KR20070085941A - 경구투여할 수 있는 약학적 조성물 및 이의 조제를 위한방법 - Google Patents

경구투여할 수 있는 약학적 조성물 및 이의 조제를 위한방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 활성 성분을 코팅하는 단계, b) (a)단계에서 얻어진 코팅된 활성 성분을 활성 성분보다 낮은 녹는점을 가지는 적어도 하나의 지질 화합물로 과립화하는 단계, c) 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체와 (b)단계에서 얻어진 과립을 혼합하는 단계, 및 d) (c)단계에서 얻어진 과립을 경구투여할 수 있는 고형 약학적 제제를 얻기에 적합한 성분들과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체를 포함하는 메트릭스 내에 포함되고 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 코팅된 활성 성분과 적어도 하나의 지질 화합물을 포함하는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물에 관한 것이다.
정제, 과립, 약학적 조성물, 이부프로펜

Description

경구투여할 수 있는 약학적 조성물 및 이의 조제를 위한 방법{ORALLY DISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 폴리머로 코팅된 활성 성분 및 적어도 하나의 지질(lipid) 화합물을 포함하는 경구투여할 수 있는 약학적 조성물로서, 상기 코팅된 활성 성분은 고분자량의 친수성 천연 폴리머를 적어도 하나 포함하는 메트릭스 내에 포함되어 있는 약학적 조성물, 및 이의 조제를 위한 방법에 관한 것이다.
해당 분야에서는 맛을 차단하거나 또는 불유쾌한 맛의 활성 성분들이 배출되는 것을 차단하는 것에 관한 많은 기술들이 공지되어 있다. 가장 현저한 예들이 아래에 열거되었다.
미국 특허 제4,916,161호는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 이용하여 불유쾌한 맛을 지닌 이부프로펜 또는 기타 활성 성분들의 맛을 차단하는 습식 과립화 공정을 개시하고 있다. 이 문헌은 그러나 마이크로캡슐화 기법은 언급하고 있지 않다.
미국 특허 제4,946,648호는 동결건조에 의해 수중에서 빨리 분해되고, 만니 톨 및 적어도 하나의 천연고무(natural gum)의 혼합물을 포함하는 약학적 구성물을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,084,278호는 메타크릴산 에스테르 공중합체류 또는 스티렌 아크릴레이트 공중합체류와 조합된 에틸 셀룰로오스로 이루어진 마이크로캡슐 내에 활성 성분이 마이크로캡슐화된 약학적 조성물을 개시하고 있다. 조제 공정은 유동층건조기(fluid bed dryer) 상에서 수행된다.
미국 특허 제5,215,755호 및 미국 특허 제5,320,855호는 코팅된 정(錠)의 회전 과립화 기술의 방법에 의한 제조에 대해 개시하고 있다. 과립 혼합물은 활성 성분, 예를 들면, 이부프로펜, 및 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 전분글리콜산나트륨(Sodium Starch Glycolate) 및 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl sulfate)과 같은 부형제들을 포함한다. 코팅제는 하이드록시에틸셀룰로오스, 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함한다.
미국 특허 제5,298,261호는 동결건조 방법을 이용하여 쉽게 분해되는 정의 조제를 개시하고 있다. 바람직한 부형제들은 예를 들면 아라비아 고무, 구아 검(guar gum), 크산토리아 수지(xanthorea resin), 카라기난 검(carrageenan gum) 또는 트래거캔스 검(tragacanth gum)과 같은 고무, 및 예를 들면 만니톨, 덱스트로스, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 말토덱스트린 또는 메이즈(maize) 시럽과 같은 탄수화물이다.
미국 특허 제5,405,617호는 유동층 코팅장치 내에서 용융상태로 분사된 지방산 에스테르들의 혼합물 내에 활성 성분을 혼합시킴으로써 얻어지는 약학적 조성물 을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,460,825호는 회전 과립화 기술에 의해 얻어지고 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 또는 이들 및 하이드록시프로필셀룰로오스의 조합으로 코팅된 과립의 압축의 방법에 의한 씹을 수 있는 정의 조제를 개시하고 있다. 과립 혼합물은 예를 들면 파모티딘(famotidine)인 활성 성분, 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 결합제들, 및 예를 들면 락토오스와 같은 부형제들을 포함한다.
미국 특허 제5,466,464호는 활성 성분, 예를 들면 락토오스 및/또는 만니톨과 같은 탄수화물, 및 아가(agar)를 포함하며 입안에서 용해되는 고형 제제를 개시하고 있다. 활성 성분을 함유하는 당 메트릭스는 용해 및 연속되는 건조에 의해 얻어진다. 얻어진 고형 제제는 유사한 조성물보다 큰 경도를 지니며 따라서 기포로부터 용이하게 제거될 수 있다.
미국 특허 제5,489,436호는 유동층 기법에 의해 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 에스테르, 및 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 이들의 혼합물, 및 선택적으로 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물로 코팅된 활성 성분으로부터 얻어지는 씹을 수 있는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,464,632호는 분해제(카복시메틸셀룰로오스 또는 교차결합된 PVP) 및 팽윤제(아마이드류, 개질된 아마이드류, 미세결정 셀룰로오스) 및 당과 조합하여 코팅된 미세결정들 또는 코팅되거나 코팅되지 않은 미세 과립들의 형태로 직접 압축에 의한 활성 성분을 포함하는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,501,861호는 예를 들면 당, 녹말당(starch sugar), 락토오스, 꿀, 당류 및 테트로오스류의 알코올 유도체와 혼합한 활성 성분을 소량의 물과의 습식 과립화에 의해 용이하게 분산되는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,576,014호는 활성 성분과 낮은 및 높은 혈장성(plasmability)을 가지는 당류(saccharide)의 혼합물의 유동층 과립화 및 연속된 과립의 압축의 방법으로 입안에서 용해되는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,728,403호는 활성 성분 입자들을 pH 5.5에서 용해 가능하고 디메틸 아미노에틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 중성 에스테르류(유드라짓(Eudragit E))로부터 유도되는 트리글리세라이드 및 공중합체의 혼합물로 코팅하는 맛을 차단하는 방법을 개시하고 있다. 코팅 물질은 휘발성 유기용매(아세톤)에 용해 가능하고 활성 성분은 용액 중에 현탁된다. 용매는 이후 기화(evaporate)되고 마이크로캡슐이 채취된다.
미국 특허 제5,762,961호는 활성 성분, 희석제 및 결합제를 용이하게 휘발하는 암모니아성 염들과 조합하여 사용하고, 이어서 쉽게 용해되는 다공성 물질을 얻는 방식대로 진공상태에서 얻어지는 정을 가열하여 쉽게 용해되는 다공성 정을 얻는 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,738,875호는 활성 성분을 수용성 부형제들 및 천연 폴리머들(젤라틴)의 수성 용액 내에 현탁/용해하고 이어서 개별 복용 단위체들을 동결건조하는 방법에 의해 몇몇 활성 성분들의 불유쾌한 맛을 차단하는 방법을 개시하고 있 다.
미국 특허 제5,837,277호는 상이한 투과성을 가지는 메타크릴산의 중합체들에 기초한 조성물들의 수성 분산체들과 유동층 내에서 코팅함으로써 몇몇 활성 성분들의 불유쾌한 맛을 차단하는 방법을 개시하고 있다
미국 특허 제5,869,098호는 종래의 정제화 장치를 이용하여 조제될 수 있고 입 안에서 용이하게 분해되는 정의 생산에 유용한 조성물을 개시하고 있다. 전형적으로 조성물들은 결정화 프로모터들을 이용하여 재결정될 수 있는 부분적으로 흡습성인 메트릭스들을 포함한다.
미국 특허 제5,876,759호는 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트로부터 선택된 제1폴리머와 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필셀룰로오스로부터 선택된 제2폴리머, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 자일리톨 및 락토오스와 같은 분해제, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분 및 개질된 전분과 같은 결합제를 포함하는 폴리머의 혼합물로 코팅된 활성 성분을 포함하는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,866,163호는 당 결정 메트릭스의 제조를 위해 설계된 장비를 이용한 용해될 수 있는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제6,024,981호는 2% 이하의 강도(friability) 및 15뉴튼을 넘는 경도를 지닌 구강 내에서 용해되는 정의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제6,106,861호는 크로스포비돈(crospovidone)으로 알려진 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스(croscarmellose)로 알려진 교차결합된 카복시메틸셀룰로오스와 같은 분해제를 적어도 하나, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨(maltitol)과 같은 결합특성을 갖는 희석제를 적어도 하나, 및 코팅된 미세결정의 형태인 활성 성분을 포함하는 빠르게 용해(<40초)되는 정을 얻는 방법을 청구하고 있다. 활성 성분의 미세결정 코팅은 폴리메타크릴레이트 및/또는 셀룰로오스 중합체를 이용하여 유동층 내에서 행해진다.
미국 특허 제6,465,009호는 활성 성분 및 당류 부형제들을 잔여 용매가 없는 수용성 폴리머(PVP)와 과립화하는 단계, 압축 단계 및 습한 대기중에서 2가지의 사후처리 및 연속된 건조 단계를 포함하는 용이하게 분해되는 정을 얻는 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 예를 들면 플루비프로펜(flurbiprofen) 및 이부프로펜과 같은 통증 완화제의 투여에도 적절한 경구 약학 제제를 제공하려는 것이다. 따라서 이러한 약학제제들에는 활성 성분의 용이한 방출이 요구된다. 입으로 투여되는 정 또는 과립들은 이러한 특징을 가지지만 또한 활성 성분의 구강내 용이한 방출은 예를 들면 플루비프로펜(flurbiprofen) 및 이부프로펜과 같은 매우 불유쾌한 맛을 지닌 활성 성분에는 부적합하다는 단점도 있다.
본 발명은 또한 약제를 용이하게 방출하고 활성 성분이 매우 불유쾌한 맛을 지닌다 하더라도 좋은 미각을 가지는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물 및 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하려는 것이다.
이러한 문제들은 본 발명에 따른 방법 및 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물을 통해 극복할 수 있다.
본 발명은 제1양태에서 다음 단계들을 포함하는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
a. 활성 성분을 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 코팅하는 단계,
b. (a)단계에서 얻어진 코팅된 활성 성분을 활성 성분보다 낮은 녹는점을 가지는 적어도 하나의 지질 화합물과 함께 과립화하는 단계,
c. (b)단계에서 얻어진 과립을 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체와 혼합하는 단계,
d. (c)단계에서 얻어진 과립을 경구투여할 수 있는 고형 약학적 제제를 얻는데 적합한 과립들과 혼합하는 단계.
본 발명은 제2양태에서 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 코팅된 활성 성분 및 적어도 하나의 지질 화합물을 포함하는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 코팅된 활성 성분은 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체를 포함하는 메트릭스 내에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들 내에서 "경구투여할 수 있는"이라는 용어는 물 또는 침의 존재 하에 자발적으로 분해되는 어떠한 고형 투약 단위를 의미하는 것인데, 이러한 분해는 씹는 행위 또는 분산에 의해 향상이 가능하며 1.5분 미만, 바람직하게는 1분 미만, 더욱 바람직하게는 30초 미만에 이루어진다.
다음으로, "고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체"라는 표현은 식물 또는 동물로부터 얻어지며 1,000을 넘는 분자량을 가지는 친수성 중합체를 의미하려는 것이다. 바람직하게는 10,000 이상, 더욱 바람직하게는 100,000 이상이다.
본 발명은 다음 단계들을 포함하는 경구투여 가능한 고형 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 활성 성분을 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 코팅하는 단계,
b) (a)단계에서 얻어진 코팅된 활성 성분을 활성 성분보다 낮은 녹는점을 가지는 적어도 하나의 지질 화합물과 함께 과립화하는 단계,
c) (b)단계에서 얻어진 과립을 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체와 혼합하는 단계,
d) (c)단계에서 얻어진 과립을, 경구투여할 수 있는 고형 약학적 제제를 얻는데 적합한 과립들과 혼합하는 단계.
본 발명의 바람직한 양태에서 고형 약학적 제제는 정 또는 과립이다.
따라서, 경구투여할 수 있는 정을 얻는 것이 필요한 경우 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 (d) 단계에서 얻어진 조성물을 압축하는 추가의 (e)단계를 포함한다.
과립화의 경우, 이것은 복용 단위로 직접 세분되어 작은 봉지 또는 기타 포장에 적절한 형태로 꾸려질 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 코팅된 활성 성분의 과립들은 "마이크로캡슐"로 인식된다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐은 이런 방식으로 코팅되어 활성 성분의 맛을 차단하나 이들의 용이한 방출은 허용한다.
바람직하게는, 활성 성분의 맛을 차단하는 것이 가능한 반면, a)단계는 활성 성분 자체의 분해보다 큰 활성 성분 분해속도를 얻는 것이 가능하게 해준다.
연속되는 b)단계는 실질적으로 제제의 맛을 향상시킨다. 이 단계는 활성 성분의 분해속도의 감소를 포함할 수도 있으나, 활성 성분 자체의 분해속도보다 낮추지는 않는다.
바람직하게는 c)단계는 활성 성분의 방출 속도를 변화시키지 않고 맛의 차단을 추가로 향상시킨다.
연속되는 d) 및 e)단계의 목적은 직접 혼합을 통해 다양한 성분들을 함께 혼합하고 이어서 직접 압축을 통해 이들을 압축하여 경구투여할 수 있는 정을 제조하거나, 또는 이어지는 포장단계를 위해 이들을 복용 단위로 세분하여 경구투여할 수 있는 과립을 제조하는 것이다.
불유쾌한 맛을 지니는 어떠한 활성 성분도 본 발명과 연관될 수 있다. 바람직하게는 본 발명은, 예를 들면 살리실아마이드, 살리실산 나트륨, 아스피린, 메살라민(mesalamine), 설파살라진, 및 메틸 살리실레이트와 같은 살리실산 유도체들, 예를 들면 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminoyrine), 디피론(dipyrone) 및 아파존(아자프로파존)과 같은 피라졸론 유도체들, 예를 들면 페나세틴(phemacetin) 및 아세트아미노펜(파라세타몰)과 같은 파라-아미노페놀 유도체들, 예를 들면 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 에토페남산(etofenamic acid)과 같은 페나메이트로도 알려진 N-페닐안트라닐산염의 유도체들 및 이들의 약학적으로 수용가능한 염, 및 예를 들면 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 펜부펜, 피르프로펜, 옥사프로진, 인도프로펜 및 디아프로펜산과 같은 프로피온산 유도체들과 같은 비-스테로이드계 항염증 활성 성분들(약자로는 NSAID로 알려짐, "Non Steroidal Anti Inflammatory Drug")의 맛을 향상시키는데 이용될 것이다. 전술한 NSAID 각각은 예를 들면 Goodman 및 Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics(8th 판), 맥그로우-힐 출판사, 1993, 638-381페이지에, 미국 뉴저지 머크 & Co. Inc.의 머크 인덱스(Merck Index) 12판 1996에, Martindale의 The Complete Drug Reference(영국 왕립 약사회, 1 Lambeth High Street, 런던 SE1 7JN, UK)에, 및 미국, 영국 및 유럽 약전에 다량 기재되어 있다.
통상적으로는, 활성 성분은 수용성 산(acid) 형태의 이부프로펜, 나프록센 또는 플루비프로펜이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 친수성 카복실레이트 중합체는 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스 및 카복시프로필셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 석시네이트, 및 셀룰로오스 아세토프탈레이트와 같은 디카복시산과 알킬셀룰로오스의 헤미에스테르류, 및 예를 들면 아크릴 및 메타크릴산 및/또는 메타크릴레이트 공중합체와 같은 알케닐 카복시산과 알케닐 카복시산의 알킬 에스테르의 공중합체를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명에 이용되는 바람직한 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 구체적으로는 일본 Shin-Etsu 케미컬 Co., Ltd.의 상업제품 HP-50TM 및 HP-55TM 이다. 이러한 상업제품들은 하이드록시프로필 잔기들(5 내지 10 몰%), 메톡시 잔기들(18 내지 24 몰%), 프탈릴 잔기들(21 내지 35 몰%) 함유 및 그들의 분자량(약 80,000±10,000)에 특징이 있다.
본 발명에 따른 바람직한 친수성 카복실레이트 중합체는 디카르복시산과 알킬 셀룰로오스의 헤미에스테르들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
통상적으로, 상기 친수성 카복실레이트 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 석시네이트이다.
바람직하게는, 활성 성분과 상기 친수성 카복실레이트 중합체의 비율은 60:40 내지 99.9:0.1 사이이다. 더욱 바람직하게는 상기 비율은 75:25 내지 99:1사이이다. 통상적으로, 이 범위는 85:15 내지 95:5 이다. 따라서, 활성 성분의 각 중량부에 첨가되는 친수성 카복실레이트 중합체의 중량부는 0.67 내지 0.001, 더욱 바람직하게는 0.33 내지 0.01, 훨씬 더 바람직하게는 0.175 내지 0.05의 범위이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 지질 화합물은 예를 들면 스테아르산과 같은 지방산, 예를 들면 글리세릴 디베헤네이트(dibehenate), 글리세릴 디스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트(이탈리아 Gattofosse 밀라노에서 제조 및 배포하는 PrecirolTM ATO5)와 같은 지방산과 지방족 알코올의 에스테르류, 예를 들면 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방 알코올류, 및 예를 들면 Gattofosse 이탈리아, 밀란에서 제조 및 배포하는 상품 SupocireTM, 독일 Condea Chemie GmbH에서 제조 및 배포하는 WitepsolTM 및 이들의 혼합물과 같은 지방산의 트리글리세라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 지질 화합물은 12 내지 18개의 탄소수를 가지는 지방족 알코올들을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 통상적으로, 본 발명에 따르는 지질 화합물은 세틸 알코올이다.
바람직하게는, 활성 성분 및 상기 지질 화합물 사이의 비율은 75:25 내지 99.9:0.1 사이에 포함된다. 더욱 바람직하게는 85:15 내지 95:5 범위이다. 따라서, 활성 성분의 각 중량부에 첨가되는 지질 화합물의 중량부는 0.33 내지 0.001의 범위, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.01, 훨씬 더 바람직하게는 0.175 내지 0.05 이다.
본 발명에 사용될 수 있는 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체는 바람직하게는 구아 검, 아라비아 고무, 카라야 검(karaya gum), 젤라노 검(gelano gum), 카라기난, 키토산, 갈락탄(galactan), 폴글루밋(PolglumytTM: A.C.R.A.F. S.p.A. 로마, 이탈리아 제조 및 배포하는 글리코겐의 단백질이 제거된(deproteinated) 부류의 상표명이며, 유럽특허 EP 654,048호에 개시되어있음) 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
고분자량을 가지며 본 발명에 따르는 특히 바람직한 친수성 천연 중합체는 구아 검이다.
바람직하게는 활성 성분과 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체(또는 이들의 혼합물) 사이의 중량비는 75:25 내지 99.9:0.1 사이에 포함된다. 더욱 바람직하게는 상기 비율은 85:15 내지 99:1의 범위이다. 따라서 활성 성분의 각 중량부에 첨가되는 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체(또는 이들의 혼합물)의 중량부는 0.33 내지 0.001, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.005, 훨씬 더 바람직하게는 0.175 내지 0.01의 범위이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 구체적으로는 경구투여할 수 있는 정을 제조하는 경우에 있어서, 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체는 혼합물의 압축성을 향상시키기 위해 미세결정 셀룰로오스와 혼합하여 사용된다. 특히 바람직하게는 혼합물은 구아 검의 각 중량부에 대한 미세결정 셀룰로오스 1 내지 15 중량부를 포함한다. 구아 검 각 중량부에 대해 4 내지 10 중량부의 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 혼합물이 더욱 바람직하다.
고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체가 미세결정 셀룰로오스와 혼합물로 첨가될 때 활성 성분의 각 중량부에 첨가되는 혼합물의 중량부는 1.2 내지 0.1의 범위이다. 더욱 바람직하게는 상기 범위는 1.0 내지 0.2의 범위이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 기타 성분들은 희석제, 박리제, 분해제, 감미제, 풍미제, 윤활제 및 이와 유사한 것들이다.
적절한 희석제의 예로는 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로스, 칼슘 실리케이트, 소르비톨, 자일리톨이 포함된다.
적절한 박리제의 예로는 만니톨, 덱스트로스, 칼슘 실리케이트가 포함된다.
적절한 분해제의 예로는 AcDiSol(소듐 크로스카멜로스: sodium croscarmellose), 폴리슬라스돈(polyplasdone: 교차결합된 PVP), ExplotabTM(전분 글리콜산나트륨)이 포함된다.
적절한 감미제의 예료는 아스파탐, 사카린, 아세설팜(acesulfame)이 포함된다.
적절한 풍미제의 예로는 포도향, 라스프베리(raspberry)향, 레몬향 오렌지향 및 이와 유사한 것들이 포함된다.
적절한 윤활제의 예로는 콜로이드성 실리카, 스테아르산 마그네슘, PEG4000, PEG6000, PEG20000, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 올레산 나트륨, 라우릴 황산나트륨이 포함된다.
본 발명에 따르는 방법에서, 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 활성 성분을 코팅하는 단계는 바람직하게는 마이크로캡슐화 기술의 방법에 의해 수행된다. 마이크로캡슐화 기술은 미세하게 분쇄된 활성 성분을 활성 성분의 미세입자 주위로 얇은 막을 형성할 수 있는 화합물로 코팅하는 단계를 포함한다. 이렇게 얻어지는 마이크로캡슐의 치수는 0.5 내지 1000㎛ 사이이다.
접촉면의 중합반응법, 본래의 중합반응법, 압출법, 코아세르베이트화법(coacervation method), 용매 기화법, 스프레이법과 같은 마이크로캡슐화의 다양한 방법이 당 분야에 공지되어있다.
본 발명의 방법의 장치에 사용될 수 있는 방법은 미국특허 제4,766,012호에 개시된 개시된 방법인데, 여기서 염화 방법에 의해 친수성 카복실레이트 중합체가 물에 용해되고, 활성 성분의 입자들이 물에 분산되어 이어서 계속되는 교반 하에 친수성 카복실레이트 중합체 용액에 가해지고, 이후 친수성 카복실레이트 중합체를 활성 성분의 입자들 상에 석출시키는 산 화합물이 첨가된다.
본 발명에 따르는 활성 성분보다 낮은 녹는점을 가지는 적어도 하나의 지질 화합물로 전술한 단계에서 얻어지는 코팅된 활성 성분을 과립화하는 단계는 알려진 기술들, 바람직하게는 가열 재킷(jacket) 회전 과립화장치에 의한 회전 과립화기술을 통해 수행된다. 더욱 자세한 내용들이 실험 부문에서 설명될 것이다.
본 발명에 따른 방법에서 앞선 단계에서 얻어진 과립을 적어도 하나의 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체와, 선택적으로는 미세결정 셀룰로오스와 함께, 혼합물로 혼합하는 단계는 공지된 기술들, 바람직하게는 종래의 V-형 믹서 또는 DIOSNA 믹서/과립화장치에 의한 직접 혼합에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 방법에서 앞선 단계에서 얻어진 조성물의 압축 또는 복용단위로의 세분화 및 연속된 포장은 통상적인 기술 및 장치들의 수단에 의해 수행된다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하는 것으로서 제한적인 것은 아니다.
실험 부문
물질과 방법
용해 테스트
본 실험은 pH 7.2의 인산염 버퍼(6.8g의 KH2PO4 및 1.4g의 NaOH를 1리터의 탈미네랄수에 용해시켜 얻음) 내에서 04/2003의 유럽 약전 Ed. 4.4에 기재된 방법을 따라 마이크로캡슐 용해 테스트를 위해 100rpm, 및 정제 용해 테스트를 위해 50rpm으로 수행되었다.
미각 평가
시험되는 제품 특정량이 이부프로펜의 자극적인 활성에 민감한 5명의 상이한 개인들에게 투여되었다. 이에 앞서, 이들은 서류를 제공받았고 혀에 놓여진때(t0), 삼키는 도중(t1), 삼킨 후(t2) 및 5분 후(t3)의 시간에 투여된 제품의 맛에 대한 자신들의 평가를 다음 파라미터에 따라 서류에 표시하도록 주문받았다:
자극 설명
화끈거림 피부의 마찰, 또는 고온에의 노출 또는 알코올의 자극적인 작용에의 노출에 의해 야기되는 감각
따끔거림 벌레물림 또는 핀(pin)과 같은 짧은 순간의 감각 형성
욱신거림 작은 바늘이 관통하는 것과 유사한 감각
무뎌짐 마취에 의해 발생하는 것과 같은 감각의 발산(느낌이 없는 것이 아님)
껄끄러움 입 안에 모래 입자들이 존재하는 것과 유사한 감각의 연장
5명의 피실험자들은 또한 감각이 강(3), 중(2), 약(1) 또는 무(0)인지를 표시하도록 지시받았다.
따라서 실험에 참가한 사람들에 의해 체감되는 자극과 관련된 전술한 숫자가 높을수록 실험되는 제품의 미각은 나쁜 것이다.
이부프로펜 BP 80
다음의 특성을 지닌 이부프로펜:
- 자유 겉보기 밀도: 0.328,
- 밀집된 겉보기 밀도: 0.505,
- 활성 성분의 유동성: 34mm 홀(실험은 이탈리아의 Giuliani Tecnologie Srl, Turin사의 FlowdexRM을 사용하여 수행됨), 제조사의 장비에 대한 추천 방법 이용,
- 입자 크기: 다음과 같음:
체 퍼센트
1180마이크론(16메쉬) 0
850마이크론(20메쉬) 0
600마이크론(30메쉬) 93.6
425마이크론(40메쉬) 5.1
300마이크론(50메쉬) 0.7
250마이크론(60메쉬) 0.1
180마이크론(80메쉬) 0.2
150마이크론(100메쉬) 0.1
106마이크론(140메쉬) 0.1
75마이크론(200메쉬) 0
53마이크론(270메쉬) 0
38마이크론(400메쉬) 0
잔여물 0.1
- 100rpm에서 pH 7.2의 인산염 버퍼(6.8g의 KH2PO4 및 1.4g의 NaOH를 1리터의 탈미네랄수에 용해시켜 얻음)에 용해; 평균 5회의 실험은 다음의 결과를 나타냄: 5분 후 30.1%, 10분 후 58.6%, 15분 후 71.0%, 20분 후 78.8%, 30분 후 86.9%,
- 미각: 미각 실험은 전술한 바와 같이 200mg의 이부프로펜 BP 80을 각 개인에게 투여하여 수행하였다. 결과는 아래의 표에 나타내었으며, 이부프로펜의 미각이 매우 나쁘다는 것을 나타낸다.
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 3 3 2 1 3 3 2 0 3 2 2 2 3 2 1 0 2 1 0 0 35
2 3 3 3 3 3 3 3 2 3 3 3 1 3 3 2 1 1 1 0 0 44
3 3 3 2 1 3 2 1 1 3 2 1 0 2 2 1 0 2 1 0 0 30
4 3 3 3 2 3 3 3 2 3 3 2 1 3 3 2 1 1 1 0 0 42
5 3 3 1 1 3 3 1 0 3 3 1 0 2 2 1 0 1 1 0 0 29
친수성 카복실레이트 중합체
일본 회사 Shin-Etsu 케미컬 Co. Ltd.의 상표명 HP-55TM을 가지는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트가 사용되었다.
축약
다음의 실시예에서, 아래 약어들은 다음의 의미를 가진다:
AI = 활성 성분
HCP = 친수성 카복실레이트 중합체
LC = 지질 화합물
MC1 = 실시예 1의 마이크로캡슐
MC2 = 실시예 2의 마이크로캡슐
MC3 = 실시예 3의 마이크로캡슐
GR1 = 과립 1
GR2 = 과립 2
GR3 = 과립 3
GR4 = 과립 4
비율
별도로 언급하지 않으면, AI와 HCP 또는 LC 사이의 비율은 중량비로 한다.
실시예 1
마이크로캡슐의 제조(AI:HCP = 95:5)
95.00g의 이부프로펜 BP 80, 5.00g의 HP-55TM중합체 및 0.75g의 KOH가 사용되었다.
탈미네랄수(약 60ml)에 들어있는 수산화칼륨 용액이 제1용기 내에서 제조되었다. HP-55TM이 완전히 용해될 때까지 이 용액에 가해졌다. 다른 용기 내에서 이부프로펜 BP 80의 현탁액이 탈미네랄수(500ml) 내에서 준비되었고 이렇게 얻어진 현탁액은 균질상이었다. 이 용액은 이후 계속되는 교반 하에 현탁액에 가해졌다. 이렇게 얻어진 혼합물은 교반을 계속 유지하면서 2.5 내지 2.9 사이의 pH값이 얻어질 때까지 1N의 HCl을 이용해 산으로 만들었다. 산성화 도중 석출된 마이크로캡슐들은 필터로 걸러져 수작업으로 트레이에 옮겼다.
이렇게 얻어진 입자들은 고정판 오븐 내에서 40℃의 강제열풍에 의해 수시간 동안 건조되었다. 최종적으로, 이 입자들은 30메쉬(600마이크론)의 체로 옮겨져 체를 통과한 것들을 수집하였다.
실시예 2
마이크로캡슐의 제조(AI:HCP = 90:10)
제조는 630.00g의 이부프로펜 BP 80, 70.00g의 HP-55TM, 11.00g의 KOH, 0.63g의 사카로오스 모노팔미트산염 및 1.26g의 디메티콘(dimethicone)을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 수행되었다.
탈미네랄수(약 820ml) 내의 수산화칼륨 용액이 제1용기 내에서 제조되었고 이후 P-55TM이 완벽하게 용해될 때까지 가해졌다.
사카로오스 모노팔미트산염 및 디메티콘을 이전에 첨가한 탈미네랄수 내의 활성 성분의 현탁액이 다른 용기 내에서 제조되었고 이렇게 얻어진 현탁액은 균질상이었다.
이후의 공정은 실시예 1에 기재된 대로 진행되었다.
실시예 3
마이크로캡슐의 제조(AI:HCP = 75:25)
제조는 525.00g의 이부프로펜 BP 80, 175.00g의 HP-55TM, 26.80g의 KOH, 0.54g의 사카로오스 모노팔미트산염 및 1.08g의 디메티콘(dimethicone)을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 수행되었다.
실시예 4
마이크로캡슐의 방출 실험
실시예 1 내지 3에서 얻어진 마이크로캡슐(MC1, MC2 및 MC3)들은 UV 분광광도계에 의해 인산염 버퍼 내에서 방출 실험이 수행되었다. 0 내지 45분 사이에 방출된 AI의 퍼센티지를 아래의 표에 나타내었다. 대조를 돕기 위해 동일한 실험에서 AI에 대해 얻어진 결과들을 맨 아랫줄에 나타내었다(앞선 실험 부문 참조).
0분 5분 10분 15분 20분 25분 30분 35분 40분 45분
MIC1 0 63.1 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
MIC2 0 64.83 94.13 97.63 98.00 - 98.00 - - 98.10
MIC3 0 64.00 94.33 97.43 98.23 - 98.47 - - 98.67
AI 0 30.10 58.60 71.00 78.80 - 86.90
상기 표의 자료들은 HCP로 AI를 코팅하는 것은 마치 HCP가 계면활성제처럼 작용하는 듯이 활성 성분의 방출시간을 명백히 향상시킨다는 것을 보여준다. HCP의 효과는 HCP의 모든 실험량에 대해 실질적으로 동일했다.
실시예 5
마이크로캡슐들 MC1, MC2 및 MC3들은 200mg의 활성 성분을 포함하는 마이크로캡슐의 양을 투여하여 앞서 설명한 동일한 실험자들에게 동일한 방법으로 수행되었다. 결과들은 아래 표들에 나타내었다.
MC1
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 3 2 2 1 3 2 2 0 2 2 2 2 2 2 1 0 1 3 3 1 36
2 3 3 2 1 3 3 2 2 2 3 2 1 2 2 2 1 1 2 2 2 41
3 2 3 1 1 2 2 1 1 3 2 1 0 2 2 0 0 1 3 3 1 31
4 3 3 2 0 3 3 2 0 2 3 2 1 3 2 1 1 1 3 2 1 38
5 2 3 1 1 2 3 1 0 2 3 1 0 2 2 1 0 1 2 2 1 30
MC2
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 1 2 2 1 2 2 2 0 2 2 2 2 1 2 1 0 1 3 2 0 30
2 2 2 2 1 2 2 2 1 2 2 2 1 1 2 2 0 0 2 2 0 30
3 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 1 1 1 2 0 0 1 2 2 0 25
4 1 2 2 0 1 3 2 0 1 2 2 1 2 2 1 1 1 3 2 0 29
5 2 2 1 1 1 3 1 0 2 3 1 0 1 2 1 0 0 3 2 0 26
MC3
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 1 2 2 1 2 2 2 0 2 2 2 2 1 2 1 0 1 3 2 0 30
2 2 2 2 1 2 2 2 1 2 2 2 1 1 2 2 0 0 2 2 0 30
3 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 1 1 1 2 0 0 1 2 2 0 25
4 1 2 2 0 1 3 2 0 1 2 2 1 2 2 1 1 1 3 2 0 29
5 2 2 1 1 1 3 1 0 2 3 1 0 1 2 1 0 0 3 2 0 26
상기 표에 나타낸 결과들은, 특히 MC2 및 MC3의 경우에서 HCP로 AI를 코팅하는 것이 AI의 불유쾌한 맛을 부분적으로 차단한다는 것을 가리킨다.
실시예 6
MC1 및 MC2는 맛-차단 효과를 증가시키고 압축률을 향상시키기 위해 지질 화합물(LC)로서 세틸 알코올로 과립화되었다. 과립화는 이탈리아 루카(Lucca)의 의 Zanchetta사의 로토랩(Rotolab) 회전 과립화장치 내에서 수행되었다.
이러한 방법으로 다음 과립들이 제조되었다:
GR1 GR2 GR3 GR4
MC1(g) 500.00 550.00 - -
MC2(g) - - 550.00 500.00
세틸 알코올(g) 55.50 28.95 28.95 55.50
총합(g) 550.50 578.95 578.95 555.50
각 과립들의 제조는 회전 과립화장치의 재킷(jacket) 온도를 마이크로캡슐의 구조를 해치지 않으면서 LC의 연화가 얻어질 수 있는 온도에 맞춤으로써 수행되었다. 과립 1 내지 4의 구체적인 경우에 재킷 온도는 50℃에 설정되었다.
이후, 이전에 분쇄되어 30메쉬(600㎛)의 체를 통과한 마이크로캡슐들 및 세틸 알코올이 회전 과립화장치의 챔버에 부어졌다. 이 분말들은 회전 젓개의 속도를 700rpm에 설정하여 적어도 180초 동안 혼합되었다. 이후 과립화장치 재킷의 가열이 시작되었고, 50℃로 설정되었다. 생성물의 온도가 47℃에 도달할 때까지 교반이 계속되었다.
과립화공정은 상기 온도에 도달한 후 몇분간 중단되었다.
최종적으로, 이렇게 얻어진 과립의 온도를 실온으로 냉각시킨 후에 20메쉬(850㎛)의 체로 쳤다.
과립의 미각은 과립공정이 다음과 같이 수행될 때 추가로 향상된다:
1) 세틸 알코올의 총량이 용해될 때까지 교반하면서 가열한 다음 이어서 냉각;
2) 제공된 반응기 내에서 교반 블레이드(blade)로 MC1, MC2 및 MC3를 현탁;
3) (1)단계에서 얻어진 세틸 알코올을 (2)단계에서 얻어진 현탁액에 첨가하고 이어서 혼합;
4) (3)단계에서 얻어진 현탁액의 냉각;
5) (4)단계에서 얻어진 현탁액의 여과.
실시예 7
과립의 방출 실험
인산염 버퍼 내에서 0 내지 30분 사이의 방출 실험이 HPLC의 방법에 의해 네가지의 과립들 GR1 내지 GR4에 대해 수행되었다.
아래 표에 보인 결과들은 중량%이다.
0분 5분 10분 15분 20분 30분
GR1 0 21.0 38.7 51.7 62.0 72.0
GR2 0 46.5 71.5 83.4 89.2 94.1
GR3 0 46.6 64.5 75.6 82.9 91.0
GR4 0 45.7 73.2 80.3 85.0 90.0
상기 결과들은 세틸 알코올으 활성 성분들의 방출 속도에 대해 소정의 억제효과를 가진다는 것을 보여준다. GR2 및 GR4의 과립에서 우수한 결과가 얻어졌다.
실시예 8
과립들의 미각
과립들 GR1 내지 GR4는 200mg의 활성 성분을 포함하는 양의 과립을 투여하여 앞서 설명한 것과 동일한 실험자들에게 동일한 방법으로 수행되었다.
GR1
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 1 0 1 1 0 0 2 2 0 15
2 0 1 1 1 0 1 1 1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 3 3 0 18
3 0 1 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 0 1 0 0 1 2 2 0 17
4 0 1 0 0 0 1 1 0 0 2 2 1 1 1 1 0 0 3 2 0 16
5 0 1 1 1 0 2 2 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 3 2 0 17
GR2
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 1 2 2 1 0 1 1 0 1 2 1 1 0 1 1 1 1 2 3 0 22
2 1 2 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 3 3 0. 22
3 1 2 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 0 1 0 1 1 2 2 0 20
4 0 2 1 0 0 1 1 0 1 2 2 1 1 1 1 0 2 2 2 0 20
5 0 2 1 1 0 2 2 0 1 1 2 1 0 1 1 1 0 3 2 1 22
GR3
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 1 2 1 1 2 2 1 0 2 2 2 1 1 2 1 0 0 2 2 0 25
2 2 2 1 1 2 2 1 1 2 2 2 1 1 2 1 0 1 3 2 1 30
3 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 1 0 1 2 0 0 0 2 2 0 23
4 1 2 1 0 1 2 2 0 1 2 1 1 2 2 1 1 1 2 2 0 25
5 2 2 1 1 1 3 1 0 2 3 1 0 1 2 1 0 1 2 2 1 27
GR4
화끈거림 따끔거림 욱신거림 무뎌짐 껄끄러움 합계
t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3 t0 t1 t2 t3
1 1 2 1 0 1 2 0 0 1 2 1 1 1 2 1 0 0 2 2 0 20
2 1 1 1 1 1 2 1 1 2 2 2 0 1 1 1 0 1 3 3 0 25
3 1 2 1 0 1 2 0 0 1 2 1 0 1 1 0 0 1 2 3 1 20
4 1 1 1 0 0 2 1 0 1 2 1 1 1 2 1 0 1 2 3 0 21
5 1 2 1 1 1 3 1 0 1 3 1 0 1 2 1 0 1 2 2 0 24
상기 자료들은 GR1에 대해 우수한 미각 수치 및 GR2 및 GR4에 대해 수용할 만한 수치를 보여준다.
실시예 9
경구투여할 수 있는 정의 제조
다음 조성 중량%를 가지는 정의 최초 배치(batch)가 제조되었다:
성분 %
A. GR4 : 17.40
B. 미세결정 셀룰로오스 : 9.01
C. 구아 검 : 1.59
D. 콜로이드성 실리카 : 0.84
E. 만니톨 : 56.30
F. 아스파탐 : 6.00
G. 시트르산 : 0.70
H. 스테아르산 마그네슘 : 0.84
I. 포도향 : 3.50
J. Ac-Di-SolTM : 3.50
K. 사카로오스 모노팔미트산염 : 0.35
Ac-Di-SolTM는 미국 PA 필라델피아의 FMC사에 의해 제조되고 배포되는 소듐 크로스카멜로오스계 상품의 등록상표이다.
조제는 우선 A를 B 및 C와 혼합함으로써 수행된다.
다른 성분들은 각각 혼합되어 14메쉬(1400㎛)의 체로 쳤다.
이후, 최초 혼합물 A, B 및 C는 우수한 유동성을 가지는 균질상 분산체를 얻기 위해 기타 성분들의 제2혼합물과 혼합되었다.
최종적으로, 이렇게 얻어진 혼합물은 선택적인 정제화 장치에 의해 압축되었다.
평균 경도 2.4Kp 및 1.4g의 중량을 가지는 정제 각각은 이러한 방법으로 생산되었다. 각 정은 200mg의 이부프로펜을 함유한다.
실시예 10
경구투여할 수 있는 정의 제조
다음 조성 중량%를 가지는 정의 제2의 배치(batch)가 실시예 9에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조되었다:
성분 %
A. GR4 : 16.80
B. 미세결정 셀룰로오스 : 8.67
C. 구아 검 : 1.53
D. 콜로이드성 실리카 : 0.81
E. 만니톨 : 54.40
F. 아스파탐 : 5.78
G. 시트르산 : 0.68
H. 스테아르산 마그네슘 : 0.82
I. 오렌지향 : 5.44
J. 라스프베리향 : 1.36
J. Ac-Di-SolTM : 3.40
K. 사카로오스 모노팔미트산염 : 0.34
실시예 11
경구투여할 수 있는 정의 방출 실험
본 실험은 실시예 9에 따라 얻어진 정 6개에 대해 HPLC 분석의 방법으로 pH 7.2의 인산염 버퍼 내에서 수행되었다. 결과들은 아래 표에 나타내었으며 0 내지 45분 사이에 방출된 활성 성분의 중량%로 표현하였다.
정(tablet) 0분 5분 10분 15분 20분 30분 45분
1 0 62.6 77.1 82.4 85.4 89.1 92.2
2 0 58.9 75.3 81.5 85.2 89.5 93.3
3 0 62.3 77.0 83.1 86.6 91.1 94.8
4 0 61.7 75.9 81.9 85.4 89.4 93.2
5 0 62.8 76.3 82.1 85.6 89.7 93.4
6 0 58.8 75.5 81.8 85.9 90.2 94.5
실시예 12
경구투여할 수 있는 정의 미각
미각 테스트가 상이한 연령 및 성별, 흡연자 및 비흡연자, 진통제 사용자 및 비사용자 등의 모두 이부프로펜의 자극적인 작용에 민감한 21명의 그룹에 대해 앞 서 설명한 바와 같이 수행되었다.
아래 표에 나타낸 결과는 개인들에 의해 관찰된 각 감각(화끈거림, 따끔거림, 욱신거림, 무뎌짐, 꺼끌거림)의 점수표이며 각 투여 후 t0, t1, t2 및 t3의 시간에 얻어진 점수의 총 합이다. 맨 아랫줄은 모든 감각들에 대한 총 평균을 나타내었다.
실시예 9 실시예 10
화끈거림 4.0±0.86 3.7±0.82
따끔거림 2.0±0.69 1.9±0.70
욱신거림 4.6±0.70 1.4±0.59
무뎌짐 2.9±0.73 3.0±0.78
꺼끌거림 3.5±0.68 2.7±0.68
총 합 17.0±3.66 15.7±3.57
실시예 11 및 12의 결과는 활성 성분을 용이하게 방출하는 특성을 유지하면서 실시예 9 및 10의 정에서 얻어진 우수한 미각보다 한층 우수한 결과를 보여준다.
실시예 13
경구투여할 수 있는 과립의 제조
다음의 조성 중량%를 가지는 과립이 제조되었다.
성분 %
A. GR1 : 19.00
B. 미세결정 셀룰로오스 : 2.60
C. 구아 검 : 0.50
D. 아스파탐 : 3.10
E. 시트르산 : 2.50
F. 콜라향(COLA FLAVOUR) : 4.60
G. 덱스트로오스 : 63.10
H. 소듐 바이카보네이트 : 4.60
제조는 우선 A를 B 및 C와 혼합함으로써 수행되었다.
다른 성분들은 별도로 혼합되고 14메쉬(1400㎛)의 체로 쳤다.
제1혼합물 A, B 및C는 이후 우수한 유동성을 가지는 균질상 분산체를 얻기 위해 기타 성분들의 제2혼합물과 총 10분 동안 혼합되었다.
동일한 작업에 의해, 콜라향 대신 포도향 및 오렌지/라스프베리향을 함유한 두가지의 다른 과립들이 제조되었다. 이렇게 얻어진 과립들에 대한 미각 실험은 200mg의 활성 성분을 포함하는 양의 과립을 투여하여 앞서 설명한 것과 동일하게 수행되었으며, 정에서 얻어진 결과의 미각보다 우수하거나 비교할 만한 결과를 나타내었다.
실시예 14
경구투여할 수 있는 과립의 미각 실험
본 실험은 실시예 13에서 얻어진 과립들에 대해 HPLC의 방법으로 pH 7.2의 인산염 버퍼 내에서 수행되었다. 결과는 아래 표에 나타내었으며 0 내지 15분 사이에 각 정으로부터 방출된 활성 성분의 중량%로 표현하였다.
과립 0분 2분 4분 6분 8분 15분
1 0 625 75.1 86.3 93.2 95.7
2 0 61.6 79.4 84.4 94.6 99.7
3 0 67.2 77.7 84.8 85.2 98.8
4 0 62.3 78.6 84.5 90.1 100.0
5 0 65.2 68.3 80.5 83.5 94.9
6 0 67.8 83.2 87.2 92.1 100.0
표 내의 결과들은 과립들이 용이하게 방출되는 활성 성분의 우수한 미각을 가지고 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서 내에 포함되어 있음.

Claims (43)

  1. a. 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 활성 성분을 코팅하는 단계;
    b. (a)단계에서 얻어진 코팅된 활성 성분을 활성 성분보다 낮은 녹는점을 가지는 적어도 하나의 지질 화합물로 과립화하는 단계;
    c. 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체와 (b)단계에서 얻어진 과립을 혼합하는 단계; 및
    d. (c)단계에서 얻어진 과립을 경구투여할 수 있는 고형 약학적 제제를 얻기에 적합한 성분들과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 고형 약학적 제제는 정제(tablet) 또는 과립(grnulate)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    e. 경구투여할 수 있는 정제를 얻기 위해 (d)단계에서 얻어진 조성물을 압축하는 단계를 (d)단계 이후에 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    e. 경구투여할 수 있는 과립을 얻기 위해 (d)단계에서 얻어진 조성물을 세분하는 단계를 (d)단계 이후에 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 비-스테로이드성 항염제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 활성 성분이 살리실산 유도체들, 피라졸론(pyrazolone) 유도체들, 파라-아미노페놀 유도체들, N-페닐 안트라닐산 유도체들 및 프로피온산 유도체들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 활성 성분이 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 펜부펜(fenbufen), 피르프로펜(pirprofen), 옥사프로진(oxaprozine), 인도프로펜(indoprofen) 및 티아프로펜산(tiaprofenic acid)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 활성 성분이 이부프로펜, 나프록센 및 플루비프로펜을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 카복실레이트 중합체가 카복시알킬셀룰로오스 중합체류, 알킬셀룰로오스 디카르복실산의 헤미에스테르류, 및 알케닐 카복시산과 알케닐 카복시산의 알킬 에스테르류의 공중합체류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 친수성 카복실레이트 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 석시네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지질 화합물이 지방산류, 지방산과 지방족 알코올의 에스테르류, 지방 알코올류, 및 지방산의 트리글리세라이드(triglyceride)류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 지질 화합물이 탄소수 12 내지 18개를 가지는 지방족 알코올들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체가 구아 검, 아라비아 고무, 카라이아 검(karaia gum), 젤란 검(gellan gum), 카라기난, 키토산, 갈락탄, 폴글루밋(PolglumytTM) 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체가 미세결정 셀룰로오스와의 혼합물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 제제의 제조 방법.
  15. 적어도 하나의 친수성 카복실레이트 중합체로 코팅되고, 고분자량을 가지는 적어도 하나의 친수성 천연 중합체를 포함하는 메트릭스 내에 포함된 활성 성분 및 적어도 하나의 지질 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여할 수 있는 고형 약학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 고형 약학적 조성물이 정제 및 과립을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서,
    상기 활성 성분이 비-스테로이드성 항염제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 활성 성분이 살리실산 유도체들, 피라졸론(pyrazolone) 유도체들, 파라-아미노페놀 유도체들, N-페놀 안트라닐산 유도체들 및 프로피온산 유도체들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 활성 성분이 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 펜부펜(fenbufen), 피르프로펜(pirprofen), 옥사프로진(oxaprozine), 인도프로펜(indoprofen) 및 티아프로펜산(tiaprofenic acid)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서.
    상기 활성 성분이 이부프로펜, 나프록센 및 플루비프로펜을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  21. 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 카복실레이트 중합체가 카복시알킬셀룰로오스 중합체류, 카복시메틸셀룰로오스 및 카복시프로필셀룰로오스, 알킬셀룰로오스와 디카르복실산의 헤미에스테르류, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 석시네이트 및 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 및 알케닐 카복시산과 알케닐 카복시산의 알킬 에스테르류의 공중합체류, 아크릴산 및 메타크릴산 및/또는 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트의 공중합체류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 친수성 카복실레이트 중합체가 5 내지 10 몰%의 하이드록시프로필 잔기들, 18 내지 24 몰%의 메톡시 잔기들 및 21 내지 35 몰%의 프탈릴 잔기들을 포함하는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 친수성 카복실레이트 중합체가 디카르복실산과 알킬 셀룰로오스의 헤미에스테르류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 친수성 카복실레이트 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 석시네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  25. 제 15항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.67 내지 0.001 중량부의 상기 친수성 카복실레이트 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.33 내지 0.01 중량부의 상기 친수성 카복실레이트 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.175 내지 0.05 중량부의 상기 친수성 카복실레이트 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  28. 제 15항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지질 화합물이 지방산류, 지방족 알코올과의 지방산 에스테르류, 지방 알코올류 및 지방산의 트리글리세라이드(triglyceride)류를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 지질 화합물이 탄소수 12 내지 18개를 가지는 지방족 알코올들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  30. 제 15항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.33 내지 0.001 중량부의 상기 지질 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.25 내지 0.01 중량부의 상기 지질 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.175 내지 0.05 중량부의 상기 지질 화 합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  33. 제 15항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체가 구아 검, 아라비아 고무, 카라이아 검(karaya gum), 젤라노 검(gelano gum), 카라기난, 키토산, 갈락탄, 폴글루밋(PolglumytTM) 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  34. 제 15항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.33 내지 0.001 중량부의 상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.25 내지 0.005 중량부의 상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  36. 제 34항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 0.175 내지 0.01 중량부의 상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  37. 제 15항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체를 미세결정 셀룰로오스와의 혼합물로 사용하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 혼합물이 구아 검의 각 중량부에 대해 4 내지 10 중량부의 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  39. 제 37항 또는 제 38항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체와 미세결정 셀룰로오스 혼합물을 1.2 내지 0.1 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 활성 성분의 각 중량부에 대해 상기 고분자량을 가지는 친수성 천연 중합체와 미세결정 셀룰로오스 혼합물을 1.0 내지 0.2 중량부 포함하는 것을 특징으 로 하는 고형 약학적 조성물.
  41. 제 15항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,
    HPLC의 방법에 의해 pH 7.2인 인산염 버퍼 내에서 측정되었을 때, 활성 성분의 방출이 5분 후 58% 이상이 되는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물.
  42. 제 15항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서,
    HPLC의 방법에 의해 pH 7.2인 인산염 버퍼 내에서 측정되었을 때, 활성 성분의 방출 도표가 아래의 경향을 보이는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물:
    시간(분) 5분 10분 15분 20분 45분 방출(%) >60% >75% >80% >85% >90%
    .
  43. 제 15항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
    HPLC의 방법에 의해 pH 7.2인 인산염 버퍼 내에서 측정되었을 때, 활성 성분의 방출 도표가 아래의 경향을 보이는 것을 특징으로 하는 고형 약학적 조성물:
    시간(분) 5분 10분 15분 20분 45분 방출(%) 60%-80% 75%-85% 80%-90% 85%-95% 90%-100%
    .
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