオン性の水溶性アルキルセルロース、非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース及び非イオン性の水溶性ヒドロキシアルキルアルキルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の非イオン性の水溶性セルロースエーテルである請求項５に記載のカプセル製剤の製造方法。
7. 活性成分と、セルロースエーテル粉末とを含むカプセル充填用組成物。
8. 請求項７に記載のカプセル充填用組成物を含むカプセル製剤。