JP6660694B2 - シリマリン含有錠剤 - Google Patents

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Description

本発明は、シリマリンを高含有する錠剤に関する。
錠剤は、打錠時の臼と杵の形状によって錠剤形態が決まる。この錠剤形態とは、錠剤を静置したときの天面と底面の形状によって(1)標準R錠剤、(2)スミカク平面錠剤、(3)スミマル平面錠剤、(4)糖衣R錠剤、(5)二段R錠剤などに分類されている。このうち(1)〜(3)の形状は側面と天面・底面で構成する角度(エッジ)が際立っており、引用時に喉に引っかかる抵抗感が強く、大きな錠剤の場合嚥下しにくいといわれている。チュアブル錠や口腔内速崩錠ではない、一般的な錠剤の場合には、小粒(直径8mm以下)の錠剤に使用する事が望ましい形状である。また(4)、(5)の錠剤は、錠剤の側面と天面・底面で構成する角度(エッジ)が大きくなるため、飲用に際して、喉に与える抵抗感や刺激も少なく嚥下しやすい。また、同一重量の錠剤で比較した場合、直径、曲率半径の共に小さい錠剤の方が嚥下しやすい。例えば重量300mgの錠剤では、直径9mmの標準R錠よりも、直径8.5mmの糖衣R錠の方が嚥下しやすい。同様に、直径8.5mmの2段R錠もまた、直径9mmの標準R錠剤より嚥下し易い。そのため(4)、(5)の錠剤は、大粒の錠剤の形状として適していると当業者間では良く理解されている。
一方シリマリンは、キク科マリアアザミ(学名シリバム・マリアナムSilybum marianum Gaertn、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ;CAS No.84604−20−6)から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式C252210で表される、シリビン(Silybin;CAS No.22888−70−6)、シリジアニン(Silydianin;CAS No.29782−68−1)、シリクリスチン(Silychristin;CAS No.33889−69−9)、イソシリビン(Isosilybin;CAS No.72581−71−6)などを含有している組成物である(非特許文献1参照)。
特許文献1にはオオヒレアザミの実からシリマリンを酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、さらに溶媒除去後脱脂し、さらに水とアルコールの混合溶液を用いて精製し、粉末化する方法が記載されている。
またシリマリンは、肝臓疾患の治療剤(特許文献2)、美白剤(特許文献3)、コラーゲンゲル収縮剤(特許文献4)、 生体の老化に伴って発生する異常蛋白質の産生抑制剤(特許文献3)などの用途の経口投与剤が提案されている。また健康保持の目的でサプリメントに配合されている。
シリマリンを配合した錠剤は、高含有の錠剤の場合、小粒の(1)〜(3)の形状の錠剤しか提供されておらず、シリマリンの効果を発揮するために有効必要量を飲用しようとすると、服用粒数が多くなり、さらに喉に引っかかる感じが強く、嚥下しにくい欠点があった。
特公昭63−41396号公報 特公平6−21075号公報 特開2002−220333号公報 特許第5572406号公報
天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和61年3月3日 発行
本発明者は、シリマリンを高配合した錠剤の製造を検討したところ、シリマリンを8質量%以上の高濃度に配合した錠剤を製造する場合、打錠成型すると、キャッピングと呼ばれる錠剤上部が皿状に剥離する現象が発生することを確認した。また、得られた錠剤を観察すると、嚥下抵抗感の少ない糖衣R錠にあっては、特に天面と側面の境界のエッジ付近にヒビ割れが多数発生した。この現象は、製剤の形状によって異なり、「糖衣R錠」形状及び「二段R錠」形状において頻発した。しかし、小粒錠剤に採用される所謂(1)標準R錠剤、(2)スミカク平面錠剤、(3)スミマル平面錠剤には、このようなキャッピング現象は発生しなかった。そしてこのことが従来のシリマリン錠剤においては、嚥下しにくい標準R錠剤か平型の錠剤しか提供されていない理由であることが推測された。
本発明は、打錠時のキャッピング現象、錠剤のひび割れがなく、シリマリン高含有の糖衣R錠及び二段R錠を提供することを課題とする。また本発明は、シリマリン高含有する糖衣R錠及び二段R錠の製造方法を提供することを課題とする。
本発明者は、シリマリンを高含有する錠剤について検討を進める過程で、糖衣R錠及び二段R錠製造時に特異的に発生するキャッピング現象やひび割れを抑制する製造方法を見いだし、シリマリンを高含有する大粒錠剤を得た。
本発明の主な構成は以下の通りである。
(1)シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠してなる、糖衣R錠または二段R錠であって、シリマリンを8質量%以上含有し、錠剤の直径が8mm以上のシリマリン高含有錠剤。
(2)シリマリン8質量%以上、エリスリトール4質量%以上、ホタテ末5質量%以上、ヒドロキシプロピルセルロース1質量%以上を含有する(1)に記載の錠剤。
(3)シリマリンを15〜25質量%含有する(1)または(2)に記載の錠剤。
(4)日本薬局方に定める方法で測定したときの崩壊時間が45分以下である(1)〜(3)のいずれかに記載の錠剤。
(5)シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠することを特徴とするシリマリンを8質量%以上含有し、錠剤の直径が8mm以上の糖衣R錠または二段R錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法。
本発明により、シリマリンを8質量%以上含有し、かつ錠剤の直径が8mm以上のシリマリン高含有錠剤が提供される。本発明の錠剤は、ひび割れのない飲用しやすい錠剤となる。また本発明の錠剤は、崩壊時間が45分以下であり、即効性を有している。
さらに、本発明によりシリマリンを8質量%以上含有し、錠剤の直径が8mm以上、糖衣R錠または二段R錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法が提供される。
本発明は、シリマリンを8質量%以上とヒドロキシプロピルセルロースを含有し、錠剤の直径が8mm以上のシリマリン高含有錠剤に係る発明である。また本発明は、シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠することを特徴とするシリマリンを8質量%以上含有し、錠剤の直径が8mm以上の糖衣R錠または二段R錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法に係る発明である。
本発明の錠剤の形状について説明する。
本発明の錠剤の形状は、糖衣R錠及び二段R錠の形状を有している。糖衣R錠は一般的には糖衣コーティングを行うための素錠に採用される形状であるが、糖衣コーティングを行わない場合も多い。標準R錠は、錠剤の直径φ1に対して、1.2から1.5程度の曲率半径を有しているのに対し、糖衣R錠は、錠剤の直径φ1に対して、0.7から1.0程度の曲率半径の上面と底面を有している。例えば直径8mmの錠剤にあっては、曲率半径Rは6.5mmであり、錠剤のエッジからの高さHは1.3mmである。錠剤の直径に比例してR及びHは増加する。
二段R錠は一般的に、錠剤の転がりを良くしてコーティング時のカケ、ムラを低減する為に使われる形状であり、天面・底面部の立ち上がり部分にRの曲率半径、それに続く上面部にRの曲率半径を有する円弧によって形成されている。それぞれの曲率半径の大きさは、R<Rであり、立ち上がり部分の曲率半径が小さい分、錠剤の側面と天面・底面で構成する角度(エッジ)が大きくなるため、飲用に際して、喉に与える抵抗感や刺激も少なく嚥下しやすい。二段R錠の、直径8mmの錠剤にあっては、標準的には曲率半径Rが9.5mm、Rは3.2mmであり、錠剤のエッジからの高さHは1.3mmである。錠剤の直径に比例してR、R及びHは増加する。
本発明の錠剤はシリマリンを8質量%以上含有する。8質量%以上シリマリンを含有する場合、打錠成型の際に、本発明の構成及び製造方法を採用することで従来困難であった直径8mm以上の糖衣R錠形状を有する素錠や二段R型錠剤を得ることができる。
本発明の錠剤は、直径8mm以上の錠剤にシリマリン8質量%以上、エリスリトール4質量%以上、ホタテ末5質量%以上、ヒドロキシプロピルセルロース1質量%以上を含有する。
シリマリンの配合量は、治療効果を期待して8質量%以上配合するが、シリマリンはエリスリトール、ホタテ末、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する必要があるため、40%を上限とする。
エリスリトールは、錠剤の崩壊性を目的に配合される。エリスリトールの配合量は4〜15質量%程度、好ましくは4〜10質量%である。エリスリトールの配合量が少ないと錠剤の崩壊性が改善されず、15質量%を超えると錠剤の成形性が悪化する。
ホタテ末はホタテカルシウムとも呼ばれている。ホタテ末の一般的製法は、ホタテ貝殻を選別、粗砕、篩別した後、例えば200℃で乾熱殺菌し、所定の粒度になるように粉砕して製造される。ホタテ末の配合量は3〜10質量%、好ましくは4〜8質量%を含有させることで打錠成型しやすく、好ましい崩壊特性を錠剤にもたせることができる。ホタテ末を、10%を超えて含有すると、流動層造粒を行った場合に顆粒が成長しづらく、打錠性が悪化する。
また、錠剤の崩壊性改善には、エリスリトールとホタテ末を同時に配合する必要がある。エリスリトールのみを配合した場合には崩壊性の改善がなされない。ホタテ末のみを配合した場合には、崩壊性試験1液(pH1.2)などの酸性条件下で崩壊時間が短縮されるが、水での崩壊時間は短縮されない。
本発明の錠剤は、表面に糖衣などの水性コーティング層や、セラックなどの非水溶性コーティング層を設けても良い。
糖衣以外の水溶性コーティング層は、水溶性の高分子多糖類やセルロース誘導体が使用できる。高分子多糖類としては、アルギン酸やアルギン酸塩、マンナン、キトサン類などが例示できる。セルロース誘導体としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)が例示できる。
セラック以外の非水溶性コーティング層は、トウモロコシ蛋白が例示できる。
水溶性コーティング層は、錠剤重量に対して0.5〜30質量%、好ましくは1.0〜20.0質量%とすることが好ましい。 非水溶性コーティング層は、錠剤重量に対して0.5〜10質量%、好ましくは0.5〜5.0質量%とすることが好ましい。
被覆操作は、糖衣錠のコーティングに用いられる方法が使用できる。
以下に本発明の錠剤実施例、比較例、これを用いた試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
[予備試験]
1.シリマリンの配合に伴う錠剤の割れ確認試験
市販されているサプリメント製造用の市販原料であるシリマリン(シリマリンETG、インデナ社)と、でんぷん(PCS FC−30、旭化成ケミカルズ社)、セルロース、滑沢剤(ステアリン酸カルシウム、堺化学工業社)を下記の表1、表2の組成で配合し、ついでV型混合機で混合し、各500gの打錠末を作成した。
錠剤の製造条件は、ロータリー打錠機(VEL2、菊水製作所製)を用いて連続打錠を行い(回転数30rpm、予圧300kgf、本圧1000kgf)、重量280mg、標準R(φ8mm、R10mm)、糖衣R(φ8mm、R6.5mm)として、2種類の錠剤を調製した。
Figure 0006660694
Figure 0006660694
2.結果
錠剤の打錠時のキャッピング発生の有無、打錠中の錠剤割れを観察した。また得られた錠剤を無作為に20粒選択し、これを小瓶に入れ、激しく上下に10回振った時の錠剤割れ発生を試験した。なお、錠剤割れの判定は、20錠中1錠でも亀裂の発生も含め、外観に欠けやヒビの発生したものを錠剤割れと判定した。
表1に示すとおり、標準R錠ではシリマリンの配合率に関わらず全て錠剤割れが発生しなかった。一方、表2に示すように、糖衣R錠ではシリマリンを8.0質量%以上配合すると錠剤割れが発生した。また錠剤の割れの頻度は、シリマリン含有率が高くなるほど高率に発生した、さらに糖衣R錠では、シリマリン含有率が高くなるほど打錠時のキャッピングが頻発した。
この予備試験から、シリマリンを8.0質量%以上配合した場合、糖衣R錠の形状にすることは困難であると判断した。
[打錠前造粒操作による錠剤割れ抑制効果確認試験]
一般に打錠前に造粒操作を行うことで、キャッピング現象の抑制や、錠剤割れの抑制が可能といわれている。シリマリン高含有糖衣R錠について造粒による効果を試験した。
1.試験方法
打錠前の造粒操作が錠剤の割れに及ぼす効果を確認した。
市販されているサプリメント製造用の市販原料であるシリマリン(シリマリンETG、インデナ社)と、でんぷん(PCS FC−30、旭化成ケミカルズ社)、セルロース、滑沢剤(ステアリン酸カルシウム、堺化学工業社)、さらに造粒時の結着剤としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC:セルニーSSL、日本曹達社)を用いた。また比較例1として、トレハロース(林原社)を結着剤として使用した組成、比較例2、比較例3として結着剤を用いず造粒を行わない組成を試験した。
下記の表3の組成で配合し、シリマリンの濃度は35%、15%の二段階とした。なお、シリマリンは造粒する前に、予めサンプルミル(奈良機械製作所)を用いて粉砕処理を行った。
造粒には流動層造粒機(MP−01、パウレック社)を用い、HPC、トレハロースはそれぞれ5質量%濃度の水溶液を作製し、造粒時の結合液とした。比較例2、比較例3は造粒を行わず、原料を混合して打錠末を作製した。
錠剤の製造条件は、ロータリー打錠機(VEL2、菊水製作所製)を用いて連続打錠を行い(回転数30rpm、予圧300kgf、本圧1000kgf)、重量280mg、糖衣R(φ8mm、R6.5mm)とした。
Figure 0006660694
2.結果
錠剤の打錠時のキャッピング現象発生の有無、打錠中の錠剤割れを観察した。また得られた錠剤を無作為に20粒選択し、これを小瓶に入れ、激しく上下に10回振った時の錠剤割れ発生を試験した。なお、錠剤割れの判定は、20錠中1錠でも亀裂の発生も含め、外観に欠けやヒビの発生したものを錠剤割れと判定した。
表3に示すとおり、糖衣R錠ではHPCを配合することによって、錠剤割れは発生しなかった。またトレハロースを造粒時の結着剤とした場合は、割れが発生した(比較例1)。
比較例2、3に示すとおり、造粒を行わずに打錠した場合は錠剤割れが発生した。比較例2、3と比較例1の割れには大きな相違がないことから、造粒による割れの抑制効果ではなく、HPCの配合によって錠剤割れが抑制されているものと判断した。
[崩壊試験]
実施例1、実施例2、比較例1〜3の錠剤の崩壊性を試験した。
1.試験方法
日本薬局方の崩壊性試験法に従って崩壊時間を測定した。測定に当たっては、崩壊試験機(富山産業)を用い、崩壊補助板を使用した。崩壊液には37℃の水、及び37℃の崩壊性試験1液(pH1.2)を使用した。
2.結果
それぞれの錠剤の崩壊時間を下記の表4に示す。
Figure 0006660694
上記の結果から、造粒を行うと錠剤の崩壊時間が延長することが判明した。トレハロースは溶解性が高く、一般的に造粒時の結合液として使用しても錠剤の崩壊時間が延長することはない。しかし比較例1と比較例2の比較から、シリマリンの粉砕と造粒操作そのものが錠剤の崩壊時間延長に繋がることが分かった。シリマリンの粉砕と造粒により、難水溶性のシリマリンが錠剤中に万遍なく配位することが崩壊遅延の原因と考えられた。
[崩壊性調節試験]
上記のとおり、HPCを配合し造粒すると崩壊時間が遅延する傾向が確認されたため、崩壊時間を調節するための添加剤を検討する試験を行った。
1.試験方法
表5に示すように、崩壊性を調節する目的でエリスリトール及び/又はホタテ末を配合した錠剤を同様に調製した(実施例3〜8)。比較例としてHPCを含有せずエリスリトール及び/又はホタテ末を配合した錠剤を調製した。
錠剤の形状は、糖衣R錠(φ8.5mm R7mm:実施例3、5〜8、比較例4、5、7)、二段R錠(φ8.5mm R3.4mm R10mm:実施例4、比較例6)とした。打錠の条件は、上記と同様にロータリー打錠機(VEL2、菊水製作所)を用いて連続打錠(回転数30rpm、予圧300kgf、本圧1000kgf)を行った。
2.結果
同様に、錠剤の打錠時のキャッピング発生の有無、打錠中の錠剤割れを観察した。また得られた錠剤を無作為に20粒選択し、これを同じく小瓶に入れ、激しく上下に10回振った時の錠剤割れ発生を試験した。なお、錠剤割れの判定は、20錠中1錠でも亀裂の発生も含め、外観に欠けやヒビの発生したものを錠剤割れと判定した。また、崩壊時間の測定も同様に、日本薬局方の崩壊性試験法に従って崩壊時間を測定した。
表5に示すとおり、糖衣R錠剤、二段R錠剤の割れは、HPCを配合することで抑制でき、さらにホタテ末及びエリスリトールを配合することで所望する崩壊時間に調整できることが判明した。
Figure 0006660694
以上の試験結果から、シリマリンを高含有した糖衣R又は二段R錠剤は、HPCを結着剤として使用することで、錠剤の割れや、打錠時のキャッピングを防止でき、さらにホタテ末及びエリスリトールを配合することで所望する崩壊時間を有する、シリマリンを高含有する錠剤を得られることが判明した。

Claims (5)

  1. シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠してなる、糖衣R錠または二段R錠であって、シリマリンを8質量%以上含有し、錠剤の直径が8mm以上のシリマリン高含有錠剤。
  2. シリマリン8質量%以上、エリスリトール4質量%以上、ホタテ末5質量%以上、ヒドロキシプロピルセルロース1質量%以上を含有する請求項1に記載の錠剤。
  3. シリマリンを15〜25質量%含有する請求項1または2に記載の錠剤。
  4. 日本薬局方に定める方法で測定したときの崩壊時間が45分以下である請求項1〜3のいずれかに記載の錠剤。
  5. シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠することを特徴とするシリマリンを8質量%以上含有し、錠剤の直径が8mm以上の糖衣R錠または二段R錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法。
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