ES2829644T3 - Composición farmacéutica oral de sabor enmascarado - Google Patents

Abstract

Una partícula de liberación inmediata que comprende un núcleo y un revestimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo, y en donde el revestimiento consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido y del 10 al 30% en peso de un polisorbato, y en donde el límite inferior del intervalo de fusión del triglicérido es mayor de 20 °C, y en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica oral de sabor enmascarado

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los productos farmacéuticos, y se refiere a formulaciones farmacéuticas orales, su fabricación y su uso.

Antecedentes de la invención

La mayoría de los pacientes prefieren tomar medicamentos administrados oralmente frente a otras vías de administración. Sin embargo, para ser aceptable para los pacientes, un producto farmacológico oral se debe tragar fácilmente y sin un sabor desagradable o amargo, u otras propiedades organolépticas indeseables.

Muchas sustancias farmacológicas, también denominadas habitualmente ingredientes farmacéuticos activos (IFA), exhiben un sabor más bien malo. Un sabor malo a menudo significa un nivel significativo de amargor, pero también puede implicar otras sensaciones desagradables, tales como una sensación bucal de ardor, escozor, metálica, o astringente.

Aunque el enmascaramiento del sabor generalmente es bastante fácil de conseguir con un comprimido convencional que se puede revestir con un revestimiento polimérico adecuado, y también en el caso de una formulación de cápsula en la que la propia cubierta de la cápsula proporciona una barrera que impide el contacto entre el ingrediente activo y la mucosa oral del paciente durante la administración, es mucho más difícil enmascarar el sabor de un compuesto que tiene mal sabor cuando se formula como una forma farmacéutica dispersable, efervescente, o de desintegración oral o como gránulos para la administración oral directa (''gránulos directos a la boca"), porque en estos casos la unidad de dosis no se traga en su totalidad, sino que la formulación entra en contacto sustancial con la mucosa oral. En el caso de las formulaciones efervescentes, el fármaco se disuelve en general en una cantidad mayor de agua, tal como 200 mL, y en esta forma diluida se puede conseguir un enmascaramiento suficiente del sabor por medio de la incorporación de agentes edulcorantes y sabores. Lo más difícil desde el punto de vista del sabor es la formulación del ingrediente activo en formas farmacéuticas cuya administración permita potencialmente que el fármaco entre en contacto con la mucosa oral en una forma concentrada, como en el caso de los comprimidos o gránulos de desintegración oral para la administración oral directa. Por otra parte, tales diseños de formas farmacéuticas son muy deseables para los fármacos de dosis altas, debido a su excelente capacidad de ser tragados incluso sin agua.

Surgen dificultades técnicas adicionales cuando el IFA no es fácilmente procesable, por ejemplo debido a la sensibilidad al estrés térmico o a la humedad. Otra dificultad particular es el procesamiento de partículas de IFA mecánicamente inestables, especialmente de partículas de fármacos que representan aglomerados o gránulos. La escasa estabilidad mecánica de las partículas de IFA significa que no se pueden revestir fácilmente, ya que el estrés térmico y mecánico implicado en la mayoría de los procesos de revestimiento conduciría a la disminución o desintegración del aglomerado, lo que provocaría la generación de polvo de IFA indeseable y una eficacia de revestimiento sustancialmente reducida. Como resultado, el efecto de enmascaramiento del sabor no sería suficiente, al menos no si el IFA se va a incorporar en una formulación de gránulos orales (directos a la boca) o un comprimido de desintegración oral.

Sin embargo, un enmascaramiento eficaz del sabor puede requerir proporcionar un revestimiento sobre la superficie del ingrediente activo. El revestimiento sirve como capa de barrera física entre el ingrediente activo y las papilas gustativas y los receptores olfativos del paciente. Además, un revestimiento también puede ser útil para proteger un ingrediente activo sensible o lábil durante el almacenamiento.

En principio, los revestimientos de enmascaramiento del sabor pueden ser revestimientos de películas poliméricas o revestimientos lipídicos. Los sistemas de revestimientos poliméricos se pulverizan sobre los núcleos del fármaco en forma de disoluciones o dispersiones acuosas u orgánicas. Una desventaja de los disolventes orgánicos es la necesidad de un equipo especial y su impacto negativo sobre el medio. Los sistemas de revestimientos acuosos también consumen una energía sustancial, ya que el material de revestimiento polimérico se debe calentar por encima de su temperatura de formación de películas para unirse, y la eliminación del agua requiere un secado más exhaustivo que el de los disolventes orgánicos típicos. Además, muchos sistemas de revestimiento polimérico muestran los efectos del endurecimiento, es decir, sus propiedades cambian a lo largo del tiempo, de forma que el comportamiento de disolución del fármaco puede verse comprometido durante el almacenamiento.

En principio, se puede aplicar un revestimiento lipídico a partículas de IFA mediante diversos métodos de procesamiento térmico, tales como la extrusión en estado fundido, coagulación por pulverización, revestimiento de fusión en un mezclador, o revestimiento en lecho fluidizado.

Los sistemas de revestimientos lipídicos, tales como los revestimientos basados en ceras como cera de carnauba, no requieren que se aplique un disolvente a los núcleos que contienen el fármaco: A menudo se pueden usar en forma de masas fundidas en procesos de revestimiento de fusión en caliente. Por otra parte, estos tipos de revestimientos, debido a la escasa solubilidad en agua de sus constituyentes principales, también tienden a tener un impacto negativo sustancial sobre el perfil de liberación de fármaco, especialmente si se requiere una liberación de fármaco rápida. Por ejemplo, Sinchaipanid et al (Powder Technology, 2004, 141,203-209) describe los revestimientos de fusión en caliente de esferas de hidrocloruro de propranolol granulado mediante el uso de un revestimiento que consiste en una mezcla de Precirol® ATO5, (palmitoestearato de glicerilo, que comprende principalmente diglicéridos de ácido palmítico y esteárico) y Gelucire ® 50/02 (glicéridos poliglicosilados saturados). En comparación con las esferas de propranolol sin revestir, la adición del revestimiento dio como resultado una disminución significativa de la velocidad de liberación del fármaco, lo que de hecho proporcionó una liberación regulada y controlada del fármaco. Por tanto, en los casos en los que es necesaria una liberación inmediata de un fármaco, a menudo no son eficaces los revestimientos de cera.

La estabilidad de un revestimiento de enmascaramiento del sabor lipídico o ceroso a lo largo del tiempo también puede afectar al perfil de liberación del ingrediente activo. La conversión de un polimorfo inicialmente formado de un excipiente de revestimiento en una forma cristalina termodinámicamente más estable a lo largo del tiempo durante el transcurso del almacenamiento, a veces también provocada por una exposición a diferentes condiciones ambientales, puede conducir a variaciones significativas e indeseables en el perfil de disolución del fármaco de la composición.

Además, las condiciones de procesamiento de fusión en caliente pueden ser cruciales para los compuestos farmacológicos sensibles a la temperatura. Dependiendo del tipo de material de revestimiento lipídico o ceroso, el proceso de revestimiento a veces se lleva a cabo a temperaturas mayores de 60 °C, y a veces también mayores de 80 °C o incluso 100 °C. Dependiendo del tipo de equipo que se use, las desventajas adicionales, tales como una cizalladura o presión elevadas, pueden hacer que el proceso de revestimiento no sea atractivo para ciertos IFAs, en particular las partículas de IFAs mecánicamente inestables tales como los aglomerados.

El documento WO 2010/037543 A1 describe la extrusión de esferas lipídicas para el enmascaramiento del sabor. El método requiere la mezcla del ingrediente activo con una mezcla de lípidos que comprende una grasa dura y trimiristato de glicerol o diestearato de glicerol, seguida de extrusión en frío de la mezcla y esferonización del extruido para obtener esferas o gránulos esféricos. Al usar una cantidad suficiente de material lipídico, se forma un revestimiento que cubre completamente la superficie de las esferas y que tiene preferiblemente un grosor de al menos 5 pm. Una desventaja importante, sin embargo, es que la liberación de la sustancia farmacológica incorporada se decelera sustancialmente, incluso en el caso de un compuesto fácilmente hidrosoluble tal como benzoato sódico. El inventor informa que incluso tras 45 min de ensayo de disolución a 37 °C, el fármaco no se libera completamente de la formulación.

El documento WO 2008/071407 A2 describe esferas de liberación inmediata o rápida que comprenden cefpodoxima, un compuesto antibiótico que tiene mal sabor. Las esferas exhiben un revestimiento de enmascaramiento del sabor que comprende cera de carnauba y un agente formador de hidrogeles, tal como un derivado de polímero de celulosa, alginato o goma. En el documento se menciona que muchas sustancias lipófilas, tales como manteca de cacao o Precirol®, son propensas a los cambios polimórficos durante el almacenamiento. Como los cambios estructurales conducirían a inconsistencias en los perfiles de disolución, se considera que tales compuestos son inadecuados para el uso como excipientes de revestimiento para estas esferas. El documento enseña, por lo tanto, el uso de ceras tales como la cera de carnauba que tienen un intervalo de fusión elevado y que no exhiben cambios polimórficos.

El documento US 5.891.476 describe partículas o gránulos de acetaminofeno revestidos con un componente ceroso no polimórfico tal como cera de carnauba y opcionalmente otros componentes lipídicos y/o tensioactivos. Según el documento, el uso de tales ceras elimina el riesgo de velocidades de disolución variables resultantes del cambio de la morfología del revestimiento a lo largo del tiempo y en diferentes condiciones.

Sin embargo, una desventaja del uso de componentes cerosos que tienen un punto de fusión elevado, tales como la cera de carnauba (intervalo de fusión de aprox. 82 a 86 °C) en revestimientos de fusión en caliente es que el propio ingrediente activo también se puede someter a las temperaturas mayores necesarias para mantener los componentes del revestimiento en fase fundida durante el proceso de revestimiento. Las temperaturas mayores durante el procesamiento pueden incrementar la degradación de los ingredientes activos termolábiles. Además, los procesos de revestimiento de fusión en caliente que implican cera de carnauba fundida son muy difíciles de manejar, debido a que la composición de revestimiento se debe mantener a temperaturas incluso mayores, p. ej. a alrededor de 100 °C o más, y debido a que esta cera se solidifica muy rápidamente tras el enfriamiento, tiende a atascar los tubos a través de los cuales se bombea hacia la boquilla de pulverización, así como la propia boquilla.

El documento WO 2010/070028 A1 describe diversas composiciones revestidas por fusión en caliente, de sabor enmascarado, que incorporan los ingredientes activos acetaminofeno, ranitidina, y cafeína. Los revestimientos comprenden, como excipiente lipófilo fundible, ácido esteárico, Precirol ATO 5 (una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido palmítico y esteárico), o Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo). Los revestimientos comprenden además un compuesto de liberación, es decir, un compuesto que incrementa la desintegración de la capa de enmascaramiento del sabor en el fluido gastrointestinal, tal como mediante la formación de poros u orificios por medio del hinchamiento (p. ej. Amberlite IRP 88) o la liberación de dióxido de carbono (p. ej. carbonato cálcico); y un tensioactivo u otra sustancia (p. ej. PEG 3000 o Tween 20) que se incorpora para conseguir una distribución homogénea del compuesto de liberación en el excipiente lipófilo fundible. Sin embargo, las composiciones de revestimiento resultantes son bastante complejas. Debido a la insolubilidad del compuesto de liberación en el compuesto lipófilo fundible, existe el riesgo de separación de fases durante el proceso de revestimiento, lo que conduce a una escasa reproducibilidad.

Además, como el documento no menciona este aspecto, no está claro si los perfiles de liberación conseguidos con tales composiciones de revestimiento complejas e intrínsecamente incompatibles son estables en las condiciones de almacenamiento.

El documento US 2010/0092569 A1 se refiere al enmascaramiento del sabor de compuestos de ácido linoleico conjugado suspendiendo un adsorbato del ingrediente activo sobre polvo de sílice en una matriz lipídica fundida, y un enfriamiento por pulverización posterior, de manera que se formen partículas revestidas. La matriz lipídica comprende triglicéridos de ácidos grasos saturados C16, C18, C20 y C22 y un 3% en peso de un emulsionante sin identificar, cuya función es asegurar una dispersión homogénea del ingrediente activo en el lípido fundido. El propósito del recubrimiento es proteger el compuesto de ácido linoleico sensible a la luz y al aire de la degradación. El producto de sabor enmascarado se usa como aditivo en la alimentación animal.

Sin embargo, la preparación de una suspensión en estado fundido implica la exposición completa del ingrediente activo a temperaturas superiores al intervalo de fusión del lípido, en el presente caso de aproximadamente 70 °C, lo que puede ser aceptable en el caso de ciertos ingredientes activos o en el caso de alimentos para animales, pero no para compuestos farmacéuticos sensibles a la temperatura para uso humano. Además, el documento no menciona los perfiles de disolución resultantes, que no parecen tener relevancia en este caso.

Un objetivo de la invención es proporcionar un método mejorado para el enmascaramiento del sabor de sustancias farmacológicas que son mecánicamente inestables, tales como partículas aglomeradas de IFA. Además, un objetivo es proporcionar una forma mejorada de sabor enmascarado de partículas aglomeradas de fármaco que sean de liberación inmediata, es decir, que exhiban una disolución rápida del fármaco y un perfil de disolución estable. También es un objetivo proporcionar métodos y composiciones mejoradas para el enmascaramiento del sabor de partículas aglomeradas de fármaco que son sensibles al calor o la humedad. Un objetivo adicional es proporcionar composiciones farmacéuticas mejoradas que comprenden partículas aglomeradas de fármaco de sabor enmascarado con una disolución rápida del fármaco. Otro objetivo adicional es proporcionar composiciones de sabor enmascarado que se pueden fabricar en condiciones moderadas, así como procesos mediante los cuales se pueden preparar composiciones de sabor enmascarado de compuestos sensibles. Además, un objetivo es superar una o más de las limitaciones o desventajas asociadas a la técnica anterior. Otros objetivos serán evidentes basándose en la descripción y las reivindicaciones.

Estos y otros objetivos se consiguen mediante la materia tal como se define en las reivindicaciones independientes más adelante, con realizaciones particulares resumidas en las reivindicaciones dependientes.

Sumario de la invención

La invención proporciona, según un primer aspecto, una partícula de liberación inmediata que comprende un núcleo y un revestimiento. El núcleo comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos alrededor del 10% en peso respecto del peso del núcleo, y el revestimiento consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente (es decir, un triglicérido cuyo límite inferior del intervalo de fusión es mayor de 20 °C) y del 10 al 30% en peso de un tensioactivo, de manera específica un polisorbato. El peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida. La partícula revestida posibilita la liberación inmediata, es decir, la disolución rápida del ingrediente activo en un medio acuoso.

El núcleo puede consistir en una partícula aglomerada, tal como un gránulo o esfera, que comprende el ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticos.

El triglicérido sólido es preferiblemente un triglicérido saturado. Sus tres cadenas de ácidos grasos pueden ser idénticas, como en trimiristina (o trimiristato de glicerilo), tripalmitina (o tripalmitato de glicerilo), triestearina (o triestearato de glicerilo), triaraquidina (o triaraquidato de glicerilo), o tribehenina (o tribehenato de glicerilo). Tripalmitina y triestearina están entre los triglicéridos preferidos.

El tensioactivo es un tensioactivo no iónico, de manera específica un polisorbato. Polisorbato 65 es uno de los tensioactivos preferidos, en particular en combinación con un triglicérido saturado seleccionado de tripalmitina y triestearina. La proporción en peso del triglicérido respecto del tensioactivo está en el intervalo de 70 : 30 a 90 : 10, en particular en el caso de tripalmitina o triestearina y polisorbato 65. El revestimiento consiste básicamente en el triglicérido y el polisorbato.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para la preparación de partículas de liberación inmediata que comprenden un núcleo con un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo, y un revestimiento con un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente y un tensioactivo, de manera específica un polisorbato. El método incluye las etapas de (a) proporcionar una partícula de núcleo que comprende al menos un 10% en peso de un ingrediente activo aglomerado respecto del peso del núcleo, (b) proporcionar una composición de revestimiento que consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido fundido y del 10 al 30% en peso de un tensioactivo, de manera específica un polisorbato, y (c) revestir la partícula de núcleo con la composición de revestimiento, en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida. Se lleva a cabo preferiblemente en un recubridor de lecho fluidizado o en un recubridor de lecho de flujo de aire. La temperatura del producto se puede mantener a alrededor de 20 a 50 °C durante la etapa de revestimiento (c).

La descripción no según la invención también se refiere a una partícula de liberación inmediata que comprende un núcleo y un revestimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo, y en donde el revestimiento consiste básicamente en un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente y un tensioactivo, de manera específica un polisorbato, y dicha partícula se puede obtener mediante un método que comprende las etapas de (a) proporcionar una partícula de núcleo que comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo, (b) proporcionar una composición de revestimiento que consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido fundido y del 10 al 30% en peso de un tensioactivo, de manera específica un polisorbato, y (c) revestir la partícula de núcleo con la composición de revestimiento, en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida.

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende partículas revestidas de liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprenden un núcleo que comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo y un revestimiento que consiste básicamente en un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente y un polisorbato. La composición se puede formular opcionalmente en forma de gránulos, tales como gránulos dispersables, gránulos efervescentes, gránulos directos a la boca, o en forma de un comprimido, tal como un comprimido dispersable, un comprimido efervescente, o un comprimido de desintegración oral.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona una partícula de liberación inmediata que comprende un núcleo y un revestimiento. El núcleo comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo, y el revestimiento consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido cuyo límite inferior del intervalo de fusión es mayor de 20 °C (es decir, un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente) y del 10 al 30% en peso de un tensioactivo, de manera específica un polisorbato. El peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida.

Sólido a temperatura ambiente significa que el límite inferior del intervalo de fusión del triglicérido es mayor de alrededor de 20 °C; y la expresión "que consiste básicamente" y las expresiones relacionadas (p. ej. "consisten" y "consiste"), tal como se usan en la presente memoria en referencia al revestimiento, significa que no se han añadido componentes adicionales al revestimiento distintos de los componentes nombrados para preparar el revestimiento. Sin embargo, puede haber presentes cantidades muy pequeñas de otros materiales, tales como impurezas.

Las partículas posibilitan la liberación inmediata del ingrediente activo en presencia de un medio acuoso. Según la invención, la partícula revestida tiene una estructura específica, que comprende al menos un núcleo y al menos una capa de revestimiento. El núcleo comprende un ingrediente activo aglomerado, tal como un gránulo o una esfera, que puede a su vez estar compuesto de partículas primarias tales como cristales. La partícula revestida es útil como componente de una composición farmacéutica para uso oral.

El núcleo en general es sólido, opcionalmente semi-sólido, y comprende un ingrediente farmacológicamente activo aglomerado. El ingrediente activo aglomerado puede ser cristalino, no cristalino o parcialmente cristalino. Las partículas primarias del ingrediente activo se asocian en forma de aglomerados tales como esferas, microesferas, gránulos, o micropartículas. La forma del núcleo, es decir, del ingrediente activo aglomerado, depende principalmente de la naturaleza, la composición y el método de fabricación del material del núcleo y/o aglomerado. Tal como se usan en la presente memoria, los términos "aglomerado" o "aglomeración" incluyen los materiales preparados mediante granulación húmeda o seca, compactación tal como compactación con rodillos, peletización, o precompresión. Un ingrediente activo granulado también es un ingrediente activo aglomerado. El tamaño de partícula del ingrediente activo aglomerado tal como se determina tamizando (es decir, el diámetro del tamiz) es en general menor de alrededor de 2,5 mm, y preferiblemente menor de alrededor de 1,5 mm. En las realizaciones más preferidas, el núcleo tiene un diámetro en el intervalo de alrededor de 100 a alrededor de 1.000 pm, de alrededor de 80 a alrededor de 600 pm, de alrededor de 100 a alrededor de 400 pm, o de alrededor de 300 a 800 pm, respectivamente. En algunas otras realizaciones preferidas, el tamaño de la partícula de núcleo es de alrededor de 200 a 500 pm, o de alrededor de 250 a 750 pm.

Opcionalmente, el núcleo consiste sustancialmente en un ingrediente activo aglomerado. En este contexto, la expresión "consiste sustancialmente en" significa que no se han añadido componentes adicionales al ingrediente activo para preparar el núcleo y/o el aglomerado. Sin embargo, puede haber presentes cantidades muy pequeñas de otros materiales, tales como impurezas.

De manera alternativa, el núcleo puede comprender un ingrediente activo aglomerado que es una partícula aglomerada compuesta, o una partícula aglomerada formulada que comprende un ingrediente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se puede usar un gránulo, esfera o microesfera que comprende un ingrediente activo y al menos un aglutinante. Se pueden usar los métodos habitualmente conocidos para formular y fabricar tales gránulos, esferas o microesferas. En una realización especialmente preferida, el núcleo comprende un aglomerado de un ingrediente activo y un aglutinante, tal como celulosa microcristalina.

El núcleo comprende al menos alrededor del 10% en peso del ingrediente activo. En las realizaciones más preferibles, el núcleo comprende al menos alrededor del 30% en peso del ingrediente activo, o al menos alrededor del 50% en peso, o al menos alrededor del 60% en peso, o al menos alrededor del 70% en peso, o al menos alrededor del 80% en peso, o al menos alrededor del 90% en peso, o al menos alrededor del 95% en peso, o incluso al menos alrededor del 98% en peso del ingrediente activo, respectivamente. Se entiende que estos porcentajes son respecto del peso del núcleo. Por supuesto, el núcleo (o incluso el revestimiento) puede comprender además algún ingrediente activo no aglomerado, con tal de que la cantidad de ingrediente activo aglomerado en el núcleo sea de al menos un 10% en peso.

En particular, el núcleo puede comprender aglomerados de un ingrediente activo con propiedades organolépticas indeseables, tales como una sensación bucal de amargor, ardor, escozor, metálica, o astringente, al administrarlo de manera oral, y que requiere el enmascaramiento del sabor. El ingrediente activo se puede seleccionar, por ejemplo, de analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la bomba de protones, antitusivos, antihistamínicos, estimulantes, sedantes, descongestivos, antieméticos, agentes de unión de fosfato, y simpaticomiméticos.

Los ingredientes activos preferidos incluyen ibuprofeno, paracetamol, cafeína, acetato cálcico, aspirina, pseudoefedrina, dimenhidrinato, omeprazol, pantoprazol, o lansoprazol, o cualquiera de sus sales, isómeros, polimorfos, e hidratos.

En una de las realizaciones especialmente preferidas, el ingrediente activo es ibuprofeno aglomerado, o una sal de ibuprofeno aglomerada, en particular ibuprofeno sódico o ibuprofeno potásico aglomerado. Según otra realización preferida, la invención proporciona una partícula de liberación inmediata que comprende un núcleo y un revestimiento, en donde el núcleo comprende ibuprofeno aglomerado, ibuprofeno potásico o ibuprofeno sódico (p. ej. dihidrato), y en donde el revestimiento comprende un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente y un tensioactivo. Se entiende que el revestimiento es una capa, o varias capas, de material que encierra sustancialmente el núcleo, o al menos la mayoría de la superficie del núcleo. Como un objetivo importante de la invención es proporcionar un enmascaramiento eficaz del sabor del ingrediente activo, se prefiere que al menos un 80% de la superficie, o al menos un 90% de la superficie, o al menos un 95% de la superficie, o sustancialmente toda la superficie del núcleo se cubra con el revestimiento. Al mismo tiempo, una persona experta en productos farmacéuticos apreciará que un material a granel que comprende múltiples partículas según la invención puede incluir una fracción menor de partículas cuyos revestimientos pueden no cubrir completamente o sustancialmente los núcleos, incluso aunque la mayoría de las partículas exhiban revestimientos sustancialmente completos.

El revestimiento de la invención comprende al menos un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente y un tensioactivo, de manera específica un polisorbato. Tal como se usa en la presente memoria, un triglicérido es un éster derivado de glicerol y tres ácidos grasos. Un triglicérido también se puede denominar triacilglicérido, o una grasa. La composición del revestimiento tiene una importancia clave para la invención.

Las partículas aglomeradas a menudo tienen superficies desiguales, irregulares, que también pueden ser porosas. Por lo tanto, normalmente es difícil la aplicación eficiente de una capa eficaz de revestimiento. Esto tiene consecuencias particulares para las partículas aglomeradas que comprenden ingredientes activos que requieren el enmascaramiento del sabor. Se ha descubierto que una composición de revestimiento que comprende, o que consiste básicamente en, un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente (p. ej. con un intervalo de fusión > 20 °C) y un tensioactivo, tal como un polisorbato, es especialmente adecuado para el revestimiento de partículas aglomeradas desde el punto de vista del procesamiento, así como para conseguir un buen enmascaramiento del sabor y tiempos adecuados de liberación del fármaco. Se ha descubierto que dicha composición de revestimiento, cuando se aplica en forma de una masa fundida, cubre fácilmente la superficie de los aglomerados y es particularmente eficaz para conseguir el enmascaramiento del sabor.

Los revestimientos basados en ceras o lípidos proporcionan en general el enmascaramiento del sabor, pero también retrasan la liberación del ingrediente activo. En contraste, se ha descubierto que las partículas revestidas de la invención tienen enmascaramiento del sabor, pero de manera ventajosa al mismo tiempo son capaces de proporcionar la liberación inmediata del ingrediente activo. Las partículas, por tanto, son especialmente adecuadas para el uso en composiciones farmacéuticas de liberación inmediata. Como se define en la presente memoria, la liberación inmediata, o la disolución rápida, significa un perfil de disolución en el que se disuelve al menos un 75% del ingrediente activo en 45 minutos, tal como se determina mediante el uso de un aparato de disolución de la USP de tipo 2 (aparato de palas) en 900 mL de un medio acuoso a un valor de pH en el que el ingrediente activo puede ser soluble y estable a 37 °C, preferiblemente ácido clorhídrico 0,1 N, y a una velocidad de agitación de 100 rpm. La expresión liberación inmediata se puede usar como sinónimo de los términos liberación rápida, disolución rápida, o similares, en contraposición a liberación modificada, lenta, prolongada, controlada, o sostenida.

Las partículas revestidas pueden tener un perfil de disolución en el que se disuelve al menos un 75% del ingrediente activo en 30 minutos, o al menos un 85% en 30 minutos, o al menos un 85% en 15 minutos, lo que también depende de las propiedades (p. ej. la solubilidad intrínseca) del ingrediente activo.

Como se mencionó anteriormente, sólido a temperatura ambiente significa que el límite inferior del intervalo de fusión del triglicérido es mayor de alrededor de 20 °C. Más preferiblemente, el límite inferior del intervalo de fusión del triglicérido es mayor de alrededor de 35 °C. En otras realizaciones preferidas, el intervalo de fusión es de alrededor de 40 °C a alrededor de 85 °C, o de alrededor de 45 °C a alrededor de 70 °C. Si hay presente más de un triglicérido en el revestimiento, al menos uno de ellos, que representa una fracción importante del contenido total de triglicéridos en el revestimiento, debería tener un intervalo de fusión según una de estas preferencias. Se entiende que los intervalos de fusión se proporcionan, como es habitual, para una presión atmosférica normal, p. ej. aproximadamente 1013 mbar.

En particular, los triglicéridos nativos comprenden a menudo residuos de ácidos grasos con diferentes longitudes de cadena y grados de saturación, es decir, representan mezclas de diversos triglicéridos químicamente diferentes. Por lo tanto, con el objetivo de conseguir propiedades más reproducibles, los triglicéridos a veces se purifican o se fabrican de manera semi-sintética. También se prefieren dichos grados más definidos de triglicéridos según la invención.

Según una de las opciones preferidas, el triglicérido es un triglicérido sustancialmente puro, que tiene una pureza química de al menos alrededor del 90%, es decir, que comprende solamente una pequeña fracción de triglicéridos con residuos de ácidos grasos distintos de la fracción principal. En particular, la pureza química del triglicérido puede ser de al menos alrededor del 95%, o al menos alrededor del 97%, respectivamente.

Según otra de las opciones preferidas, el triglicérido está sustancialmente saturado. En particular, el valor de yodo, que es un parámetro usado habitualmente para describir el grado de insaturación de los triglicéridos y que refleja la masa de yodo en gramos que se consume por 100 gramos de un triglicérido, puede ser inferior a alrededor de 10, o no mayor de alrededor de 5, o no mayor de alrededor de 2, o no mayor de alrededor de 1, respectivamente.

Según una opción más preferible, los residuos de ácidos grasos del triglicérido son sustancialmente iguales, es decir, al menos alrededor del 80%, o al menos alrededor del 90%, o incluso al menos alrededor del 95% de las cadenas acilo tienen el mismo número de átomos de carbono y grado de saturación. Son especialmente útiles los triglicéridos saturados que tienen residuos acilo de 10 a 30 átomos de carbono. También se prefieren los triglicéridos saturados que tienen residuos acilo con una longitud de cadena de 14 a 22 átomos de carbono. Se prefieren especialmente los revestimientos que comprenden un triglicérido que comprende al menos una cadena acilo que tiene 16 a 18 átomos de carbono.

Además, el triglicérido se puede seleccionar de trimiristina (también conocida como trimiristato de glicerilo, p.f. aprox.

56-57 °C), tripalmitina (también conocida como tripalmitato de glicerilo, p.f. 61-65 °C), triestearina (también conocida como triestearato de glicerilo, p.f. aprox. 70-73 °C), triaraquidina (también conocida como triaraquidato de glicerilo, p.f. aprox. 76-80 °C) y tribehenina (tribehenato de glicerilo, p.f. aprox. 82-86 °C), respectivamente, especialmente de tripalmitina y triestearina. En una realización preferida, el triglicérido del revestimiento se selecciona de tripalmitato de glicerilo y triestearato de glicerilo. Opcionalmente, se pueden usar dos o más de estos triglicéridos en combinación.

Tripalmitina y triestearina, como otros muchos triglicéridos saturados, exhiben polimorfismo. Estos triglicéridos tienen una forma amorfa y diversas formas cristalinas, es decir, una modificación a inestable, una modificación p' metaestable y una modificación p termodinámicamente estable. Tripalmitina (en su forma p estable) tiene en general un intervalo de fusión, tal como se determina mediante DSC, de 61 a 65 °C, mientras el intervalo de fusión de triestearina es de alrededor de 70 a 73 °C.

Aparte del triglicérido, el revestimiento comprende un tensioactivo, de manera específica un polisorbato. Los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones de revestimiento que comprenden ciertos tensioactivos en combinación con un triglicérido sólido, en particular los tensioactivos no iónicos tales como polisorbatos, se pueden aplicar como revestimientos de fusión en caliente a temperaturas relativamente bajas, que conducen a partículas revestidas que no experimentan ningún cambio importante con respecto a su comportamiento de liberación del fármaco. Por tanto, la invención permite el revestimiento de fármacos sensibles a la temperatura a la vez que consigue un producto con una estabilidad física significativamente mejorada.

Esto contrasta claramente con las enseñanzas de la técnica anterior, según las cuales se desaconseja el uso de triglicéridos como materiales de revestimiento de fusión en caliente porque el polimorfismo del triglicérido conduce a perfiles de disolución que cambian a lo largo del tiempo. Sin desear limitarse por la teoría, los inventores creen actualmente que el contenido de tensioactivo en la composición de revestimiento conduce a una inducción de la modificación p termodinámicamente estable del triglicérido a temperaturas moderadas, es decir, sustancialmente por debajo de la temperatura de recristalización del triglicérido, de forma que la modificación p ya se forma en el momento en el que la composición de revestimiento, aplicada al núcleo en forma de una masa fundida caliente, se solidifica mientras se enfría, o poco después, es decir, en minutos o unas cuantas horas como máximo. Sin el contenido de tensioactivo, la modificación p estable de triestearina, por ejemplo, solamente se obtendría a una temperatura cercana a 60 °C, y tal temperatura sería perjudicial para los compuestos termolábiles.

En otros casos, también puede ser posible que el tensioactivo estabilice la forma a del triglicérido. En ambos casos, la consecuencia es que no tiene lugar una conversión de polimorfos durante el almacenamiento, y por tanto no tiene lugar un cambio físico en el revestimiento con un impacto potencial sobre el perfil de disolución del fármaco.

El revestimiento no comprende ningún componente lipídico o ceroso adicional distinto del triglicérido descrito anteriormente. En particular, el revestimiento puede estar exento de componentes de mayor punto de fusión que requieran temperaturas de procesamiento incrementadas o que podrían conducir a una obstrucción de la boquilla de pulverización, tal como cera de carnauba.

Como se mencionó anteriormente, el tensioactivo del revestimiento es un tensioactivo no iónico, de manera específica un polisorbato. En particular, se ha descubierto que los polisorbatos, tales como polisorbato 65, son muy adecuados en combinación con triestearina y tripalmitina. Opcionalmente, se pueden usar dos o más polisorbatos en combinación.

El tensioactivo, en particular el tensioactivo no iónico, y de manera específica el polisorbato tiene un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) en un intervalo medio, en particular de alrededor de 5 a alrededor de 15, como describió Griffin (Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (4): 249-56, 1954). También se prefiere un tensioactivo no iónico, y de manera específica un polisorbato, con un valor HLB en el intervalo de alrededor de 6 a alrededor de 14, o de alrededor de 7 a alrededor de 13, o de alrededor de 8 a alrededor de 12, respectivamente. Por ejemplo, el polisorbato 65 exhibe un valor HLB de alrededor de 10,5, y el polisorbato 85 tiene un valor HLB de alrededor de 11.

Para conseguir un efecto estabilizante pronunciado sobre el triglicérido del revestimiento, se recomienda incorporar el tensioactivo, de manera específica el polisorbato, a una proporción tensioactivo/triglicérido de al menos alrededor de 0,05. Más preferiblemente, la proporción está en el intervalo de alrededor de 0,05 a alrededor de 0,5, tal como alrededor de 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, o 0,45. La composición de revestimiento puede consistir básicamente en alrededor del 50 al 95% en peso de triglicérido y de alrededor del 5 al 50% en peso de tensioactivo, de manera específica polisorbato, en particular de alrededor del 70 al 95% en peso de triglicérido y de alrededor del 5 al 30% en peso de tensioactivo, de manera específica polisorbato.

Preferiblemente, el tensioactivo se disuelve en, o es miscible con, el triglicérido en estado fundido, es decir, el tensioactivo no se incorpora a un nivel que dé como resultado la formación de una emulsión o suspensión en el estado fundido en el que se aplica la composición de revestimiento a la partícula de núcleo. De esta manera, existe poco riesgo de que la composición de revestimiento que comprende el tensioactivo y el triglicérido se separe en dos fases en cualquier momento durante o después del proceso de revestimiento, y un riesgo reducido de atasco de las boquillas durante el proceso de revestimiento, como en el caso de una suspensión.

El revestimiento está exento de otros constituyentes, de forma que el revestimiento consiste básicamente en un triglicérido y un tensioactivo de polisorbato. De hecho, una de las composiciones de revestimiento preferidas consiste básicamente en alrededor del 70% en peso de triestearato y alrededor del 30% en peso de polisorbato 65. Otra composición de revestimiento preferida consiste básicamente en alrededor del 90% en peso de tripalmitina y alrededor del 10% en peso de polisorbato 65. La aplicación de una de estas composiciones de revestimiento, por ejemplo una composición de revestimiento que comprende del 70 al 90% en peso de triglicérido y del 10 al 30% en peso de polisorbato, a partículas aglomeradas de ingrediente activo en forma de una masa fundida caliente es sorprendentemente eficaz para conseguir de manera simultánea un enmascaramiento del sabor eficaz así como una liberación rápida de fármaco, sin cambios en el perfil de liberación durante el almacenamiento. Esto es especialmente cierto cuando el ingrediente activo es ibuprofeno, ibuprofeno sódico o ibuprofeno potásico.

El grosor del revestimiento se selecciona teniendo en cuenta el tamaño y la forma del núcleo. Por ejemplo, si se va a enmascarar el sabor de partículas de núcleo con forma de escamas o agujas, esto puede requerir aplicar una cantidad relativa más grande de composición de revestimiento que en el caso de partículas de núcleo sustancialmente esféricas que tienen la misma área superficial. La persona experta apreciará que son necesarias diferentes proporciones en peso de revestimiento respecto del núcleo para los diferentes tamaños de los núcleos para obtener el mismo grosor de revestimiento.

Para el revestimiento de partículas de ingrediente activo aglomeradas típicas, de forma algo irregular, que tienen un tamaño de partícula medio en masa, tal como se determina mediante análisis con tamiz, en el intervalo de alrededor de 100 a alrededor de 1000 pm, los intervalos útiles de la cantidad de composición de revestimiento requerida para conseguir el enmascaramiento del sabor son de alrededor del 20 al 70% en peso, o de alrededor del 30 al 50% en peso, o de alrededor del 40 al 60% en peso, o de alrededor del 50 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida. Esto es especialmente ventajoso en el caso en el que el ingrediente activo es ibuprofeno, ibuprofeno sódico o ibuprofeno potásico.

En una de las realizaciones especialmente útiles que consigue simultáneamente el enmascaramiento eficaz del sabor, la disolución rápida o la liberación inmediata del fármaco, y un perfil de disolución estable, las partículas de núcleo del ingrediente activo aglomerado, tal como ibuprofeno o ibuprofeno sódico o potásico, que tienen un tamaño de partícula medio en masa de alrededor de 100 a alrededor de 1000 pm se revisten con un revestimiento que consiste básicamente en el 70% en peso de triestearina y alrededor del 30% en peso de polisorbato 65, en donde el revestimiento se aplica en forma de una masa fundida caliente en las partículas de núcleo en una cantidad de alrededor del 30 al 60% en peso, tal como 50% en peso, respecto del peso de las partículas revestidas. En otra de las realizaciones especialmente útiles, las mismas partículas de núcleo se revisten con un revestimiento que consiste básicamente en el 90% en peso de tripalmitina y alrededor del 10% en peso de polisorbato 65, en donde el revestimiento se aplica en forma de una masa fundida caliente en las partículas de núcleo en una cantidad de alrededor del 20 al 50% en peso, tal como 30% en peso, respecto del peso de las partículas revestidas.

La partícula revestida según la invención, de manera específica la partícula de liberación inmediata, se puede fabricar mediante diversos métodos, que incluyen el revestimiento de partículas de núcleo mediante métodos convencionales de revestimiento basados en disolventes, en los que la composición de revestimiento se disuelve en un disolvente orgánico y posteriormente se pulveriza sobre las partículas de núcleo en condiciones mediante las cuales se evapora el disolvente.

Más preferiblemente, sin embargo, la composición de revestimiento se funde y se pulveriza en forma de una masa fundida caliente sobre las partículas de núcleo. De esta manera, se puede evitar el uso de un disolvente orgánico y los riesgos negativos ambientales, sanitarios y de seguridad asociados. Por lo tanto, la invención proporciona un método para la preparación de la partícula revestida descrita anteriormente, que comprende las etapas de (a) proporcionar una partícula de núcleo que comprende al menos un 10% en peso de un ingrediente activo aglomerado respecto del peso del núcleo, (b) proporcionar una composición de revestimiento que consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido fundido y del 10 al 30% en peso de un tensioactivo, de manera específica un polisorbato, y (c) revestir la partícula de núcleo con la composición de revestimiento, en donde el revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida. En las realizaciones más preferibles, el núcleo comprende al menos alrededor del 30% en peso del ingrediente activo, o al menos alrededor del 50% en peso, o al menos alrededor del 60% en peso, o al menos alrededor del 70% en peso, o al menos alrededor del 80% en peso, o al menos alrededor del 90% en peso, o al menos alrededor del 95% en peso, o incluso al menos alrededor del 98% en peso del ingrediente activo, respectivamente. Uno de los ingredientes activos preferidos en este contexto es ibuprofeno, ibuprofeno sódico o ibuprofeno potásico.

En otra realización preferida, la invención proporciona un método para la preparación de la partícula revestida descrita anteriormente, que comprende las etapas de (a) proporcionar una partícula de núcleo que comprende al menos un 10% en peso de un ingrediente activo aglomerado respecto del peso del núcleo, (b) proporcionar una composición de revestimiento que consiste básicamente en del 70 al 90% en peso de un triglicérido fundido y del 10 al 30% en peso de un polisorbato, y (c) revestir la partícula de núcleo con la composición de revestimiento, en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida, y en donde el triglicérido es un material que es sólido a temperatura ambiente (20-25 °C), o, en otras palabras, un triglicérido cuyo límite inferior del intervalo de fusión es mayor de 20 °C, y en donde la partícula de núcleo tiene un diámetro de tamiz en el intervalo de alrededor de 100 pm a alrededor de 1.000 pm.

El método se puede llevar a cabo en cualquier equipo de revestimiento adecuado, cuya configuración precisa se selecciona en particular teniendo en cuenta el tamaño de partícula del material del núcleo. Por ejemplo, el método se puede llevar a cabo en un recubridor de lecho fluidizado o en un recubridor de lecho de flujo de aire.

Una de las ventajas particulares de la invención es que la composición de revestimiento y el proceso de la invención proporcionan un medio eficaz para el revestimiento de las partículas aglomeradas de ingrediente activo. Las partículas aglomeradas de los ingredientes activos tienen en general una baja estabilidad mecánica y no se procesan fácilmente, es decir, no se pueden revestir fácilmente ya que el estrés mecánico, así como el térmico, implicado en la mayoría de procesos de revestimiento conduciría a la disminución o desintegración del aglomerado.

Esto da como resultado en general una eficacia de revestimiento sustancialmente reducida, y también la generación de un polvo indeseable de ingrediente activo. El polvo de ingrediente activo puede dificultar el equipo de revestimiento y el proceso de revestimiento. La desintegración del aglomerado durante el proceso de revestimiento puede conducir a inconsistencias inaceptables en el contenido de ingrediente activo de las partículas revestidas. Además, en algunos casos, pueden darse como resultado aglomerados adicionales formados entre el núcleo de ingrediente activo aglomerado y la mezcla de revestimiento, en vez de una verdadera capa de revestimiento.

Se ha descubierto que la composición de revestimiento y el método de la invención superan tales problemas. Se consigue un revestimiento eficaz y no se observa aglomeración con el material de revestimiento cuando los núcleos que comprenden un ingrediente activo aglomerado, de manera específica núcleos que comprenden al menos un 10% en peso de un ingrediente activo aglomerado, se pulverizan con la composición de revestimiento que comprende un triglicérido que es sólido a temperatura ambiente y un tensioactivo, de manera específica un polisorbato. No se observa una desintegración sustancial de los núcleos aglomerados de ingrediente activo. De manera importante, se descubre que las partículas revestidas resultantes tienen un sabor enmascarado de manera eficaz, y al mismo tiempo tienen perfiles de disolución rápidos.

Esto es especialmente cierto para los compuestos en los que es difícil enmascarar el sabor, tales como ibuprofeno sódico.

Otra ventaja de la invención es que la composición de revestimiento permite el procesamiento a temperaturas bastante bajas, y por tanto es especialmente adecuada para el procesamiento de sustancias farmacológicas que son sensibles a la degradación a temperaturas altas. En general, no es muy adecuado revestir ingredientes activos térmicamente lábiles con composiciones de revestimiento de fusión en caliente que requieren una temperatura de revestimiento alta, tales como las composiciones de revestimiento basadas en cera de carnauba u otras ceras.

Preferiblemente, la temperatura del producto durante el proceso de revestimiento se mantiene por debajo de alrededor de 60 °C, en particular por debajo de alrededor de 55 °C. Según una preferencia adicional, la temperatura del producto se mantiene entre alrededor de 20 y 50 °C mientras se aplica la composición de revestimiento a las partículas de núcleo en forma de una masa fundida. A este respecto, también se debería tener en cuenta la naturaleza del triglicérido del revestimiento: En el caso de una composición de revestimiento basada en un triglicérido de punto de fusión inferior, tal como tripalmitina, la temperatura del producto se puede mantener entre alrededor de 20 y 35 °C, mientras en el caso de una composición de revestimiento basada en un triglicérido de punto de fusión mayor, tal como triestearina, la temperatura del producto se puede mantener entre alrededor de 20 y 50 °C, en particular entre alrededor de 35 y 50 °C, tal como entre alrededor de 40 y 48 °C. Se prefiere especialmente el método de preparación de una partícula revestida según la invención, que implica mantener la temperatura del producto entre 20 y 50 °C mientras se lleva a cabo la etapa (c) del método, y/o en donde la etapa (c) se lleva a cabo en un recubridor de lecho fluidizado o un recubridor de lecho de flujo de aire.

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la partícula revestida descrita anteriormente. Las partículas revestidas tal como se describen en la presente memoria son especialmente adecuadas para incorporarlas en una composición para administración oral, en particular en forma de gránulos, tales como gránulos dispersables, gránulos efervescentes, gránulos directos a la boca, o en forma de un comprimido, tal como un comprimido dispersable, un comprimido efervescente, o un comprimido de desintegración oral.

Las realizaciones especialmente útiles son formulaciones orales que consisten en unidades múltiples, o que se desintegran en la boca del paciente en unidades múltiples, tales como gránulos directos a la boca o un comprimido de desintegración oral, porque para estos tipos de formulaciones el efecto del enmascaramiento del sabor de las unidades múltiples es crucial para la aceptación por parte del paciente.

Tal como se usa en la presente memoria, los gránulos directos a la boca son composiciones orales diseñadas para dirigir la administración oral sin agua. Los gránulos directos a la boca pueden representar mezclas de diversos tipos de unidades múltiples, cuyas unidades pueden ser partículas aglomeradas y/o no aglomeradas. A menudo, tales composiciones de gránulos directos a la boca representan mezclas de agentes edulcorantes, tales como carbohidratos o alcoholes de carbohidratos, sabores, y el fármaco, cualquiera de los cuales pueden estar aglomerados o granulados.

Un comprimido de desintegración oral se puede definir como formas farmacéuticas unitarias sólidas que se desintegran rápidamente en la boca del paciente sin masticarlas, en general en menos de alrededor de uno o dos minutos. Los comprimidos de desintegración oral normalmente se comprimen con fuerzas de compresión inferiores que los comprimidos convencionales, para obtener una mayor porosidad. De manera alternativa, su porosidad se puede incrementar mediante una etapa de secado o sublimación para aquellos comprimidos que contienen una cantidad elevada de humedad o un excipiente sublimable. Con respecto a su formulación, el uso optimizado de desintegrantes, tales como polímeros reticulados habitualmente usados, celulosas con bajo grado de sustitución, o parejas efervescentes, contribuyen adicionalmente a la desintegración rápida. También es popular el uso excipientes sumamente solubles en agua que permiten la disolución real de partes importantes de las formulaciones en la saliva, y que proporcionan una sensación bucal más suave en comparación con otras formulaciones que se desintegran rápidamente, pero que dejan residuos en su mayor parte insolubles.

Se ilustran realizaciones, opciones, y/o preferencias adicionales mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1: Revestimiento de fusión en caliente de ibuprofeno sódico compactado

Ibuprofeno sódico dihidrato (66,5% en peso) que tenía un tamaño de partícula mediano de 77,6 pm y Avicel PH 105 (33,5% en peso) se compactaron con rodillos (tamaño del lote de 1000 g a 2000 g) mediante el uso de un compactador de rodillos de tipo WP 120 Pharma (Alexanderwerk) a una velocidad de rodillo de 3,5 rpm y una velocidad del tornillo de alimentación de 80 rpm. La presión hidráulica fue de 60 bar y se usaron tamices con tamaños de malla de 0,8 mm (Muestra 1B) o 1,25 mm (Muestra 1A) para formar los gránulos. Los gránulos se tamizaron después (tamaño de malla 355 pm) para obtener gránulos que tuvieron un diámetro de tamiz por encima de 355 pm.

Los gránulos resultantes (núcleos) se fluidizaron en un recubridor de lecho de flujo de aire a escala de laboratorio (Ventilus V-1, Innojet Herbert Huettlin, Steinen, Alemania) y se mantuvieron a una temperatura de 28-30 °C. Se agitó una mezcla de revestimiento fundida del 90% en peso de tripalmitina (Dynasan 116) y 10% en peso de polisorbato 65 (Tween 65) a una temperatura de 100 °C. La composición de revestimiento fundida se pulverizó después sobre los gránulos de ibuprofeno sódico dihidrato a una velocidad de pulverización de 6,4-7,1 g/min con una presión de atomización de 0,8 bar hasta que se consiguió la cantidad deseada de revestimiento. Se confirmó mediante inspección visual que los gránulos de núcleo no estuvieron aglomerados adicionalmente, sino revestidos con la composición de revestimiento. Se prepararon de esta manera muestras de gránulos revestidos que comprendieron un 30-35% en peso de material de revestimiento (véanse las Muestras 1A y 1B) respecto de su peso total.

Posteriormente, los gránulos revestidos se ensayaron con respecto a su sabor y comportamiento de disolución. El ensayo de disolución se llevó a cabo en un aparato de pala (USP). Se colocaron 400 mg de los gránulos revestidos en recipientes de disolución llenos con 900 mL de tampón de disolución a pH 6,8 y se agitaron a 100 rpm a 37 °C. El contenido de ibuprofeno sódico dihidrato se analizó mediante un método de HPLC establecido (según la Farmacopea Europea). Un panel de expertos evaluó el enmascaramiento del sabor mediante el uso de una prueba subjetiva de sabor organoléptico. Se inyectó agua (1 mL) en la cavidad oral de un participante antes de la toma de una muestra. Se usó una cantidad de partículas revestidas equivalente a una dosis de 400 mg de ibuprofeno sódico dihidrato para la prueba del sabor. Se registró el tiempo antes de que el participante tuviera una sensación de sabor jabonoso o desagradable.

Muestra Revestimiento (% en Disolución de Fármaco Prueba de Sabor

peso)

1A 30 85% en 30 min >50 s

1B 35 85% en 30 min >50 s

Ejemplo 2: Revestimiento de fusión en caliente de paracetamol compactado

Paracetamol (70% en peso) y Avicel PH 105 (30% en peso) se compactaron con rodillos (tamaño de lote 1700 g; compactador de rodillos: Alexanderwerk WP 120 Pharma) a una velocidad de rodillo de 5 rpm, una velocidad del tornillo de alimentación de 35 rpm y una presión hidráulica de 170 bar. Se usó un tamiz con un tamaño de malla de 1,25 mm para formar los gránulos.

Los gránulos resultantes (núcleos) se fluidizaron en un recubridor de lecho de flujo de aire a escala de laboratorio (Ventilus V-1, Innojet Herbert Huettlin, Steinen, Alemania) y se mantuvieron a una temperatura de 25-32 °C. Se agitó una mezcla de revestimiento fundida del 90% en peso de tripalmitina (Dynasan 116) y 10% en peso de polisorbato 65 (Tween 65) a una temperatura de 100 °C. La composición de revestimiento fundida se pulverizó después sobre los gránulos de paracetamol/acetaminofeno a una velocidad de pulverización de 8,1 g/min con una presión de atomización de 0,8 bar hasta que se consiguió una cantidad del 40% en peso de revestimiento, respecto del peso total del gránulo revestido. Se confirmó mediante inspección visual que los gránulos de núcleo no estuvieron aglomerados, sino revestidos con la composición de revestimiento.

Posteriormente, los gránulos revestidos se ensayaron con respecto a su sabor y comportamiento de disolución. El ensayo de disolución se llevó a cabo en un aparato de pala (USP). Se colocaron 1000 mg de los gránulos revestidos en recipientes de disolución llenos con 900 mL de HCl 0,1 N y se agitaron a 100 rpm a 37 °C. El contenido de paracetamol se analizó mediante un método de HPLC establecido (según la Farmacopea Europea). Un panel de expertos evaluó el enmascaramiento del sabor mediante el uso de una prueba subjetiva de sabor organoléptico. Se inyectó agua (1 mL) en la cavidad oral de un participante antes de la toma de una muestra. Se usó una cantidad de partículas revestidas equivalente a una dosis de 400 mg de paracetamol para la prueba del sabor. Se registró el tiempo antes de que el participante tuviera una sensación de sabor amargo o desagradable.

Como resultado, se descubrió que los gránulos revestidos liberaron el 85% del ingrediente activo en 30 minutos. Se descubrió que el sabor fue aceptable, ya que no se pudo detectar un sabor amargo o desagradable en 65 s, es decir, el revestimiento proporcionó un enmascaramiento eficaz del sabor.

Ejemplo 3: Revestimiento de fusión en caliente de acetato cálcico granulado

Los gránulos de acetato cálcico (núcleos) se fluidizaron en un recubridor de lecho de flujo de aire a escala de laboratorio (Ventilus V-1, Innojet Herbert Huettlin, Steinen, Alemania) y se mantuvieron a una temperatura de 25-32 °C. Se agitó una mezcla de revestimiento fundida del 90% en peso de tripalmitina (Dynasan 116) y 10% en peso de polisorbato 65 (Tween 65) a una temperatura de 100 °C. La composición de revestimiento fundida se pulverizó después sobre los gránulos de acetato cálcico a una velocidad de pulverización de 6,5 g/min con una presión de atomización de 0,8 bar hasta que se consiguió una cantidad del 30% en peso de revestimiento, respecto del peso total del gránulo revestido. Se confirmó mediante inspección visual que los gránulos de núcleo no estuvieron aglomerados, sino revestidos con la composición de revestimiento.

Los gránulos revestidos se ensayaron con respecto a su comportamiento de disolución. El ensayo de disolución se llevó a cabo en un aparato de pala (USP). Se colocaron 100 mg de los gránulos revestidos en recipientes de disolución llenos con 900 mL de tampón a pH 1,2 y se agitaron a 50 rpm a 37 °C. El contenido de acetato cálcico se analizó mediante un método establecido de EAA. Como resultado, se liberó el 94% del acetato cálcico en 10 minutos.

Ejemplo 4: Revestimiento de fusión en caliente de cafeína granulada

Los gránulos de cafeína (núcleos) se fluidizaron en un recubridor de lecho de flujo de aire a escala de laboratorio (Ventilus V-1, Innojet Herbert Huettlin, Steinen, Alemania) y se mantuvieron a una temperatura de 25-53 °C. Se agitó una mezcla de revestimiento fundida del 90% en peso de tripalmitina (Dynasan 116) y 10% en peso de polisorbato 65 (Tween 65) a una temperatura de 100 °C. La composición de revestimiento fundida se pulverizó después sobre los gránulos de cafeína a una velocidad de pulverización de 6,5 g/min con una presión de atomización de 0,8 bar hasta que se consiguió una cantidad del 30% en peso de revestimiento, respecto del peso total del gránulo revestido. Se confirmó mediante inspección visual que los gránulos de núcleo no estuvieron aglomerados, sino revestidos con la composición de revestimiento.

Los gránulos revestidos se ensayaron con respecto a su comportamiento de disolución, directamente tras la fabricación y durante el almacenamiento. El ensayo de disolución se llevó a cabo en un aparato de pala (USP). Se colocaron 100 mg de los gránulos revestidos en recipientes de disolución rellenos de 500 mL de HCl 0,1 N y se agitaron a 100 rpm a 37 °C. El contenido de cafeína se analizó mediante un método de HPLC establecido (según la Farmacopea Europea).

Almacenamiento Disolución

Inicial >80% en 20 min

25 °C/60% de h.r. 3 meses >80% en 20 min

40 °C/75% de h.r. 1 mes >80% en 20 min

40 °C/75% de h.r. 3 meses >80% en 20 min

Ejemplo 5: Revestimiento de fusión en caliente de ibuprofeno granulado

Los gránulos de ibuprofeno aglomerado DC 100 (núcleos) que tuvieron un tamaño de partícula mediano de 308 pm se fluidizaron en un recubridor de lecho de flujo de aire a escala de laboratorio (Ventilus V-1, Innojet Herbert Huettlin, Steinen, Alemania) y se mantuvieron a una temperatura de 25-32 °C. Se agitó una mezcla de revestimiento fundida del 86% en peso de tripalmitina (Dynasan 116) y 14% en peso de polisorbato 65 (Tween 65) a una temperatura de 100 °C. La composición de revestimiento fundida se pulverizó después sobre los gránulos de ibuprofeno a una velocidad de pulverización de 6,4-7,1 g/min con una presión de atomización de 0,8-1 bar hasta que se obtuvo un 30% en peso de material de revestimiento respecto del peso total de los gránulos revestidos. Se confirmó mediante inspección visual que los gránulos de núcleo no estuvieron aglomerados adicionalmente, sino revestidos con la composición de revestimiento.

Ejemplo 6: Preparación de gránulos de ibuprofeno directos a la boca

Se prepararon gránulos directos a la boca combinando los gránulos revestidos del Ejemplo 5 con los siguientes excipientes:

Componente mg/Dosis

Ibuprofeno revestido del Ejemplo 5 (70% en peso de ibuprofeno) 571,43

Sorbitol 548,57

Xilitol 290,00

Ácido cítrico 12,00

Citrato monosódico 20,00

Citrato magnésico 30,00 Carboximetilcelulosa sódica 15,00

Aspartamo 1,00

Aroma de menta 1,50

Aroma de cereza 8,50

Estearato magnésico 2,00

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una partícula de liberación inmediata que comprende un núcleo y un revestimiento, en donde el núcleo comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo, y en donde el revestimiento consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido y del 10 al 30% en peso de un polisorbato, y en donde el límite inferior del intervalo de fusión del triglicérido es mayor de 20 °C, y en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida.

2. La partícula de la reivindicación 1, en donde el triglicérido comprende al menos una cadena acilo que tiene 16 a 18 átomos de carbono, y se selecciona preferiblemente de tripalmitina y triestearina.

3. La partícula de la reivindicación 1, en donde el polisorbato es polisorbato 65.

4. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde el núcleo tiene un diámetro en el intervalo de 100 pm a 1.000 pm.

5. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde el ingrediente activo se selecciona de analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la bomba de protones, antitusivos, antihistamínicos, estimulantes, sedantes, descongestivos, antieméticos, agentes de unión de fosfato, y simpaticomiméticos.

6. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde el ingrediente activo se selecciona de ibuprofeno, paracetamol, cafeína, acetato cálcico, aspirina, pseudoefedrina, dimenhidrinato, omeprazol, pantoprazol, o lansoprazol, o cualquiera de sus sales, isómeros, polimorfos, e hidratos.

7. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde el ingrediente activo es ibuprofeno aglomerado o sal sódica de ibuprofeno o sal potásica de ibuprofeno.

8. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde el revestimiento consiste básicamente en el 90% en peso de tripalmitina y 10% en peso de polisorbato 65; o

en donde el revestimiento consiste básicamente en el 70% en peso de triestearina y 30% en peso de polisorbato 65.

9. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde el núcleo consiste sustancialmente en el ingrediente activo aglomerado.

10. La partícula de cualquier reivindicación precedente, en donde la partícula se puede obtener mediante un método que comprende las etapas de

(a) proporcionar una partícula de núcleo que comprende un ingrediente activo aglomerado en una cantidad de al menos un 10% en peso respecto del peso del núcleo,

(b) proporcionar una composición de revestimiento que consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido fundido y del 10 al 30% en peso de un polisorbato, en donde el límite inferior del intervalo de fusión del triglicérido es mayor de 20 °C, y

(c) revestir la partícula de núcleo con la composición de revestimiento, en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida.

11. Una composición farmacéutica que comprende la partícula de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que se formula en forma de gránulos, tales como gránulos dispersables, gránulos efervescentes, gránulos directos a la boca, o en forma de un comprimido, tal como un comprimido dispersable, un comprimido efervescente, o un comprimido de desintegración oral.

13. Un método para la preparación de la partícula de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas de

(a) proporcionar una partícula de núcleo que comprende al menos un 10% en peso de un ingrediente activo aglomerado respecto del peso del núcleo,

(b) proporcionar una composición de revestimiento que consiste básicamente en el 70 al 90% en peso de un triglicérido fundido y del 10 al 30% en peso de un polisorbato, y

(c) revestir la partícula de núcleo con la composición de revestimiento, en donde el peso del revestimiento es del 20 al 70% en peso respecto del peso total de la partícula revestida.

14. El método de la reivindicación 13, en donde la temperatura del producto se mantiene entre alrededor de 20 y 50 °C mientras se lleva a cabo la etapa (c), y/o en donde la etapa (c) se lleva a cabo en un recubridor de lecho fluidizado o un recubridor de lecho de flujo de aire.

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