KR20110116006A - 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 약학적 활성성분 또는 식품 활성성분을 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글리코겐과 다당류의 혼합물에 해당하는 서방형 시스템 및 서방형 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법{Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation}
본 발명은 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 의약 성분 또는 식품 활성성분을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 해당되는 제어 방출형 시스템에 관한 것이다.
약품투여를 위한 제형 또는 약학적 제제는 활성 약학적 성분 이외에 부형제로 알려진 보조 물질들을 포함한다. 이런 부형제는 아래에서 식품 활성성분으로 언급된 기능성 물질(비타민, 영양분, 단백질 등)을 포함한 식품 제제로 구성된 식품보충제에 유사하게 포함된다. 본 명세서에서, 활성성분이란 용어는 달리 명기하지 않는 한, 구별 없이 약학적 성분 및/또는 식품 활성성분을 의미하는데 사용될 것이다. 유사하게 제형 또는 제제라는 용어는 추가로 명기하지 않는 한, 약학적 및/또는 식품 제형 또는 제제를 의미하는데 사용될 것이다.
부형제들은 약학적 제제 또는 식품 제제들의 제조, 보관 및 사용의 과정들에서 중요한 역할을 한다.
이들의 역할에 따라, 부형제들은 충전 부형제, 제조 부형제, 보존 부형제, 표현 부형제 및 방출 부형제로 분류된다.
충전제로서 역할을 가진 부형제들은 제제의 부피를 증가시키는데 사용되는 희석제들, 수분을 흡수하고 보유하는데 사용되는 흡수제들 및 기체, 독소 및 박테리아를 흡착하는데 사용되는 흡착제들을 포함한다.
제조 역할을 가진 부형제들은 타정기의 다이들과 펀치들에 분말들이 부착하는 것을 막는 정제들의 제조에 사용된 윤활제, 제제에 조밀함을 제공하는 접합제, 분말들이 움직이는 능력을 향상시키는 유동화제, 가소제 및 점성 변형제이다.
보존 역할을 가진 부형제들은 화학적, 물리적, 미생물학적, 독소학적 및 치료적 특성들의 면에서 약학적 제제의 안정성을 확보하는데 유용하다. 이런 부형제들은 미생물들의 성장을 예방하는 항생제, 활성성분들의 산화성 분해를 감소시키는 항산화제 및 활성성분들을 분해하는 반응들을 촉매작용 할 수 있는 금속들과 착물을 이루는 킬레이트화제를 포함한다.
표현 역할(presentation role)을 가진 부형제들은 제형을 환자들에게 더욱 호감이 가도록 만드는데 사용되며 향신료, 스위트너 및 착색제를 포함한다.
활성성분의 방출에 역할을 가진 부형제들 중에서, 생물학적 유체들과 접촉하여, 제형의 분해를 촉진하는 분해제들 및 시간이 지남에 따라 변하는 활성성분의 방출을 얻기 위한 코팅 물질들 또는 기질들로 사용된 폴리머들로 구별한다.
예를 들어, 전분 또는 이의 성분들(아밀로스 및 아밀로펙틴)과 같은 식물 기원의 화학적으로 변형된 다당류는 이들의 비 독성과 생분해 특성들 때문에 최근에 크게 성공하였다.
미국특허 5,456,921은 활성성분 및 에피클로로하이드린 또는 2,3-다이브로모프로판올과 가교되어진 아밀로스로부터 얻은 가교 폴리머의 혼합물을 포함하는 서방형 제형을 기술한다.
특허출원 WO 98/35992는 서방형 부형제를 젤라틴화하는 단계, 가교하는 단계, 탈염하는 단계 및 마지막으로 건조하는 단계를 포함하여, 높은 아밀로스 함량을 가진 전분을 기초로 한 서방형 부형제의 제조를 위한 방법을 기술한다.
미국특허 6,607,748은 가교 단계가 젤라틴화 단계 이전에 수행되는 상기와 유사한 방법을 기술하며 어떻게 더 소량의 시약이 그 방식으로 사용되며 더 우수한 서방형 특성들을 가진 재료를 얻어지는 지를 기술한다.
서방형 경구 제제들의 제조에 사용된 부형제들의 다른 예는, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 잔탄 검, 다양한 등급의 카라기난 등과 같은 다른 친수성 다당류를 포함한다.
EP 662,322는 접합제와 윤활제와 같은 다른 불활성 재료들 이외에, 80 mg/ml보다 낮은 용해도를 가진 활성성분, 하이드로시프로필메틸셀룰로오스 유도체 및 락토오스와 프로필렌 글리콜의 폴리옥시알킬렌 유도체와 같은 부식을 완화(modifying eroision)하는 물질을 포함하는 제어 방출형 제제를 기술한다.
WO00/59477은 하나 이상의 활성성분, 호화전분 및 셀룰로오스의 유도체들로부터 주로 선택되고 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스에 해당하는 하나 이상의 친수성 폴리머를 포함하는 제어 방출형 제제를 기술한다.
W02009/083561은 알칼리토금속염과 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염을 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 제어방출형 약학적 제제를 설명한다. 본 발명은 서방형 부형제, 이의 제조 방법 및 서방형 약학 제제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 알긴산염과 알칼리토금속염을 사용하는 특정한 제조방법을 이용한 하이드로겔의 형성을 기술한다.
WO2006/061142은 활성성분을 적어도 하나의 친수성의 카복실화된 고분자로 코팅하는 단계, 이렇게 얻은 활성성분을 지질 화합물로 과립화하는 단계 및 이렇게 얻은 과립을 적어도 하나의 친수성 고분자와 혼합하는 단계를 포함하는 경구에서 분산할 수 있는 고체 제형의 제조 방법을 기술한다. 따라서, 본 출원은 통상적으로 적어도 6 시간을 넘는 장기간동안 활성성분을 방출하며, 실질적으로 0차인 동역학을 가지는 제어방출형 제제에 관한 것이 아니고 1.5분 미만의 시간 후 약물을 입에서 방출하는 경구에서 분산할 수 있는 좋은 기호성을 가진 제제에 관한 것이다.
글리코겐은 α-1-6 글리코시드 결합들에 의해 형성된 각각 5-10 글루코스 단위의 가지들을 가진 α-1-4 글리코시드 결합들에 의해 결합된 D-글루코스의 분자들을 주로 포함하는 동물성의 다당류이다. 글리코겐의 가지의 수와 등급은 글리코겐을 얻은 동물 종들에 따라 변한다. 천연 글리코겐의 분자량은 약 106 - 107 달톤이다. 천연 상태에서, 글리코겐은 단백질, 글리코게닌, 글리코겐 합성의 세포 과정과 관련이 있는 효소에 항상 결합된다.
시판용 글리코겐의 품질은 더 많은 양 또는 더 적은 양의 단백질 잔기들(ppm으로 표현된 질소의 양으로 측정) 및 환원당들의 존재에 의존한다. 특허 EP 654,048은 낮은 질소와 환원당 함량을 가진 고 품질 글리코겐을 기술한다.
글리코겐은 화장품 산업에서 완화제(JP-A-87-178 505에 기술됨) 및 수화제(JP-A-88-290 809에 기술됨)로서, 식품 산업에서 첨가제로 및 안과 용액에서 습윤제 및 윤활제(특허 WO 99/47120에 기술됨)로서 사용된다.
본 출원인은 당업계에 공지된 서방형 제제는 여러 단점을 가진다는 것을 알았다.
첫 번째 단점은 방출 프로파일은 (일정한 속도로 방출되는) 영차 동역학의 이상적인 프로파일로부터 주로 벗어나서, 처음에 매우 높은 방출 속도를 나타내다가 감소하거나 처음에 매우 낮은 방출 속도를 나타내다가 증가하거나 예측할 수 없게 변하는 속도를 나타내는 것이 관찰된다는 사실이다.
두 번째 단점은 산업적 생산에서 적합한 경도 및 유약성을 얻기 위해 제제가 방출 동역학을 예견할 수 없게 변화시키는 추가 부형제들의 첨가를 주로 필요로 한다는 사실이다.
세 번째 단점은 활성성분이 완전히 방출되고 흡수되지 않으며, 약학적 제제 또는 식품 제제는 그 안에 존재하는 활성성분의 20% w/w 이상까지 함유하여, 약학적 제제 또는 식품 제제의 효과 손실과 비용 증가를 초래한다는 사실이다.
놀랍게도, 본 출원인은 활성성분의 존재하에서, 글리코겐과 다당류, 바람직하게는 셀룰로오스 또는 고무의 혼합물이 상기 단점들을 극복하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제를 얻게 할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제에 관한 것이다.
용어 "제어 방출용 약학적 제제 또는 식품 제제"는 일반적으로 적어도 1시간 이상, 바람직하게는 적어도 3시간 이상 그리고 더 바람직하게는 적어도 6시간 이상인 장기간 동안 위장관에서 활성성분의 느린 방출을 달성하는 경구 투여용 고체 제제를 의미한다.
본 출원인은 본 발명에 따르면 약학적 제제 또는 식품 제제는 실질적으로 0차인, 즉, 시간에 따라 일정하고 농도와 무관한 방출 동역학으로 활성성분을 방출할 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱이, 본 출원인은 본 발명에 따른 약학적 제제는, 예를 들어, 희석제, 접합제 및/또는 가소제와 같이 통상적으로 사용된 부형제들의 첨가를 필요로 하지 않고 산업용 생산에 적합한 경도 및 유약성을 나타내는 것도 관찰하였다.
본 출원인은 고려중인 투여기간 동안, 본 발명에 따른 약학적 제제는 그 안에 있는 활성성분을 거의 완전히, 즉 100% w/w를 방출할 수 있는 것도 관찰하였다.
마지막으로, 본 출원인은 활성성분의 방출은 12시간, 24시간 혹은 더 많은 시간 동안 일어나며, 따라서 하루 1회 투여를 가능하게 한다는 것을 관찰하였다.
바람직하게는, 본 발명의 제제는 2시간 이상, 더욱 바람직하게는 4시간 이상 그리고 가장 바람직하게는 8시간 이상 동안 치료 범위 내에 있는 혈액 또는 표적 조직에서 활성성분을 균등하게 유지시킨다.
다른 태양에서, 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조를 위한 부형제에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 방법에 관한 것으로, 다음 단계들을 포함한다:
● 상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계, 및
● 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계.
바람직하게는, 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계,
(ii) 단계 (i)에서 얻은 조성물을 과립화하고 생성된 과립을 건조하는 단계.
(iii) 단계 (ii)에서 얻은 과립을 유동화제와 혼합하는 단계,
(iv) 단계 (iii)에서 얻은 조성물을 윤활제와 혼합하는 단계, 및
(v) 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계.
유리하게는, 약학적 제제 또는 식품 제제의 상기 제조 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 상기 글리코겐을 유동화제와 혼합하는 단계,
(b) 단계 (a)에서 얻은 조성물을 상기 활성성분 및 상기 다당류와 혼합하는 단계,
(c) 단계 (b)에서 얻은 조성물을 윤활제와 혼합하는 단계, 및
(d) 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계.
본 출원인은 본 발명에 따른 제조 방법은 경제적으로 편리하고, 산업적 응용에 적합하고, 높은 재생성을 제공하고 향상된 방출 프로파일을 가진 정제와 같은 약학적 제제 또는 보충제와 같은 식품 제제를 제조할 수 있게 한다는 것을 관찰하였다.
도 1은 정제 C1의 방출 프로파일과 비교한 실시예 1의 정제 1, 2 및 3에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 2는 정제 C1의 방출 프로파일과 비교한 실시예 2의 정제 4, 5 및 6에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 3은 정제 C1의 방출 프로파일과 비교한 실시예 3의 정제 7, 8 및 9에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 4는 정제 C1의 방출 프로파일과 비교한 실시예 4의 정제 10 및 11에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 5는 정제 C2의 방출 프로파일과 비교한 실시예 5의 정제 12 및 15에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 6은 정제 C3의 방출 프로파일과 비교한 실시예 6의 정제 16에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 7은 실시예 8의 정제 17 및 18에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
구체적으로, 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 글리코겐은 동물들 또는 곰팡이로부터 추출될 수 있는 천연 글리코겐으로부터 얻는다. 연체 동물, 특히 담치(진주담치(Mytilus edulis) 및 지중해담치(Mytilus gallus provincialis))는 글리코겐의 특히 유용한 원료인데 이는 이들은 저가에 다량으로 구입할 수 있고 상당량의 글리코겐(평균 2.5중량% 내지 3.9중량%)을 함유하기 때문이다. 글리코겐의 다른 천연 원료들은 조개, 굴과 같은 다른 이매패류(bivalve molluscs), 삿갓조개(크레피둘라 포르니카타, 슬리퍼 림펫(Crepidula fornicata, the slipper limpet))와 같은 복족류 동물 또는 골뱅이 일부 종들뿐만 아니라 간과 근육과 같은 글리코겐이 풍부한 척추동물들의 기관을 포함한다.
본 발명에 사용된 글리코겐은 추출 공정들로부터 얻어 사용될 수 있거나 후속 정제 공정들에서 처리될 수 있다. 상기한 대로, 시판용 글리코겐의 품질은 더 많은 양 또는 더 적은 양의 단백질 잔기들(ppm으로 표현된 질소의 양으로 측정) 및 환원당들의 존재에 의존한다.
본 발명을 위해서, 낮은 환원당들과 질소 함량을 가진 글리코겐을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 바람직하게 사용된 제품들의 예는 시그마 알드리치에 의해 제조되고 판매된 글리코겐들이다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 F.D. Snell and Snell, "Colorimetric methods of analysis", New York, 1954, vol. III, p. 204의 방법에 따라 측정된 1중량% 미만 및 더욱 바람직하게는 0.25중량% 미만의 환원당들을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 Kjeldahl 방법에 의해 측정된 3,000ppm 미만의 질소, 더욱 바람직하게는 1,000ppm 미만 및 더욱더 바람직하게는 100ppm 미만의 질소를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 이탈리아, 로마, A.C.R.A.F. S.p.A.에 의해 제조되고 판매되고 특허 EP 654048B1에 기술된 정제 공정을 사용하여 얻은 탈단백질화된 글리코겐의 상품명, 폴그루미트TM(PolglumytTM)의 글리코겐이다.
본 발명에 사용된 다당류는, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose)와 같은 셀룰로오스; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 프로필셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스 및 하이드록시펜틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스; 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시이소프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시부틸메틸셀룰로오스 및 하이드록시페닐메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬메틸셀룰로오스; 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬알킬셀룰로오스; 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스 및 카복시프로필셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스; 잔탄 고무, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤란 고무(gellan Gum), 가티 고무(ghatti gum)와 같은 고무; 카파-카라기난, 람다-카라기난 및 로타-카라기난과 같은 카라기난; 카보 고무 (carbo gum), 타라 고무 (tara gum), 구알 고무 (guar gum)와 같은 만나내스(mannanes); 및 한천, 펙틴, 이눌린, 키토산 및 키틴질과 같은 다른 친수성 다당류에 해당한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 다당류는 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 및 잔탄 고무, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤란 고무 (gellan Gum), 가티 고무(ghatti gum)와 같은 고무를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 본 발명에 사용된 다당류는 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 잔탄 고무를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 다당류는, 20℃의 2% w/v 수용액을 참고하여, 100 내지 100,000 mPa.s, 바람직하게는 10,000 내지 100,000 mPa.s의 점도를 가진 셀룰로오스, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.
본 발명에 따른 제제의 제조 방법에서 글리코겐 대 다당류의 중량비는 10:1내지 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 1:2 및 더욱더 바람직하게는 3:1에서 1:1이다.
본 발명에서 사용된 활성성분은 경구로 투여될 수 있는 활성성분들의 그룹으로부터 선택된다. 본 발명은 12시간 이상, 바람직하게는 24시간 또는 그 이상의 시간 동안 제어된 투여를 필요로 하는 활성성분들에 특히 유용하다.
약학적 활성성분의 유용한 예는 진통제, 해열제, 항생제, 항히스타민제, 항불안제, 소염제, 제산제, 혈관확장제, 혈관수축제, 흥분제, 충혈 완화제, 항응혈제, 항부정맥제, 혈당강하제, 이뇨제, 항우울제, 항천식제, 제토제, 항고혈압제 및 진경제, 항암제, 호르몬제, 근이완제, 소독제, 항진균제, 면역자극제, 면역제, 항편두통제, 항파킨슨제, 펩티드, 생물학적 약물 및 바이오시밀러 약물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
표현 "생물학적 약물"은 식물이나 다른 생물체 및 그것의 합성 유도체에서 얻은 활성성분을 뜻한다.
표현 "바이오시밀러 약물"은 판매가 승인된 참조 의약품과 비슷한 것이 요구되는 새로운 생물학적 약물을 뜻한다.
식품 활성성분의 유용한 예는 비타민, 미네랄 및 식물추출물, 직선형 및 가지형 아미노산의 혼합물 및 생명공학 제품을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "생명공학 제품"은 생명공학기술, 예를 들어, 재조합 DNA 기술, PCR (폴리메라아제 연쇄 반응) 기술 등에 의해 얻은 제품이다.
본 발명에서 바람직하게는 사용된 약학적 활성성분의 특정한 예는 이부프로펜, 파라세타몰, 프룰리플록사신, 레보세티리진 중염산염, 로라제팜, 나프록센, 염산라니티딘, 이소소르바이드 (isosorbide), 질산나파졸린, 피라세탐, 염산티클로피딘, 염산프로파페논, 글리메피리드, 푸로세미드, 베라파밀, 염산트라조돈, 플루니솔리드, 디메니드리네이트 (dimenidrinate), 디클로페낙 및 그것의 염분, 시프로플록사신, 오메프라졸, 플루르비프로펜, 빈다리트 (bindarit), 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 레보도파, 트라마돌, 모르핀 및 코데인이다.
본 발명에서 바람직하게 사용된 식품 활성성분의 특정한 예는 칼슘, 인, 마그네슘, 아연, 철분, 세린, 글루타민, 아르기닌, 비타민 C, 비타민 A, 비타민 B군, 판토텐산, 엽산, 비타민 D, 비타민 K, 니아신, 프롤린, 글루코사민, 황산콘드로이틴, 레스베라트롤, 폴리코사놀, 예컨대 옥타코사놀, 리포산, 멜라토닌, 하르파고피토 (harpagofito) 추출물, 보스웰리아추출물, 에키네이셔추출물, 징코 빌로바추출물, 마늘추출물, 하이페리쿰 (hypericum) 추출물 및 빌베리추출물이다.
본 발명에 따른 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 방법에서 사용된 활성성분의 양은 약학적 제제의 총 중량에 대해 바람직하게는 3중량% 내지 6중량%, 더욱 바람직하게는 총 중량의 10중량% 내지 50중량% 및 더더욱 바람직하게는 20중량% 내지 50중량%이다.
본 발명에 따른 약학적 제제 또는 식품 제제는 약학적 활성성분 또는 식품 활성성분의 제어된 경구 투여에 유용한 정제, 과립, 입자, 캡슐, 캔디 및 알약과 같은 임의의 조성물에 해당할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제 또는 식품 제제는 본 발명에 따른 제어 방출형 부형제와 함께 다른 의학적으로 허용가능한 부형제들을 포함할 수 있다.
용어 의학적으로 허용되는 부형제는 생물에 투여될 약학적 조성물의 제조에 적합한 아무 제한 없는 임의의 물질을 포함하는 것으로 이해된다. 이미 논의한 대로, 수행된 역할에 따라, 부형제는 (i) 충전 부형제, (ii) 제조 부형제, (iii) 보존 부형제, 및 (iv) 표현 부형제로 분류된다. 당업계에 공지된 이 물질들은, 예를 들어, (i) 희석제, 흡수제, 흡착제, 충전제 및 습윤제, (ii) 윤활제, 접합제, 유동화제, 가소제 및 점도 변형제, (iii) 보존제, 항균제, 산화방지제 및 킬레이트 시약, 그리고 (iv) 향료, 감미료 및 착색제이다.
바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 제제 또는 식품 제제는 (i) 적어도 하나의 활성성분, (ii) 글리코겐과 다당류의 혼합물을 포함하는 제어 방출형 시스템 및 (iii) 유동화제와 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제조 부형제를 포함하는 정제이다.
유동화제는 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 단계 동안 파우더를 개선하여 균질하게 하고 흐름을 일정하게 하도록 첨가된다. 윤활제는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는데 사용된 주형, 예를 들어, 활성성분들을 압축하는데 사용된 천공(punches)으로부터 약학적 제제 또는 식품 제제가 제거되는 것을 촉진하기 위해 첨가된다.
유리하게는, 유동화제는 콜로이드 규산, 규산마그네슘, 삼규산 마그네슘 및 활석을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 유동화제는 콜로이드 규산이다.
유리하게는, 윤활제는 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 팔미트삼칼슘 (calcium palmitate) 및 스테아릴푸마르산나트륨 (sodium stearyl fumarate)과 같은 지방산 및 그것의 염, 스테아릴알코올, 스테아릭알코올 (stearic alcohol) 및 세틸알코올과 같은 장쇄 알콜, 및 글리세릴베헤네이트와 같은 글리세리드를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 윤활제는 스테아린산마그네슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)이다.
본 발명은 상기한 대로 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 절차를 포함한다.
따라서 본 발명은 글리코겐과 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 방법을 포함하며, 다음 단계를 포함한다:
● 상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계, 및
● 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계.
유리하게는 약학적 제제 또는 식품 제제는 정제, 과립, 입자, 캡슐, 캔디 및 알약을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계,
(ii) 단계 (i)에서 얻은 조성물을 과립화하고 생성된 과립을 건조하는 단계.
(iii) 단계 (ii)에서 얻은 과립을 유동화제와 혼합하는 단계,
(iv) 단계 (iii)에서 얻은 조성물을 윤활제와 혼합하는 단계, 및
(v) 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계.
상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계(i)는 유동층 과립기에서 수행되는 것이 바람직하다. 뒤이은 과립화 단계(ii)는 탈염수와 함께 동일한 유동층 과립기에서 수행되는 것이 바람직하다. 그런 후에 과립은 건조되고 18메시를 통해 체질되는 것이 바람직하다.
혼합 단계(iii) 및 (iv)는 생성된 조성물의 일정하고 균일한 흐름을 확보하기 위해서, 균질한 분산액이 얻어질 때까지 단일 혼합기에서 수행되는 것이 바람직하다. 단계(v)의 최종 약학적 제제의 제조는 바람직하게는 정제, 과립, 입자, 캡슐, 캔디 및 알약을 얻기 위해 사용되는, 과립화, 건조, 혼합, 분쇄, 체질, 압축 등을 포함할 수 있는 통상적인 기술들 사용하여 수행된다.
유리하게는, 약학적 제제 또는 식품 제제의 상기 제조 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 상기 글리코겐을 유동화제와 혼합하는 단계,
(b) 단계 (a)에서 얻은 조성물을 상기 활성성분 및 상기 다당류와 혼합하는 단계,
(c) 단계 (b)에서 얻은 조성물을 윤활제와 혼합하는 단계, 및
(d) 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계.
글리코겐과 유동화제를 혼합하는 단계(a)는 생성된 조성물의 일정하고 균일한 흐름을 확보하기 위해서, 균질한 분산액이 얻어질 때까지 단일 혼합기에서 수행되는 것이 바람직하다.
혼합 단계(b)는 균일한 분산액을 얻기 위해 제 2 혼합기에서 활성성분과 다당류를 먼저 혼합하고 제 1 혼합기에서 나온 단계(a)의 조성물을 첨가하고 혼합하여 수행되는 것이 바람직하다.
혼합 단계(c)는 상기 제 2 혼합기에서 윤활제를 첨가하고 혼합하여 수행되는 것이 바람직하다.
단계(d)의 최종 약학적 제제의 제조는 바람직하게는 정제, 과립, 입자, 캡슐, 캔디 및 알약을 얻기 위해 사용되는, 과립화, 건조, 혼합, 분쇄, 체질, 압축 등을 포함할 수 있는 통상적인 기술들 사용하여 수행된다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않으면서 설명할 것이다.
실시예 1
정제 1-3의 제조 (본 발명)
표1의 활성성분을 포함한 정제 1-3을 다음에 언급되는 과정으로 제조했다. 부형제 2 및 유동화제를 약 2분 동안 혼합한 다음에 18메시(mesh)를 통과시켰다. 혼합기에 맨 처음 부형제 1, 그 다음에 활성성분 그리고 마지막으로 부형제 2와 유동화제의 혼합물을 넣었다. 그 조성물을 약 10분 동안 혼합했다. 그 때 혼합을 중단하고 윤활제를 첨가했다. 약 3분 동안 더 혼합한 후에, 조성물을 혼합기에서 배출했고 타정기에서 압축했다.
활성성분, 부형제 1 및 부형제 2의 양은 세 조성물의 중량비가 정제 1은 3:1:1, 정제 2는 3:1:2, 정제 3은 3:1:3를 나타내도록 계량하였다.
1 2 3
활성성분 파라세타몰 360 300 257
부형제 1 메토셀 K100M (Methocel K100M) 120 100 85.7
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) 120 200 257
유동화제 에어로질 (Aerosil) 3 3 3
윤활제 PRUV 9 9 9
폴그루미트R (PolglumytR): EP 654.048에서 개시된 절차에 따라 제조된 60ppm 미만의 질소와 0.25중량% 미만의 환원당을 포함하는 글리코겐.
메토셀 케이100엠 (Methocel K100M): 다우 케미칼 코.(Dow Chemical Co.), 미국에서 생산된 높은 점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (100,000 mPa.s)
에어로질R (AerosilR): Degussa AG, 독일에서 생산된 콜로이드 규산
PRUVR: JRS Pharma GmbH, 독일 (JRS Pharma GmbH, Germany)에서 생산된 스테아릴푸마르산나트륨 (sodium stearyl fumarate)
정제 1-3은 다음 조건에서 패들 교반기 (USP 장치 2 (USP Apparatus 2))에 용해테스트를 받았다.
회전속도: 100 rpm
매체: pH 6.0의 인산일수소칼륨 (Pottassium hydrogen phosphate) 완충용액
용기부피 : 1000 ml
온도: 섭씨 37도
자외선 (UV) 분석: 286 nm
분석시간: 24시간까지
정제 1-3의 용해테스트의 결과는 도 1에 도시된다.
실시예 2
정제 4-6의 제조 (비교예)
표 2의 활성성분을 포함한 정제 4-6은 실시예 1과 동일한 과정에 따라 제조했다.
4 5 6
활성성분 파라세타몰 360 300 257
부형제 1 메토셀 K100M (Methocel K100M) 120 100 85.7
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) 120 200 257
유동화제 아비셀 PH200 (Avicel PH200) 3 3 3
윤활제 PRUV 9 9 9
아비셀 PH200 (Avicel PH200): FMC 바이오폴리머, 미국 (FMC BioPolymer, USA)에서 생산된 공칭치수 180 마이크로미터(um)의 미정질 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose)
정제 4-6은 동일 조건에서 실시예 1에서 사용된 동일의 용해테스트를 받았다. 정제 4-6의 용해테스트의 결과는 도 2에 도시된다.
실시예 3
정제 7-9의 제조 (비교예)
표 3의 활성성분을 포함한 정제 7-9은 실시예 1과 동일한 과정에 따라 제조했다.
7 8 9
활성성분 파라세타몰 360 300 257
부형제 1 메토셀 K100M (Methocel K100M) 120 100 85.7
부형제 2 락토오스 120 200 257
유동화제 에어로질 (Aerosil) 3 3 3
윤활제 PRUV 9 9 9
정제 7-9는 동일 조건에서 실시예 1에서 사용된 동일의 용해테스트를 받았다. 정제 7-9의 용해테스트의 결과는 도 3에 도시된다.
실시예 4
정제 10-11의 제조(비교예)
표 4의 활성성분을 포함한 정제 10-11은 실시예 1과 동일한 과정에 따라 제조했다.
10 11
활성성분 파라세타몰 360 257
부형제 1 메토셀 K100M
(Methocel K100M)		 120 85.7
부형제 2 인산일수소칼슘 (CaHPO4) 120 257
유동화제 에어로질 (Aerosil) 3 3
윤활제 PRUV 9 9
정제 10-11은 동일 조건에서 실시예 1에서 사용된 동일의 용해테스트를 받았다. 정제 10-11의 용해테스트의 결과는 도 4에 도시된다.
표 1-4에서 표시된 성분들의 양은 밀리그램으로 표시된다.
도 1-4는 450 mg의 활성성분 (파라세타몰), 150 mg의 부형제 1 (메토셀 K100M (Methocel K100M)), 3 mg의 유동화제 (에어로질 (Aerosil)) 및 9 mg의 윤활제 (PRUV)를 포함하는 비교예 정제 C1의 용해과정 (실시예 1과 동일한 조건상)을 도시한다. 정제 C1은 혼합기에 우선 부형제 1, 그 다음에 활성성분 그리고 마지막으로 유동화제의 혼합물을 넣어서 제조했다. 그 조성물은 약 10분 동안 혼합했다. 혼합을 그때 중단했고 윤활제를 첨가했다. 약 3분 동안 더 혼합한 후에, 조성물을 혼합기에서 배출했고 타정기에서 압축했다. 정제 C1의 활성성분 및 부형제 1의 양은 두 조성물의 중량비가 3:1를 나타내도록 계량하였다.
도 1~4에 도시된 그래프를 비교하면 다른 부형제와 부형제 1 (메토셀 K100M (Methocel K100M))의 조합은 부형제 1만 포함한 정제와 비교해서 방출 동역학을 변형시킨다는 것이 분명하다.
비교예 조합 (정제 4-11)은 활성성분의 초기 방출을 증가시키고 선형성으로부터의 일탈이 악화되며, 정제에 존재하는 활성성분의 양에 의존하는 일차 동역학을 특징으로 하는 방출 곡선을 가진다는 것을 분명하게 증명하였다.
반대로, 본 발명에 따른 조합 (정제 1-3)은 24시간 동안 거의 100%에 해당하는 활성성분의 증가된 총방출에 더하여, 선형성으로부터의 일탈이 감소하며, 정제에 존재하는 활성성분의 양과 무관한 실질적으로 영차 동역학을 특징으로 하는 방출 곡선을 가진다는 것을 분명하게 증명하였다.
다음 표 5는 지정된 용해시간에 계산된 정제 C1과 1-11의 선형상관계수를 나타낸다.
지정된 용해시간의 선형상관계수
정제 4시간 6시간 10시간
C1 0.886 0.878 0.864
1 0.962 0.954 0.935
2 0.990 0.990 0.981
3 0.999 0.999 0.988
4 0.713 0.685 0.666
5 0.687 0.648 0.589
6 0.319 0.100 0.398
7 0.740 0.706 0.653
8 0.755 0.700 0.597
9 0.757 0.702 0.388
10 0.828 0.808 0.785
11 0.816 0.788 0.752
표 5의 자료는 본 발명에 따른 조합(정제 1-3)은 유일하게 값이 1에 접근하게 선형상관을 개선할 수 있으나 모든 비교예 조합은 정제 C1에 해당되는 참조와 비교해서 선형상관의 악화를 나타낸다는 것을 확인시켰다.
본 발명에 따른 세 개의 정제의 비교는 최상의 선형상관은 활성성분, 부형제 1 과 부형제 2의 중량비가 3:1:3로 구성된 정제 3으로 얻었다는 것을 나타낸다.
실시예 5
정제 12-15의 제조
표 6의 성분을 포함한 정제 12-15는 실시예 1과 동일한 과정에 따라 제조했다. 정제 C2는 정제 C1과 동일한 과정에 따라 제조했다. 양은 밀리그램으로 표시된다.
C2 12 13 14 15
활성성분 파라세타몰 450 360 300 257 257
부형제 1 메토셀 K100LV (Methocel K100LV) 150 120 100 85.7 43
부형제 3 메토셀 K100M (Methocel K100M) - - - - 43
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) - 120 200 257 257
유동화제 에어로질 (Aerosil) 3 3 3 3 3
윤활제 PRUV 9 9 9 9 9
메토셀 K100LV (Methocel K100LV): 다우 케미칼 코.(Dow Chemical Co.), 미국에서 생산된 낮은 점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (100 mPa.s)
정제 12-15는 다음 조건에서 패들 교반기 (USP 장치 2 (USP Apparatus 2))에 용해테스트를 받았다.
회전속도: 100 rpm
매체: pH 6.0의 인산일수소칼륨 (Pottassium hydrogen phosphate) 완충용액
용기부피 : 1000 ml
온도: 섭씨 37도
자외선 (UV) 분석: 286 nm
분석시간: 24시간까지
정제 12-15과 정제 C2의 용해테스트의 결과는 도 5에서 보여 준다.
실시예 6
정제 16과 정제 C3의 제조
표 7의 성분을 포함한 정제 16은 실시예 1과 동일한 과정에 따라 제조했다. 표 7의 성분을 포함한 정제 C3은 정제 C1과 동일한 과정에 따라 제조했다.
정제 16에 포함된 활성성분, 부형제 1과 부형제 2의 양은 세 조성물의 중량비가 3:1:3를 나타내도록 계량하였다. 활성성분과 부형제 1의 양은 두 조성물의 중량비가 3:1를 나타내도록 계량하였다. 양은 밀리그램으로 표시된다.
16 C3
활성성분 파라세타몰 257 450
부형제 1 센투럴 75 (Xantural 75) 85.7 150
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) 257 -
유동화제 유동향상제 에어로질 (Aerosil) 3 3
윤활제 PRUV 9 9
센투럴R 75 (XanturalR 75): CP 켈코 (CP Kelco), 애틀랜타, 조지아, 미국에서 생산된 미세 알갱이의 잔탄 고무 (75 마이크로미터(um))
정제 16과 C3는 다음 조건에서 바이오디스 (BioDis) 교반기 (USP 장치 3 (USP Apparatus 3))에 용해테스트를 받았다.
담금속도 (Dipping Rate): 100 dpm
매체: pH 6.0의 인산일수소칼륨 (Pottassium hydrogen phosphate) 완충용액
용기부피 : 1000 ml
온도: 섭씨 37도
자외선 (UV) 분석: 286 nm
분석시간: 24시간
정제 16과 정제 C3의 용해테스트의 결과는 도 6에 도시된다.
도 6의 그래프는 부형제 1 (센투럴 75 (Xantural 75))과 부형제 2 (폴그루미트 (Polglumyt))의 조합을 포함하는 정제는 부형제 1만 포함한 정제보다 더 나은 방출 동역학을 나타낸다는 것을 분명하게 보여준다.
구체적으로, 비교예 정제 C3는 약 240분에 갑작스런 변화와 약 15시간에 80% w/w에 해당하는 활성성분의 최대방출을 보여준다. 본 발명에 따른 정제 16은 약 15시간에 거의 100%에 해당하는 총방출 백분율의 증가와 선형성의 상당한 연장을 대신 보여줬다. 다음 표 8은 지정된 용해시간에 계산된 정제 C3과 16의 선형상관계수를 보여준다.
지정된 용해시간의 선형상관계수
정제 240분 330분 450분 600분
C3 0.998 0.994 0.971 0.936
16 0.998 0.998 0.999 0.990
표 8의 자료는 본 발명에 따른 조합은 친수성 고분자, 예컨대 잔탄 고무를 부형제 1로 사용해도 이론값이 1에 접근하게 선형상관을 개선한다.
실시예 7
비교예 정제 C1과 C3 및 본 발명에 따른 정제 3과 17은 그것의 기술특성이 산업적 용량의 생산에 적합한지 평가하기 위해 압축 및 추출 테스트를 받았다.
구체적으로, 정제는 얼웨카 시리즈 티비에이치 (Erweka series TBH) 경도계를 사용해 경도, 예를 들어 정제를 제조하기 위해 필요한 타정기의 압축력 및 정제를 다이로부터 제거하는데 필요한 추출력을 평가했다. 정제의 부분의 분리("캐핑" ("capping"))가 발생했는지를 평가하기 위해 정제를 확인하였다.
결과는 아래의 표 9에 요약돼있다.
C1 3 C3 17
평균경도 (Kp) 6.34 10.61 1.20 10.72
압축력 (kN) 38-40 28 38 30
추출력 (N) 250 250 < 250 < 250
캐핑 (Capping) 없음 없음 부분적인 없음
응착 (Sticking) 없음 없음 없음 없음
표 9의 자료는 정제 C1 및 C3의 경도가 산업적 생산 동안 받을 수 있는 응력을 견디기에는 너무 낮고 압축력은 너무 높은 것을 보여줬다. 정제 C3는 부분적인 캐핑(capping)도 보여줬다. 정제 C1 및 C3의 산업적 생산은 이 상태로는 불가능할 것이고 따라서 방출 프로파일을 더 변경할 추가 부형제가 필요할 것이다. 반대로, 본 발명에 따른 조합을 포함하는 정제 3 및 17은 약 28-30 kN의 압축력으로 얻은 최적경도를 보여줬다. 추가의 부형제를 첨가할 필요가 없으므로 정제는 산업적 용량의 생산이 완벽히 가능하다는 것을 증명했다.
실시예 8
정제 17 및 18의 제조
표 10의 성분을 포함한 정제 17 및 18은 실시예 1과 동일한 과정에 따라 제조했다. 양은 밀리그램으로 표시된다.
17 18
활성성분
 염산트라조돈 300 -
파라세타몰 - 300
부형제 1 메토셀 K100M
(Methocel K100M)		 100 100
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) 200 200
유동화제 유동향상제 에어로질 (Aerosil) 3 3
윤활제 PRUV 9 9
파라세타몰은 용해도가 분산매의 pH와는 상관없는 활성성분이다. 염산트라조돈은 용해도가 분산매의 pH에 따라 달라지는 활성성분이다.
정제 17 및 18은 다음 조건에서 패들 교반기 (유에스피 장치 2 (USP Apparatus 2))에 용해테스트를 받았다.
회전속도: 100 rpm
용기부피 : 1000 ml
온도: 섭씨 37도
자외선 (UV) 분석: 286 nm (파라세타몰)
247 nm (염산트라조돈)
분석시간: 24시간
매체는 처음 1시간 동안 0.1 노르말농도 (N) 염산 (pH 1.2)을 사용했다. 이후에는 끝까지 pH 6.0의 인산일수소칼륨 (Pottassium hydrogen phosphate) 완충용액을 사용했다 (매체 1) . 또 다른 테스트는 테스트 전체기간 동안 pH 6.0의 인산일수소칼륨 (Pottassium hydrogen phosphate) 완충용액을 사용했다 (매체 2).
정제 17 및 18의 용해테스트의 결과는 도 7에서 보여 준다.
방출 프로파일 A는 매체 1에서 정제 17의 방출에 해당하고, 방출 프로파일 B는 매체 1에서 정제 18의 방출에 해당하고, 방출 프로파일 C는 매체 2에서 정제 18의 방출에 해당한다. 이 세 개의 프로파일은 전 실시예의 선형성, 시간 및 방출량 특성을 대체로 입증했다.
더욱이, 분산매 및 pH의 동일한 조건하에서, 활성성분들 사이의 상당한 화학적 및 물리적 차이에도 불구하고, 정제 17 및 18의 방출 프로파일(그래프 A 및 B)은 실질적으로 동일하다. 본 발명에 따른 조합은 상당히 서로 다른 용해도 특성을 가진 활성성분들에 사용할 수 있다.
마지막으로, 같은 활성성분 (파라세타몰)의 경우, 다른 pH의 두 분산매에서 정제(18)의 방출 프로파일(그래프 B 및 C)은 실질적으로 동일한 것으로 증명되었다. 본 발명에 따른 조합은 분산매의 pH와 실질적으로 상관없는 방출 프로파일을 얻을 수 있었다.
실시예 9
정제 19의 제조
표 11의 성분을 포함한 정제 19는 다음의 과정으로 제조했다. 부형제 1, 부형제 2 및 활성성분을 유동층 과립기에서 약 3분 동안 혼합했다. 다음으로, 탈염수와 함께 과립화했다. 건조하고 18메시(mesh)에 통과시킨 후에 위의 조성물을 혼합기에 넣고 유동화제를 첨가했다. 조성물을 약 10분 동안 혼합했다. 혼합을 그때 중단했고 윤활제를 첨가했다. 약 3분 동안 더 혼합한 후에, 조성물을 혼합기에서 배출했고 타정기에서 압축했다.
활성성분, 부형제 1 및 부형제 2의 양은 세 조성물의 중량비가 3:1:3를 나타내도록 정량하였다.
19
활성성분 파라세타몰 257
부형제 1 메토셀 K100M
(Methocel K100M)		 85.7
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) 257
유동화제 에어로질 (Aerosil) 3
윤활제 PRUV 9
실시예 10
정제 20-21의 제조
표 12의 성분을 포함한 정제 20-21은 다음의 과정으로 제조했다. 부형제 2와 유동화제를 약 2분 동안 혼합했고 18메시(mesh)에 통과시켰다. 혼합기에 맨 처음 부형제 1, 그 다음에 활성성분 그리고 마지막으로 부형제 2와 유동화제의 혼합물을 넣었다. 그 조성물을 약 10분 동안 혼합했다. 혼합을 그때 중단했고 윤활제를 첨가했다. 약 3분 동안 더 혼합한 후에, 조성물을 혼합기에서 배출했고 타정기에서 압축했다.
20 21
기능성 성분 하르파고피토 (Harpagofito) 뿌리 110 -
기능성 성분 하르파고피토 (Harpagofito) 건조 추출물 (*) 60 -
기능성 성분 비타민 C - 240
부형제 1 메토셀 K100M
(Methocel K100M)		 100 100
부형제 2 폴그루미트 (Polglumyt) 200 200
유동화제 에어로질 (Aerosil) 3 3
윤활제 PRUV 9 9
(*) 2.5% 글리코이리도이드(glycoiridoid)로 적정됨

Claims (30)

  1. 글리코겐과 알긴산염 이외의 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 1중량% 미만의 환원당을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 0.25중량% 미만의 환원당을 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 3000 ppm 미만의 질소를 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 1000 ppm 미만의 질소를 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 100 ppm 미만의 질소를 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다당류는 셀룰로오스, 고무, 카라기난, 만나내스 (mannanes) 및 다른 친수성 다당류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 셀룰로오스는 미정질 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose); 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 프로필셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스 및 하이드록시펜틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스; 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시이소프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시부틸메틸셀룰로오스 및 하이드록시페닐메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬메틸셀룰로오스; 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬알킬셀룰로오스; 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스 및 카복시프로필셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 고무는 잔탄 고무, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤란 고무 (gellan Gum), 가티 고무 (ghatti gum)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 카라기난은 카파-카라기닌, 람다-카라기닌 및 로타-카라기닌을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 만나내스는 카보 고무 (carbo gum), 타라 고무 (tara gum), 구알 고무 (guar gum)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 다른 친수성 다당류는 한천, 펙틴, 이눌린, 키토산 및 키틴질을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다당류는 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 잔탄 고무, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤란 고무 (gellan Gum), 가티 고무 (ghatti gum)와 같은 고무를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 다당류는 다당류는, 20℃의 2% w/v 수용액을 참고하여, 100 내지 100,000 mPa.s, 바람직하게는 10,000 내지 100,000 mPa.s의 점도를 가지는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리코겐과 상기 다당류의 중량비가 10:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 1:2, 더더욱 바람직하게는 3:1 내지 1:1인 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성성분의 양은 상기 약학적 제제의 총중량에 대해 3중량% 내지 60중량%인 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성성분은 진통제, 해열제, 항생제, 항히스타민제, 항불안제, 소염제, 제산제, 혈관확장제, 혈관수축제, 흥분제, 충혈 완화제, 항응혈제, 항부정맥제, 혈당강하제, 이뇨제, 항우울제, 항천식제, 제토제, 항고혈압제 및 진경제, 항암제, 호르몬제, 근이완제, 소독제, 항진균제, 면역자극제, 면역제, 항편두통제, 항파킨슨제, 펩티드, 생물학적 약물 및 바이오시밀러 약물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 활성성분인 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 활성성분은 이부프로펜, 파라세타몰, 프룰리플록사신, 레보세티리진 중염산염, 로라제팜, 나프록센, 염산라니티딘, 이소소르바이드 (isosorbide), 질산나파졸린, 피라세탐, 염산티클로피딘, 염산프로파페논, 글리메피리드, 푸로세미드, 베라파밀, 염산트라조돈, 플루니솔리드, 디메니드리네이트 (dimenidrinate), 디클로페낙 및 그것의 염분, 시프로플록사신, 오메프라졸, 플루르비프로펜, 빈다리트 (bindarit), 수마트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 레보도파, 트라마돌, 모르핀 및 코데인을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성성분은 비타민, 미네랄 및 식물추출물, 직선형 및 가지형 아미노산의 혼합물 및 생명공학 제품을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 식품 활성성분인 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 활성성분은 칼슘, 인, 마그네슘, 아연, 철분, 세린, 글루타민, 아르기닌, 비타민 C, 비타민 A, 비타민 B군, 판토텐산, 엽산, 비타민 D, 비타민 K, 니아신, 프롤린, 글루코사민, 황산콘드로이틴, 레스베라트롤, 폴리코사놀, 예컨대 옥타코사놀, 리포산, 멜라토닌, 하르파고피토 (harpagofito) 추출물, 보스웰리아추출물, 에키네이셔추출물, 징코 빌로바추출물, 마늘추출물, 하이페리쿰 (hypericum) 추출물 및 빌베리추출물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 식품 활성성분인 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 정제, 과립, 입자, 캡슐, 캔디 및 알약을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 유동화제 및 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제조 부형제를 포함하는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 유동화제는 콜로이드 규산, 규산마그네슘, 삼규산 마그네슘 및 활석을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  24. 제 21 항에 있어서,
    상기 윤활제는 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 팔미트삼칼슘 (calcium palmitate) 및 스테아릴푸마르산나트륨 (sodium stearyl fumarate)과 같은 지방산 및 그것의 염, 스테아릴알코올, 스테아릭알코올 (stearic alcohol) 및 세틸알코올과 같은 장쇄 알콜, 및 글리세릴베헤네이트와 같은 글리세리드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제어 방출형 약학적 제제 또는 식품 제제.
  25. 글리코겐과 알긴산염을 이외의 다당류의 혼합물에 분산된 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조 방법으로서, 다음 단계들:
    상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계, 및
    원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    (i) 상기 글리코겐과 상기 다당류를 상기 활성성분과 혼합하는 단계,
    (ii) 단계 (i)에서 얻은 조성물을 과립화하고 생성된 과립을 건조하는 단계.
    (iii) 단계 (ii)에서 얻은 과립을 유동화제와 혼합하는 단계,
    (iv) 단계 (iii)에서 얻은 조성물을 윤활제와 혼합하는 단계, 및
    (v) 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  27. 제 25 항에 있어서,
    (a) 상기 글리코겐을 유동화제와 혼합하는 단계,
    (b) 단계 (a)에서 얻은 조성물을 상기 활성성분 및 상기 다당류와 혼합하는 단계,
    (c) 단계 (b)에서 얻은 조성물을 윤활제와 혼합하는 단계, 및
    (d) 원하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 정제, 과립, 입자, 캡슐, 캔디 및 알약을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제조 방법.
  29. 제 2 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 글리코겐과 알긴산염 이외의 다당류의 혼합물을 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조를 위한 제어 방출형 시스템.
  30. 서방형(slow-release) 약학적 제제 또는 식품 제제의 제조를 위한 제 2 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 글리코겐과 알긴산염 이외의 다당류의 혼합물을 포함하는 제어 방출형 시스템의 용도.
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