ES2314742T3 - Composiciones farmaceutica oralmente dispersable y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento destinado a la preparación de una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable caracterizado porque comprende las etapas siguientes: a. recubrir el ingrediente activo con por lo menos un polímero de carboxilato hidrófilo, b. granular el ingrediente activo recubierto obtenido en la etapa (a) con por lo menos un compuesto lipídico con un punto de fusión inferior al del ingrediente activo, c. mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) con por lo menos un polímero natural hidrófilo de elevado peso molecular, y d. mezclar el granulado obtenido en la etapa (c) con unos ingredientes adecuados para obtener una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable.
Description
Composición farmacéutica oralmente dispersable y
procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica oralmente dispersable que comprende un
ingrediente activo recubierto de por lo menos un polímero de
carboxilato hidrófilo y por lo menos un compuesto lipídico, en el
que dicho ingrediente activo recubierto está embebido en una matriz
que comprende por lo menos un polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular, y también se refiere a un procedimiento
destinado a la preparación del mismo.
En la técnica, se describen múltiples
procedimientos relacionados al enmascaramiento del sabor y la
liberación de ingredientes activos de sabor desagradable. Los
ejemplos más significativos se mencionan a continuación.
La patente US nº 4.916.161 describe un
procedimiento de granulado en húmedo destinado a enmascarar el
sabor del ibuprofeno u otros ingredientes activos de sabor
desagradable utilizando ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Dicho documento, sin embargo, no menciona el procedimiento de
microencapsulación.
La patente US nº 4.946.648 describe una forma
farmacéutica que se desagrega rápidamente en agua, que se obtiene
mediante liofilización y compresión de una mezcla de manitol y por
lo menos una goma natural.
La patente US nº 5.084.278 da a conocer una
formulación farmacéutica de un ingrediente activo microencapuslado
en microcápsulas que comprenden etilcelulosa en combinación con
copolímeros de ésteres de ácido metacrílico o copolímeros de
acrilato de estireno. El procedimiento de preparación se realiza en
un secador de lecho fluido.
Las patentes US nº 5.215.755 y nº 5.320.855
describen la preparación de tabletas recubiertas mediante el
procedimiento de granulación rotatoria. La mezcla de granulación
comprende el ingrediente activo, por ejemplo ibuprofeno y
excipientes tales como, por ejemplo, polivinil pirrolidona,
glicolato de almidón sódico e y lauril sulfato sódico. El material
de recubrimiento comprende hidroxietilcelulosa o una mezcla de
hidroxietilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa.
La patente US nº 5.298.261 describe la
preparación de una tableta fácilmente desagregable que utiliza un
procedimiento de liofilización. Los excipientes preferidos son una
goma, tal como por ejemplo, goma arábiga, goma de guar, resina de
xantorea, goma de carragenano o goma de tragacanto y carbohidratos
tales como, por ejemplo, manitol, dextrosa, sacarosa, lactosa,
maltosa, maltodextrina o jarabe de maíz.
La patente US nº 5.405.617 describe una
formulación farmacéutica obtenida mediante la incorporación del
ingrediente activo en una mezcla de ésteres de ácido graso
rociados en estado fundido en movimiento en un mecanismo de
recubrimiento de lecho fluido.
La patente US nº 5.460.825 describe la
preparación de tabletas masticables mediante la compresión de
gránulos obtenidos mediante el procedimiento de granulación
rotatorio, y recubiertos de acetato de celulosa, butirato acetato
de celulosa, o combinaciones de los mismos e
hidroxipropilcelulosa. La mezcla de granulación comprende el
ingrediente activo, por ejemplo famotidina, agregantes tales como,
por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa y vehículos a tales como,
por ejemplo, lactosa.
La patente US nº 5.466.464 describe una
preparación sólida que se disuelve en la boca y comprende el
ingrediente activo, un carbohidrato tal como, por ejemplo, lactosa
y/o manitol y agar. La matriz de azúcar que comprende el
ingrediente activo se obtiene mediante disolución seguida de secado.
Las preparaciones sólidas obtenidas son de superior dureza a la de
las formulaciones semejantes y por consiguiente se pueden sacar
fácilmente de las ampollas.
La patente US nº 5.489.436 describe la
preparación de tabletas masticables obtenidas a partir de un
ingrediente activo recubierto mediante un procedimiento de lecho
fluido con una mezcla de dimetilaminoetilmetacrilato y éster de
ácido metacrílico y un éster de celulosa tal como, por ejemplo,
acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, triacetato de
celulosa o mezclas de los mismos y, opcionalmente, polivinil
pirrolidona.
La patente US nº 5.464.632 describe la
preparación de tabletas que comprenden el ingrediente activo en
forma de microcristales recubiertos o microcrogránulos recubiertos,
o no recubiertos en combinación con un agente desagregante
(carboximetilcelulosa o PVP entrelazada) y un agente hinchador
(amidas, amidas modificadas, celulosa microcristalina) y un azúcar,
mediante compresión directa.
La patente US nº 5.501.861 describe la
preparación de una tableta de fácil dispersión mediante una
granulación en mojado del ingrediente activo en una mezcla con
carbohidratos tales como, por ejemplo, azúcar, azúcares de almidón,
lactosa, miel, derivados de alcohol de azúcares y terrosas, con una
pequeña cantidad de agua.
La patente US nº 5.576.014 describe la
preparación de tabletas solubles en la boca mediante la granulación
en lecho fluido de una mezcla del ingrediente activo y sacáridos de
elevada y baja "plasmabilidad" y a continuación compresión del
granulado.
La patente US nº 5.728.403 describe un
procedimiento destinado a enmascarar el sabor mediante el
recubrimiento de las partículas de ingrediente activo con una
mezcla de triglicéridos y un copolímero, que es soluble a pH 5,5,
derivado de dimetilaminoetilmetacrilatos y ésteres neutros de ácido
metacrílico (Eudragit E). Los materiales de recubrimiento se
disuelven en un disolvente orgánico volátil (acetona) y el
ingrediente activo se suspende en disolución. A continuación se
evapora el disolvente y se recuperan las microcápsulas.
La patente US nº 5.762.961 describe un
procedimiento destinado a obtener tabletas porosas fácilmente
desagregables utilizando un ingrediente activo, un diluyente y un
agregante en combinación con sales amoniacales de fácil
volatilización mediante, a continuación, el calentamiento de las
tabletas obtenidas al vacío de tal modo que se obtiene una masa
porosa fácilmente desagregable.
La patente US nº 5.738.875 describe un
procedimiento destinado a enmascarar el sabor desagradable de
algunos ingredientes activos mediante la suspensión/disolución del
ingrediente activo en una disolución acuosa de excipientes solubles
en agua y polímeros naturales (gelatina), seguido de la
liofilización en unidades de dosis unitarias.
La patente US nº 5.837.277 describe un
procedimiento destinado a enmascarar el sabor desagradable de
ciertos ingredientes activos mediante el recubrimiento en un lecho
fluido con dispersiones acuosas de formulaciones a base de un
polímero metacrílico de diferentes propiedades de permeabilidad.
La patente US nº 5.869.098 describe
composiciones de utilidad en la producción de tabletas que se pueden
formar utilizando máquinas de tableteo convencionales y que se
desagregan rápidamente en la boca. Las composiciones comprenden
típicamente matrices parcialmente higroscópicas que se pueden
recristalizar utilizando promotores de la cristalización.
La patente US nº 5.876.759 describe la formación
de tabletas que comprenden un ingrediente activo recubierto de una
mezcla de polímeros que comprenden un primer polímero seleccionado
de entre acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa y un
segundo polímero seleccionado de entre polivinilpirrolidona e
hidroxipropilcelulosa, un agente desagregante tal como manitoll,
sorbitol, dextrosa, sacarosa, xilitol y lactosa y un agregante tal
como celulosa, polivinilpirrolidona, almidón y almidón
modificado.
La patente US nº 5.866.163 describe la
preparación de tabletas solubles mediante la utilización de un
equipo diseñado para la preparación de una matriz cristalina de
azúcar.
La patente US nº 6.024.981 describe la
preparación de tabletas que se disolverán en la cavidad oral con una
friabilidad igual o inferior al 2% y una dureza superior a 15
newtons.
La patente US nº 6.106.861 reivindica un
procedimiento destinado a obtener tabletas rápidamente desagregables
(< 40 segundos) que comprenden por lo menos un agente
desagregante tal como polivinilpirrolidona entrelazada, también
conocida como crospovidona y carboximetilcelulosa entrelazada,
también conocida como croscarmelosa, por lo menos un diluyente con
propiedades agregantes tal como manitol, xilitol, sorbitol y
maltitol y un ingrediente activo en forma de microcristales
recubiertos. El recubrimiento del ingrediente activo con
microcristales tiene lugar en un lecho fluido utilizando
polimetacrilatos y/o polímeros de celulosa.
La patente US nº 6.465.009 describe un
procedimiento destinado a obtener una tableta rápidamente
desagregable que comprende una etapa de granular el ingrediente
activo y excipientes sacáridos con un polímero soluble en agua
(PVP) que está libre de disolventes residuales, una etapa de
compresión y dos tratamientos posteriores en una atmósfera húmeda
seguido de secado.
El documento WO 99/44580 da a conocer una
tableta que se disgrega rápidamente que comprende un fármaco en
forma de multipartículas, con la que se puede recubrir el fármaco de
una membrana o capa externa sustancialmente insoluble en agua.
La presente invención pretende proporcionar una
forma farmacéutica oral que además resulte adecuada para la
administración de un producto que alivia el dolor tal como, por
ejemplo, flurbiprofeno e ibuprofeno. Una liberación del ingrediente
activo fácil es por consiguiente necesaria para estas formas
farmacéuticas. Las tabletas o gránulos oralmente dispersables
disponen de estas características pero tienen también la desventaja
de que la fácil liberación del ingrediente activo en la boca es
inadecuada para los ingredientes activos que tienen un sabor muy
desagradable tales como, por ejemplo, flurbiprofeno e
ibuprofeno.
La presente invención pretende proporcionar
asimismo un procedimiento destinado a la preparación de una forma
farmacéutica sólida dispersable oralmente y una forma farmacéutica
sólida oralmente dispersable que libera fácilmente el fármaco y que
tiene buena palatabilidad incluso cuando el ingrediente activo tiene
un sabor muy desagradable.
Estos problemas han sido superados mediante el
procedimiento y la forma farmacéutica sólida oralmente dispersable
según la presente invención.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de una forma
farmacéutica sólida oralmente dispersable que comprende las etapas
siguientes:
- a.
- recubrir el ingrediente activo de por lo menos un polímero de carboxilato hidrófilo,
- b.
- granular el ingrediente activo recubierto obtenido en la etapa (a) con por lo menos un compuesto lipídico con un punto de fusión inferior al del ingrediente activo,
- c.
- mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) con por lo menos uno polímero natural hidrófilo de elevado peso molecular, y
- d.
- mezclar el granulado obtenido en la etapa (c) con ingredientes adecuados con el fin de obtener una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable.
En un segundo aspecto la presente invención
proporciona una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable que
comprende un ingrediente activo recubierto de por lo menos un
polímero de carboxilato hidrófilo y por lo menos un compuesto
lipídico en el que dicho ingrediente activo recubierto está embebido
en una matriz que comprende por lo menos un polímero natural
hidrófilo de elevado peso molecular.
En la presente descripción de las
reivindicaciones adjuntas, el término "oralmente dispersable"
se refiere a una forma de dosis unitaria sólida cualquiera que se
desagrega espontáneamente en presencia de agua o saliva, estando
dicha desagregación posiblemente mejora por el masticado o la
dispersión, en menos de 1,5 minutos, preferentemente en menos de 1
minuto e incluso más preferentemente en menos de 30 segundos.
La expresión "polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular" se refiere a un polímero hidrófilo que
se ha obtenido a partir de una planta o animal y tiene un peso
molecular superior a 1.000. Preferentemente, superior a 10.000 y,
todavía más preferible, superior a 100.000.
La presente invención se refiere a un
procedimiento destinado a la preparación de una forma farmacéutica
sólida oralmente dispersable que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- recubrir un ingrediente activo de por lo menos un polímero de carboxilato hidrófilo,
- b)
- granular el ingrediente activo recubierto obtenido en la etapa (a) de por lo menos un compuesto lipídico con un punto de fusión inferior al de el ingrediente activo,
- c)
- mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) de por lo menos un polímero natural hidrófilo de elevado peso molecular y
- d)
- mezclar el granulado obtenido en la etapa (c) con ingredientes adecuados para obtener una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable.
En un aspecto preferido de la presente
invención, la forma farmacéutica sólida es una tableta o
granulado.
Por consiguiente, cuando sea deseable obtener
tabletas que se dispersen en la boca, el procedimiento según la
presente invención comprende preferentemente una etapa adicional (e)
de compresión de la formulación obtenida en la etapa (d).
En el caso de un granulado, este puede dividirse
directamente en formas de dosis unitarias y empaquetarse en sellos
o cualquier forma de empaquetamiento adecuada.
En la presente descripción y en las
reivindicaciones adjuntas, los granulados de los ingredientes
activos recubiertos de por lo menos un polímero de carboxilato
hidrófilo se identificarán mediante el término
"microcápsulas".
Las microcápsulas según la presente invención
enmascaran el sabor del ingrediente activo, recubierto de este
modo, pero permiten la fácil liberación del mismo.
Preferentemente, al tiempo que se enmascara el
sabor del ingrediente activo, la etapa a) posibilita obtener una
velocidad de disolución del ingrediente activo que es superior a la
disolución del ingrediente activo como tal.
La etapa siguiente b) mejora sustancialmente la
palatabilidad de la preparación. Esta etapa puede comprender una
reducción de la velocidad de disolución del ingrediente activo sin,
sin embargo, reducir la velocidad de disolución por debajo de la
del ingrediente activo como tal.
Preferentemente la etapa c) mejora todavía más
el enmascaramiento del sabor del ingrediente activo sin alterar su
velocidad de liberación.
El propósito principal de las etapas siguientes
d) y e) es mezclar los múltiples componentes mediante el mezclado
directo seguido de compresión de los mismos mediante compresión
directa cuando se preparan tabletas dispersables oralmente, o
subdividirlos en formas de dosis unitarias para la siguiente etapa
de empaquetamiento cuando se preparan granulados de dispersión
oral.
Todo ingrediente activo que tenga un sabor
desagradable se puede utilizar en conexión con la presente
invención. Preferentemente, la presente invención se utiliza para
mejorar la palatabilidad de los ingredientes activos
antiinflamatorios no esteroideos (conocidos también mediante el
acrónimo NSAID, "fármacos antiinflamatorios no estereoideos"),
tales como, por ejemplo, derivados del ácido salicílico tales como,
por ejemplo, salicilamida, salicilato sódico, aspirina, mesalamina,
sulfasalazina y metil salicilato, derivados de la pirazolona tales
como, por ejemplo, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina,
aminopirina, dipirona y apazona (azapropazona), derivados del
para-aminofenol tales como, por ejemplo, fenacetina
y acetaminofeno (paracetamol), derivados del ácido
N-fenilantranílico, conocidos como fenamatos, tales
como por ejemplo ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido
flufenámico, ácido tolfenámico, ácido etofenámico y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y derivados del ácido propiónico
tales como, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno,
fenoprofeno, cetoprofeno, fenbufeno, pirprofeno, oxaprozina,
indoprofeno y ácido tiaprofénico. Cada uno de los NSAID mencionados
anteriormente está descrito extensamente en la literatura como por
ejemplo en The farmacological basis of therapeutics (8º edición),
McGraw-Hill, 1993, de Goodman and Gilman, páginas
638-381, en el Índice Merck, 12º edición, 1996,
Merck & Co. Inc., New Jersey, USA, en The Complete Drug
Referente, the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1
Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK de Martindale, y en las
farmacopeas US, británicas y europeas.
Típicamente, el ingrediente activo es
ibuprofeno, naproxeno o flurbiprofeno en forma ácida insoluble en
agua.
El polímero de carboxilato hidrófilo que se
puede utilizar según la presente invención se selecciona de entre
el grupo constituido por polímeros de carboxialquilcelulosa tales
como, por ejemplo, carboximetilcelulosa y carboxipropilcelulosa,
hemiésteres de ácidos carboxílicos con alquilcelulosa tales como,
por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa y acetoftalato de celulosa y copolímeros
de un ácido carboxílico alquenílico con ésteres alquílicos de un
ácido carboxílico alquenílico tal como por ejemplo,
co-polímeros de ácido acrílico y metacrílico y/o
acrilato y/o metacrilato. El polímero preferido para la utilización
en la presente invención es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
en particular los productos comerciales
HP-50^{TM} y HP-55^{TM} de la
marca Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, Japón. Estos
productos comerciales se caracterizan porque comprenden residuos
hidroxipropilo (entre 5 y 10 moles%), residuos metoxi (entre 18 y
24 moles%), residuos ftalilo (entre 21 y 35 moles%) y por un peso
molecular de aproximadamente 80.000 \pm 10.000).
El polímero de carboxilato hidrófilo preferido
según la presente invención se selecciona de entre el grupo que
comprende hemiésteres de ácidos dicarboxílicos con
alquilcelulosa.
Típicamente, dicho polímero de carboxilato
hidrófilo es ftalato o succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferentemente, la proporción en peso entre el
ingrediente activo y dicho polímero de carboxilato hidrófilo está
comprendida entre 60:40 y 99,9:0,1. Más preferentemente, dicha
proporción está comprendida entre 75:25 y 99:1. Típicamente, está
comprendida entre 85:15 y 95:5. Por consiguiente las partes en peso
de polímero de carboxilato hidrófilo añadidas por cada parte en
peso de ingrediente activo están comprendidas preferentemente entre
0,67 y 0,001, más preferentemente entre 0,33 y 0,01, todavía más
preferentemente entre 0,175 y 0,05.
El compuesto lipídico que se puede utilizar
según la presente invención se selecciona de entre el grupo
constituido por ácidos grasos tales como, por ejemplo, ácido
esteárico, ésteres de ácidos grasos con alcoholes alifáticos tales
como, por ejemplo, gliceril dibehenato, gliceril diestearato y
gliceril palmitoestearato (Precirol^{TM} ATO5 producido y
distribuido por Gattofossés Milano, Italia), alcoholes grasos tales
como, por ejemplo, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico,
alcohol estearílico, alcohol oleílico y alcohol miristeílico y
triglicéridos de los de ácidos grasos tales como, por ejemplo, los
productos comerciales Supocire^{TM} producido y distribuido por
Gattofossé Italia, Milan y Witepsol^{TM} producido y distribuido
por Condea Chemie GmbH, Alemania, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, el compuesto lipídico según la
presente invención se selecciona de entre el grupo constituido por
alcoholes alifáticos de entre 12 y 18 átomos de carbono.
Típicamente, el compuesto lipídico según la presente invención es
alcohol cetílico.
Preferentemente, la proporción en peso entre el
ingrediente activo y dicho compuesto lipídico está comprendida
entre 75:25 y 99,9:0,1. Más preferentemente, dicha proporción está
comprendida entre 80:20 y 99:1. Típicamente, oscila entre 85:15 y
95:5. Por consiguiente, las partes en peso de compuesto lipídico
añadidas por cada parte en peso de ingrediente activo oscilan
preferentemente entre 0,33 y 0,001, más preferentemente entre 0,25 y
0,01, todavía más preferentemente entre 0,175 y 0,05.
El polímero natural hidrófilo de elevado peso
molecular que se puede utilizar según la presente invención se
selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por goma de
guar, goma arábiga, goma de karaya, goma de galano, carragenano,
quitosano, galactano, Polglumit^{TM} (marca comercial de una
fracción desproteinizada del glicógeno producida y distribuida por
A.C.R.A.F.S.p.A. Roma, Italia y descrita en la patente EP 654.048)
y mezclas de los mismos.
El polímero natural hidrófilo particularmente
preferido de elevado peso molecular según la presente invención es
goma de guar.
Preferentemente, la proporción en peso entre el
ingrediente activo y el polímero hidrófilo natural de elevado peso
molecular (o mezcla de los mismos) está comprendida entre 75:25 y
99.9:0,1. Más preferentemente, dicha proporción está comprendida
entre 80:20 y 99,5:0,5. Típicamente, está comprendida entre 85:15 y
99:1. Por consiguiente las partes en peso de polímero natural
hidrófilo de elevado peso molecular (o mezcla de los mismos)
añadidas por cada parte en peso de ingrediente activo están
comprendidas preferentemente entre 0,33 y 0,001, más
preferentemente entre 0,25 y 0,005, todavía más preferentemente
entre 0,175 y 0,01.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, en particular en el caso de la preparación de
tabletas dispersables oralmente, el polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular se utiliza como una mezcla con celulosa
microcristalina con el fin de mejorar la compresibilidad de la
mezcla. Resulta particularmente preferida una mezcla que comprende
entre 1 y 15 partes en peso de celulosa microcristalina por cada
parte en peso de goma guar. Una mezcla que comprende entre 4 y 10
partes en peso de celulosa microcristalina por cada parte en peso
de goma guar, es todavía más preferida.
Cuando se añade el polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular a una mezcla con celulosa microcristalina,
las partes en peso de la mezcla añadida por cada parte en peso de
ingrediente activo están comprendidas entre 1,2 y 0,1. Más
preferentemente, dicha proporción está comprendida entre 1,0 y
0,2.
Otros ingredientes que se pueden utilizar según
la presente invención comprenden diluyentes, agentes exfoliantes,
agentes desagregantes, edulcorantes, sabores, lubricantes y
semejantes.
Los ejemplos de diluyentes adecuados comprenden
lactosa, almidón, manitoll, dextrosa, silicato cálcico, sorbitol,
xilitol.
Los ejemplos de agentes exfoliantes adecuados
comprenden manitoll, dextrosa, silicato cálcico.
Los ejemplos de agentes desagregantes adecuados
comprenden AcDiSol, (croscarmelosa sódica), poliplasdona (PVP
entrelazado), Explotab^{TM} (glicolato de almidón sódico).
Los ejemplos de edulcorantes adecuados
comprenden aspartamo, sacarina, acesulfamo.
Los ejemplos de sabores adecuados comprenden
sabor de pomelo, sabor de frambuesa, sabor de limón, sabor de
naranja y semejantes.
Los ejemplos de lubricantes adecuados comprenden
sílice coloidal, estearato de magnesio, PEG4000, PEG6000, PEG20000,
benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, laurilsulfato
magnésico.
En el procedimiento según la presente invención,
la etapa de recubrir el ingrediente activo con por lo menos un
polímero de carboxilato hidrófilo se realiza preferentemente
mediante el procedimiento de microencapsulación. El procedimiento
de microencapsulación comprende recubrir un ingrediente activo
finamente pulverizado con un compuesto capaz de formar una película
fina alrededor de las micropartículas de ingrediente activo. Las
dimensiones de las microcápsulas obtenidas de este modo están
comprendidas entre 0,5 y 1000 micras.
En la técnica se conocen múltiples
procedimientos de microencapsulación, tales como el procedimiento de
polimerización interfacial, el procedimiento de polimerización
in situ, el procedimiento de extrusión, el procedimiento de
coacervación, el procedimiento de evaporación de disolvente, el
procedimiento de rociado.
Un procedimiento que se puede utilizar en la
puesta en práctica del procedimiento de la presente invención el
procedimiento descrito en la patente US nº 4.766.012 en el que el
polímero hidrófilo de carboxilato se disuelve en agua mediante un
procedimiento de salificación, las partículas del ingrediente activo
se dispersan en agua y a continuación se añaden a la disolución de
polímero de carboxilato hidrófilo bajo agitación continua, la
adición de un compuesto ácido provoca la precipitación del polímero
de carboxilato hidrófilo sobre las partículas del
ingrediente
activo.
activo.
En el procedimiento según la presente invención,
la etapa de granulación del ingrediente activo recubierto obtenido
en la etapa descrita anteriormente con por lo menos un compuesto
lipídico de punto de fusión inferior al del ingrediente activo se
realiza según procedimientos conocidos, preferentemente por el
procedimiento de granulación rotatorio mediante granuladores de
camisa calefactora. En la parte experimental, se describen más
deta-
lles.
lles.
\newpage
En el procedimiento según la presente invención,
la etapa de mezclar los gránulos obtenidos en la etapa anterior con
por lo menos un polímero hidrófilo natural de elevado peso molecular
en una mezcla, opcionalmente, con celulosa microcristalina, se
realiza según procedimientos conocidos, preferentemente mediante el
procedimiento de mezclado directo con mezcladores convencionales en
forma de V o mezcladores/granuladores DIOSNA.
En el procedimiento de la presente invención, la
etapa de mezclar el granulado obtenido en la etapa anterior con
ingredientes adecuados para la producción de de tabletas oralmente
dispersables o granulados se realiza según procedimientos
conocidos, preferentemente mediante el procedimiento de mezclado
directo con mezcladores convencionales en forma de V o
mezcladores/granuladotes DIOSNA.
En el procedimiento según la presente invención
la etapa de compresión o subdivisión en unidades de dosis unitarias
y subsiguiente empaquetamiento de la formulación obtenida en la
etapa anterior se realiza mediante procedimientos y equipos
convencionales.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la presente
invención sin limitarla en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se realizó en tampón fosfato a pH 7,2
(obtenido mediante la disolución de 6,8 g de KH_{2}PO_{4} y 1,4
g de NaOH en 1 litro de agua desmineralizada) a 100 rpm para el
ensayo de disolución de las microcápsulas y a 50 rpm para el ensayo
de distribución de las tabletas según el procedimiento descrito en
la European Pharmacopoeia, Ed. 4.4 del 04/2003.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró a 5 individuos diferentes
sensibles a la acción iniciadora del ibuprofeno cierta cantidad del
producto que se debía analiza. Anteriormente, se les había
administrado un formulario y se les había pedido que indicasen en
el formulario su valoración de la palatabilidad del producto
administrado en el en momento en el que se lo pusieron en la boca
(t_{0}), durante el tragado (t_{1}), después de tragarlo
(t_{2}) y 5 minutos después (t_{3}) según los siguientes
parámetros:
parámetros:
- Estímulo:
- Descripción;
- Escozor:
- Sensación provocada por la abrasión de la piel, o por la exposición a temperatura elevada, o a la acción irritante del alcohol;
- Pinchazo:
- Producción de una sensación breve como la picadura de un insecto o alfiler;
- Hormigueo:
- Una sensación semejante a la producida por pequeñas agujas penetrantes;
- Entumecimiento:
- Una sensación difusa como el inicio de una anestesia (no la pérdida de sensación);
- Arenosidad:
- Sensación prolongada semejante a la presencia de granos de arena en la boca.
\vskip1.000000\baselineskip
A los cinco individuos se les pidió también que
dijesen si el estímulo era fuerte (3), intermedio (2), débil (1) o
cero (0).
La palatabilidad del producto ensayado fue, por
consiguiente, tanto peor cuanto mayor fue el valor numérico
mencionado anteriormente asociado al estímulo sentido por los
individuos sometidos al ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ibuprofeno con las siguientes propiedades:
- -
- densidad libre aparente: 0,328
- -
- densidad compactada aparente: 0,505
\newpage
- -
- fluidez del ingrediente activo: perforación de 34 mm (ensayo realizado utilizando un equipo Flowdex^{TM} de Giuliani Tecnologie Srl, Turín, Italia) utilizando el procedimiento recomendado por el fabricante,
- -
- tamaño de partícula: como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- disolución en tampón fosfato a pH 7,2 (obtenido mediante la disolución de 6,8 g de KH_{2}PO_{4} y 1,4 g de NaOH en 1 litro de agua desmineralizada) a 100 rpm; el promedio de 5 ensayos dio los siguientes resultados: 30,1% después de 5 minutos, 58,6% después de 10 minutos, 71,0% después de 15 minutos, 78,8% después de 20 minutos, 86,9% después de 30 minutos,
- -
- palatabilidad: el ensayo de palatabilidad se realizó tal como se indicó anteriormente administrando 200 mg de Ibuprofeno BP 80 a cada individuo. Los resultados se muestran en la tabla siguiente y demuestran que la palatabilidad del Ibuprofeno como tal es muy mala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se utilizó un polímero de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa de marca registrada
HP-55^{TM} de la compañía japonesa
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd..
\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo siguiente las abreviaturas se
refieren a:
AI = Ingrediente activo.
HCP = Polímero de carboxilato hidrófilo.
LC = Compuesto lipídico.
MC1 = microcápsulas del Ejemplo 1.
MC2 = microcápsulas del Ejemplo 2.
MC3 = microcápsulas del Ejemplo 3.
GR1 = granulado 1.
GR2 = granulado 2.
GR3 = granulado 3.
GR4 = granulado 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando no se indique lo contrario, las
proporciones entre AI y HCP o LC se pretende que sean proporciones
en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se utilizó una preparación de microcápsulas (AI:
HCP = 95:5) 95,00 g de Ibuprofeno BP 80; 5,00 g de polímero
HP-55^{TM} y 0,75 g de KOH.
En un primer recipiente se preparó una
disolución de hidróxido de potasio en agua desmineralizada
(aproximadamente 60 ml). El HP-55^{TM} se añadió
a dicha disolución hasta su disolución completa. En otro recipiente
se preparó una suspensión de Ibuprofeno BP 80 en agua
desmineralizada (500 ml) y la suspensión así obtenida se homogenizó
La disolución se añadió a la suspensión con agitación continua. La
mezcla obtenida de este modo se acidificó con HCl 1 N, manteniendo
la agitación durante todo el tiempo, hasta que el valor del pH
estuvo comprendido entre 2,5 y 2,9. Las microcápsulas que
precipitaron durante la acidificación se recogieron en un filtro y
manualmente colocadas en una bandeja.
Las partículas así obtenidas se secaron en un
horno de lecho estático mediante aire forzado a 40ºC durante
múltiples horas. Finalmente las partículas se colocaron en un tamiz
fino de malla 30 (600 micras) y se recogieron las que pasaron a
través del tamiz.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La preparación se realizó de modo semejante al
del Ejemplo 1 anterior mediante la utilización de 630,00 g de
Ibuprofeno BP 80; 70,00 g de HP-55^{TM}; 11,00 g
de KOH; 0,63 g de monopalmitato de sacarosa y 1,26 g de
dimeti-
cona.
cona.
\newpage
Se preparó una disolución de hidróxido potásico
en agua desmineralizada (aproximadamente 820 ml) en un primer
recipiente y a continuación se añadió HP-55^{TM}
hasta su disolución completa. En otro recipiente se preparó una
suspensión del ingrediente activo en agua desmineralizada
(aproximadamente 3.500 ml) a la que previamente se había añadido el
monopalmitato de sacarosa y la dimeticona y la suspensión así
obtenida se homogenizó.
El proceso se continuó tal como se describió en
el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La preparación se realizó de modo semejante al
descrito en el Ejemplo 2 anterior utilizando 525,00 g de Ibuprofeno
BP 80; 175,00 g de HP-55^{TM}; 26,80 g de KOH;
0,54 g de monopalmitato de sacarosa y 1,08 g de dimeticona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Las microcápsulas obtenidas en los Ejemplos 1 a
3 (MC1, MC2 y MC3) se sometieron a un ensayo de liberación en
tampón fosfato mediante un espectrofotómetro UV. Los porcentajes de
AI liberados entre 0 y 45 minutos se muestran en la Tabla
siguiente. Con el fin de ayudar en la comparación los resultados de
AI como tal obtenidos en el mismo ensayo se muestran en la fila
inferior (ver Ejemplo anterior Parte Experimental).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos en la Tabla superior muestran que el
recubrimiento de AI con HCP claramente mejora los tiempos de
liberación del ingrediente activo como si el HCP actuase como un
surfactante. El efecto de HCP fue sustancialmente el mismo para
todas las cantidades experimentales de HCP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Las microcápsulas MC1, MC2 y MC3 se sometieron
al ensayo de palatabilidad realizado con las mismas personas y los
mismos procedimientos que se describieron anteriormente, con la
administración de una cantidad de microcápsulas conteniendo 200 mg
de ingrediente activo. Los resultados se muestran en las tablas
siguientes.
Los datos mostrados en las tablas anteriores
indican que el recubrimiento de AI con HCP enmascara en parte el
sabor desagradable del AI, especialmente en el caso de MC2 y
MC3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se granuló MC1 y MC2 con alcohol cetílico como
compuesto lipídico (LC) con el fin de incrementar el efecto
enmascarador del sabor y mejorar la compresibilidad. La granulación
se realizó en un granulador rotativo Rolab de Zanchetta Co. Lucca,
Italia.
Se prepararon los siguientes granulados de este
modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de cada uno de los granulados se
realizó ajustando la temperatura de la camisa calefactora del
granulador rotativo a un valor tal que se lograse el ablandamiento
del LC sin dañar la estructura de las microcápsulas. En el caso
particular de los granulados 1 a 4, la temperatura de la camisa se
ajustó a 50ºC.
A continuación, las microcápsulas y el alcohol
cetílico que previamente se habían molido y pasado a través de un
tamiz de tamaño de malla 30 (600 \mum) se vertieron en la recámara
del granulador rotatorio. Los polvos se mezclaron durante por lo
menos 180 segundos, con la velocidad de las palas de mezclado
ajustada a 700 rpm. A continuación, se inició el calentamiento de
la camisa calefactora del granulador, ajustando la temperatura a
50ºC. La agitación se continuó hasta que la temperatura del producto
alcanzó los 47ºC.
El procedimiento de granulación se interrumpió
durante algunos minutos después de alcanzar dicha tempera-
tura.
tura.
Finalmente, después de enfriar a temperatura
ambiente el granulado así obtenido se tamizó en un cedazo de tamaño
de malla 20 (850 \mum).
La palatabilidad del granulado se mejoró todavía
más cuando el procedimiento de granulación se realizó como se
describe a continuación:
- 1)
- calentando con agitación toda la cantidad de alcohol cetílico hasta la fusión y enfriamiento a continuación;
- 2)
- suspendiendo MC1, MC2 o MC3 en un reactor provisto de pala agitadora;
- 3)
- adhiriendo el alcohol cetílico de la etapa 1) a la suspensión de la etapa 2) y mezclando a continuación;
- 4)
- enfriando la suspensión obtenida en la etapa 3);
- 5)
- filtrando la suspensión obtenida en la fase 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se realizó un ensayo de liberación en tampón
fosfato durante entre 0 y 30 minutos en cuatro de los granulados
GR1 a GR4 mediante análisis por HPLC.
\newpage
Los resultados mostrados en la tabla siguiente
son porcentajes en peso
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores demuestran que el
alcohol cetílico tiene algo de acción retardante sobre la velocidad
de liberación del ingrediente activo. Sin embargo, se obtuvieron
buenos resultados con los granulados GR2 y
GR4.
GR4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Los granulados GR1 a GR4 se sometieron a un
ensayo de palatabilidad realizado con las mismas personas y los
mismos procedimientos descritos anteriormente con administración de
una cantidad de granulado conteniendo 200 mg de ingrediente activo.
Los resultados se muestran en las tablas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los datos anteriores muestran valores de
palatabilidad excelente para GR1 y valores aceptables para GR2 y
GR4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se preparó un primer lote de tabletas de la
siguiente composición en peso por ciento:
Ac-DI-Sol^{TM}
es la marca registrada de un producto a base de croscarmelosa sódica
fabricado y distribuido por la FMC Corportation, Philadelphia, PA,
USA.
La preparación se realizó mediante primero
mezclando A con B y C.
Los demás ingredientes se mezclaron por separado
y se tamizaron a través de una criba de tamaño de malla 14 (1400
\mum).
A continuación, la primera mezcla de A, B y C se
mezcló con una segunda mezcla de los demás ingredientes con el fin
de obtener una dispersión homogénea con buenas propiedades de
flujo.
Finalmente, la mezcla obtenida de este modo se
comprimió mediante un máquina tableteadora reciprocante.
Siendo las tabletas producidas de este modo de
una dureza promedio de 2,4 kp y una peso de 1,4 g cada una. Cada
tableta comprendió 200 mg de Ibuprofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se preparó un segundo lote de tabletas de la
siguiente composición en peso %, del mismo modo que se describió
en el Ejemplo 9 anterior:
Ejemplo
11
El ensayo se realizó a pH 7,2 en un tampón
fosfato mediante análisis mediante HPLC de seis tabletas obtenidas
según el Ejemplo 9. Los resultados se muestran en la tabla, a
continuación, y se expresan como el porcentajes en peso de
ingrediente activo liberado de cada tableta entre el minuto 0 y el
minuto 45.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El ensayo de palatabilidad se realizó tal como
se describió anteriormente con un grupo de 21 personas de diferentes
edades y géneros, fumadores y no fumadores, utilizadores y no
utilizadores de fármacos analgésicos, pero todos ellos sensibles a
la acción irritante del Ibuprofeno.
Los resultados se muestran en la tabla más
adelante y son las calificaciones totales medias de cada sensación
observada por los individuos (escozor, pinchazo, hormigueo,
entumecimiento y arenosidad) resultantes de la suma de las
calificaciones obtenidos a los tiempos t_{0}, t_{1}, t_{2} y
t_{3} después de cada administración. La última línea muestra el
promedio total de todas las sensaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Los resultados de los Ejemplos 11 y 12
demostraron los buenos resultados de palatabilidad obtenidos con
las tabletas del Ejemplo 9, e incluso mejor, con las del Ejemplo
10, mientras que se mantuvo la propiedad de fácil liberación del
ingrediente activo.
\newpage
Ejemplo
13
Se preparó un granulado de la siguiente
composición porcentual en peso:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realizó mezclando primero A
con B y C.
Los ingredientes restantes se mezclaron por
separado y se tamizaron a través de un cedazo de malla tamaño 14
(1400 \mum).
La primera mezcla de A, B y C se mezcló a
continuación con la segunda mezcla de los ingredientes restantes
durante un tiempo total de 10 minutos con el fin de obtener una
dispersión homogénea con buenas propiedades de flujo.
Del mismo modo, se prepararon otros dos
granulados comprendiendo, sabor de pomelo y sabores/frambuesa en
lugar del sabor de cola. El ensayo de palatabilidad de los
granulados así obtenidos, realizado con las mismas personas y el
mismo procedimiento descrito anteriormente y mediante la
administración de una cantidad de granulado comprendiendo 200 mg de
ingrediente activo, demostró resultados superiores o comparables a
los resultados de palatabilidad obtenidos con las tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El ensayo se realizó en tampón fosfato a pH 7,2
mediante análisis HPLC sobre los granulados obtenidos según el
Ejemplo 13. Los resultados se muestran en la tabla siguiente y se
expresan como el porcentaje en peso del ingrediente activo liberado
de cada tableta entre el minuto 0 y el minuto 15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados en la tabla confirmaron que el
granulado tiene buena capacidad para liberar fácilmente el
ingrediente activo.
Claims (43)
1. Procedimiento destinado a la preparación de
una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable
caracterizado porque comprende las etapas siguientes:
- a.
- recubrir el ingrediente activo con por lo menos un polímero de carboxilato hidrófilo,
- b.
- granular el ingrediente activo recubierto obtenido en la etapa (a) con por lo menos un compuesto lipídico con un punto de fusión inferior al del ingrediente activo,
- c.
- mezclar el granulado obtenido en la etapa (b) con por lo menos un polímero natural hidrófilo de elevado peso molecular, y
- d.
- mezclar el granulado obtenido en la etapa (c) con unos ingredientes adecuados para obtener una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha forma farmacéutica sólida se
selecciona de entre tabletas y granulados.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque después de la etapa (d) comprende la
etapa siguiente: e) comprimir la formulación obtenida en la etapa
d) con el fin de obtener tabletas oralmente dispersa-
bles.
bles.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque después de la etapa (d) comprende la
etapa siguiente: e) subdividir la formulación obtenida en la etapa
(d) con el fin de obtener dosis unitarias de un granulado oralmente
dispersable.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho
ingrediente activo se selecciona de entre antiinflamatorios no
esteroideos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicho ingrediente activo se selecciona
de entre los derivados del ácido salicílico, derivados de la
pirazolona, derivados del para-aminofenol, derivados
del ácido N-fenil antranílico y derivados del ácido
propiónico.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicho ingrediente activo se selecciona
de entre ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno,
cetoprofeno, fenbufeno, pirprofeno, oxaprozina, indoprofeno y ácido
tiaprofénico.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque dicho ingrediente activo se selecciona
de entre ibuprofeno, naproxeno y flurbiprofeno.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho polímero
de carboxilato hidrófilo se selecciona de entre polímeros de
carboxialquilcelulosa, hemiésteres de alquilcelulosa ácido
caboxílico y copolímeros de un ácido carboxialquenílico con ésteres
alquílicos de un ácido carboxialquenílico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque dicho polímero de carboxilato hidrófilo
se selecciona de entre ftalato y succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dicho compuesto
lipídico se selecciona de entre ácidos grasos, ésteres de ácidos
grasos con alcoholes alifáticos, alcoholes grasos y triglicéridos
de ácidos grasos.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque dicho compuesto lipídico se selecciona
de entre alcoholes alifáticos que presentan entre 12 y 18 átomos de
carbono.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque dicho polímero
natural hidrófilo de elevado peso molecular se selecciona de entre
goma guar, goma arábiga, goma karaya, goma gellan, carragenano,
quitosano, galactano, Polglumit^{TM} y mezclas de los mismos.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque dicho polímero hidrófilo natural de
elevado peso molecular se utiliza en una mezcla con celulosa
microcristalina.
15. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable, caracterizada porque comprende un ingrediente
activo recubierto con por lo menos un polímero de carboxilato
hidrófilo y por lo menos un compuesto lipídico, estando embebido
dicho ingrediente activo recubierto en una matriz que comprende por
lo menos un polímero natural hidrófilo de elevado peso
molecular.
16. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 15, caracterizada porque
dicha forma farmacéutica sólida se selecciona de entre el grupo que
comprende tabletas y gránulos.
17. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16,
caracterizada porque dicho ingrediente activo se selecciona
de entre los antiinflamatorios no esteroideos.
18. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 17, caracterizada porque
dicho ingrediente activo se selecciona de entre derivados del ácido
salicílico, derivados de la pirazolona, derivados del
para-aminofenol, derivados del ácido
N-fenilantranílico y derivados del ácido
propiónico.
19. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 18, caracterizada porque
dicho ingrediente activo se selecciona de entre ibuprofeno,
naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, fenbufeno,
pirprofeno, oxaprozina, indoprofeno y ácido tiaprofénico.
20. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 19, caracterizada porque
dicho ingrediente activo se selecciona de entre ibuprofeno,
naproxeno y flurbiprofeno.
21. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20,
caracterizada porque dicho polímero de carboxilato hidrófilo
se selecciona de entre polímeros de carboxialquilcelulosa,
carboximetilcelulosa y carboxipropilcelulosa, hemiésteres de ácidos
dicarboxílicos con alquilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
y acetoftalato de celulosa y copolímeros de un ácido
carboxialquenílico con ésteres alquílicos de un ácido carboxílico
alquenílico, copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y/o
acrilatos y/o metacrilatos.
22. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 21, caracterizada porque
dicho polímero de carboxilato hidrófilo se selecciona de entre
ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa que comprenden entre el 5 y
el 10% molar de residuos de hidroxipropilo, entre el 18 y el 24%
molar de residuos metoxi y entre el 21 y el 35% molar de residuos
ftalilo.
23. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 21, caracterizada porque
dicho polímero de carboxilato hidrófilo se selecciona de entre
hemiésteres de ácidos dicarboxílicos con alquilcelulosa.
24. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 23, caracterizada porque
dicho polímero de carboxilato hidrófilo se selecciona de entre
ftalato y succinato de hidroxipropimetilcelulosa.
25. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24,
caracterizada porque comprende, por cada parte en peso de
dicho ingrediente activo, entre 0,67 y 0,001 partes en peso de
dicho polímero de carboxilato hidrófilo.
26. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 25, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo,
entre 0,33 y 0,01 partes en peso de dicho polímero de carboxilato
hidrófilo.
27. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 26, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo,
entre 0,175 y 0,05 partes en peso de dicho polímero de carboxilato
hidrófilo.
28. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de la reivindicaciones 15 a 27,
caracterizado porque dicho compuesto lipídico se selecciona
de entre ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos con alcoholes
alifáticos, alcoholes grasos y triglicéridos de ácidos grasos.
29. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 28, caracterizada porque
dicho compuesto lipídico se selecciona de entre alcoholes
alifáticos que presenta entre 12 y 18 átomos de carbono.
30. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29,
caracterizada porque comprende, por cada parte en peso de
dicho ingrediente activo, entre 0,33 y 0,001 partes de dicho
compuesto lipídico.
31. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 30, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo,
entre 0,25 y 0,01 partes de dicho compuesto lipídico.
32. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 31, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo entre
0,175 a 0,05 partes de dicho compuesto lipídico.
33. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 32,
caracterizada porque dicho polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular se selecciona de entre goma guar, goma
arábiga, goma karaya, goma gellan, carragenano, quitosano,
galactano, Polglumyt^{TM} y mezclas de los mismos.
34. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 33,
caracterizada porque comprende, por cada parte en peso de
dicho ingrediente activo, entre 0,33 y 0,001 partes de dicho
polímero natural hidrófilo de elevado peso molecular.
35. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 34, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo,
entre 0,25 y 0,005 partes de dicho polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular.
36. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 34, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo,
entre 0,175 y 0,01 partes de dicho polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular.
37. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 36,
caracterizada porque dicho polímero natural hidrófilo de
elevado peso molecular se utiliza en una mezcla con celulosa
microcristalina.
38. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 37, caracterizada porque
dicha mezcla comprende entre 4 y 10 partes en peso de celulosa
microcristalina por cada parte en peso de goma guar.
39. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de la reivindicaciones 37 y 38,
caracterizada porque comprende, por cada parte en peso de
dicho ingrediente activo, entre 1,2 y 0,1 partes de dicha mezcla de
polímero natural hidrófilo de elevado peso molecular con celulosa
microcristalina.
40. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según la reivindicación 39, caracterizada porque
comprende, por cada parte en peso de dicho ingrediente activo,
entre 1,0 y 0,2 partes de dicha mezcla de polímero natural
hidrófilo de elevado peso molecular con celulosa
microcristalina.
41. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 40,
caracterizada porque la liberación de ingrediente activo,
cuando se mide en un tampón de fosfato a un pH 7,2 mediante HPLC,
es igual o superior al 58% después de 5 minutos.
42. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 41,
caracterizada porque el perfil de liberación para el
ingrediente activo, cuando se mide en un tampón de fosfato a pH 7,2
mediante HPLC, muestra la siguiente tendencia:
43. Forma farmacéutica sólida oralmente
dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 42,
caracterizada porque el perfil de liberación del ingrediente
activo, cuando se mide en un tampón de fosfato a pH 7,2 mediante
HPLC, muestra la siguiente tendencia:
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