JP3368898B1 - 分岐鎖アミノ酸含有顆粒の製造方法 - Google Patents

分岐鎖アミノ酸含有顆粒の製造方法

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Abstract

【要約】 【課題】 有効成分であるアミノ酸成分としてイソロイ
シン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含
有する、医薬用顆粒とその製造方法を提供する。 【解決手段】 イソロイシン、ロイシン及びバリンの３
種の分岐鎖アミノ酸の粒子混合物に酸を添加して造粒し
て顆粒を製造することを特徴とする、イソロイシン、ロ
イシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分と
する顆粒の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分であるア
ミノ酸成分としてイソロイシン、ロイシン及びバリンの
３種の分岐鎖アミノ酸を含有する、医薬用顆粒とその製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】イソロイシン、ロイシン及びバリンから
なる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含む医薬用
製剤は肝疾患に有効な治療薬である。この３種の分岐鎖
アミノ酸は強い苦味と特有のアミノ酸臭があることと、
１回の服用量が多いことから、製剤化に当たっては、苦
味や臭いの低減や、１回服用量の低容量化等が課題とな
っている。
【０００３】特に、該３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を含
有する固形製剤の場合、１回服用量当たりの該３種の分
岐鎖アミノ酸の含量均一性が求められるために、通常の
固体製剤の場合に行われる方法と同じように原料アミノ
酸粒子の粒度を小さくして対処しようとすると、１回服
用量当たりの容積が大きくなり、服用時に口中で嵩張っ
て嚥下しにくくなるという難点がある。
【０００４】例えば、顆粒剤の場合、一般的には、含量
均一性確保、溶解性向上等の要求を満たすために有効成
分を５０μｍ以下に粉砕して使用されることが多いが、
そのようにして製造された顆粒は、造粒方法の種類や造
粒条件等により若干の差違はあるものの、通常、その比
容積が２．０ｍＬ／ｇあるいはそれ以上となってしま
う。前記３種の分岐鎖アミノ酸粒子の場合は、該分岐鎖
アミノ酸の１回服用量が４〜５ｇ程度であることから、
５０μｍ以下に粉砕して顆粒製剤を製造すると、その容
積は８〜１０ｍＬ程度となり、口中で嵩張って極めて呑
み込みにくいものとなる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、従来
品より比容積の小さいイソロイシン、ロイシン及びバリ
ンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒とその
製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、前記３種の分
岐鎖アミノ酸の場合、造粒工程において造粒原料に酸を
添加すると有効成分の溶解度が増大して顆粒が締まるこ
とにより従来品より比容積が小さい分岐鎖アミノ酸含有
顆粒の製造方法を見出した。また、本発明者らは、造粒
原料となる分岐鎖アミノ酸の粒度を調節することによ
り、さらに比容積の小さい分岐鎖アミノ酸含有顆粒が造
粒されることを見出した。本発明は、以下の各発明を包
含する。
【０００７】（１）イソロイシン、ロイシン及びバリン
の３種の分岐鎖アミノ酸の粒子混合物に酸を添加して造
粒して顆粒を製造することを特徴とするイソロイシン、
ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分
とする顆粒の製造方法。
【０００８】（２）前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、酒
石酸、酢酸、炭酸、リン酸及び塩酸から選ばれる少なく
とも１種である（１）項記載のイソロイシン、ロイシン
及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆
粒の製造方法。
【０００９】（３）前記３種の分岐鎖アミノ酸の粒度が
１０〜１０００μｍの粒子混合物を原料として造粒する
ことを特徴とする（１）又は（２）項に記載のイソロイ
シン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有
効成分とする顆粒の製造方法。
【００１０】（４）前記３種の分岐鎖アミノ酸の粒度１
００μｍ〜８００μｍの粒子混合物を原料として造粒す
ることを特徴とする（１）又は（２）項に記載のイソロ
イシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を
有効成分とする顆粒の製造方法。
【００１１】（５）前記３種の分岐鎖アミノ酸の粒度１
５０μｍ〜５００μｍの粒子混合物を原料として造粒す
ることを特徴とする（１）又は（２）項に記載のイソロ
イシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を
有効成分とする顆粒の製造方法。
【００１２】（６）前記造粒された顆粒の比容積が１．
９３〜１．５９ｍＬ／ｇであることを特徴とする（１）
〜（５）項のいずれか１項に記載のイソロイシン、ロイ
シン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とす
る顆粒の製造方法。
【００１３】
【００１４】（７）イソロイシン、ロイシン及びバリン
の質量比が、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／
１．９〜２．２／１．１〜１．３であることを特徴とす
る（１）〜（６）項のいずれか１項に記載のイソロイシ
ン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効
成分とする顆粒の製造方法。
【００１５】（８）前記顆粒の造粒方法が、攪拌造粒
法、押出し造粒法、流動層造粒法、乾式圧扁造粒法又は
転動造粒法であることを特徴とする（１）〜（７）項の
いずれか１項に記載のイソロイシン、ロイシン及びバリ
ンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒の製造
方法。
【００１６】
【００１７】（９）前記（１）〜（８）項のいずれか１
項に記載の顆粒の製造方法において、前記酸として炭
酸、リン酸及び塩酸から選ばれる少なくとも１種を添加
することによって製造されている、イソロイシン、ロイ
シン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とす
る顆粒。
【００１８】（１０）前記（９）項記載の顆粒を用いて
製造される顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤、トローチ剤又は
カプセル剤。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明において、「顆粒」とは、
日本薬局方に規定されている顆粒剤及び散剤を含むとと
もに、日本薬局方に規定されている錠剤、トローチ剤、
カプセル剤を作るために使用される顆粒もその範囲に含
んでいる。
【００２０】本発明の顆粒において、有効成分の一つで
あるイソロイシンとしては、一般的に発酵法で製造され
ている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を
満たすものが使用されるが、それに限るものではない。
【００２１】ロイシンとしては、一般的に発酵法又は抽
出法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本
薬局方の規格を満たすものであるが、それに限るもので
はない。
【００２２】また、バリンとしては、一般的に発酵法も
しくは合成法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子
で、日本薬局方の規格を満たすものが使用されるが、そ
れに限るものではない。
【００２３】造粒に使用するイソロイシン、ロイシン及
びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の粒子の粒度の
調整方法には特に制限はなく、通常の粉砕法が採用され
る。粉砕に使用できる粉砕機としては、ハンマーミル等
の衝撃式（高速回転式）粉砕機、ボールミル等のタンブ
ラー式（媒体式）粉砕機及びジェットミル等の流体式
（気流式）粉砕機等が挙げられる。
【００２４】本発明の顆粒におけるイソロイシン、ロイ
シン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の配合割
合は質量比で、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／
１．９〜２．２／１．１〜１．３である。
【００２５】造粒の際に使用できる酸としては、医薬品
として添加することが可能な酸であればどれでも良い
が、風味の観点から見て、有機酸の中では酒石酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸が好ましく、無
機酸の中では塩酸、炭酸、リン酸が好ましい。酸の添加
量に特に制限はなく、一般的には原料混合物中０．１〜
５質量％の範囲で適宜添加される。酸は、水溶液として
単独でアミノ酸混合物に添加されても良いし、結合剤の
ような他の添加物と一緒に添加されてもよい。
【００２６】本発明の顆粒製剤の製造に際しては、結合
剤を使用することができる。結合剤としては、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート等のセルロース誘導体、トウモロ
コシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類、ポリビ
ニルピロリドン、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子
類、アラビアゴム、ゼラチン等の天然高分子類等の日本
薬局方あるいは医薬品添加物規格等の規格を満たしてい
る医薬用として使用できるものであれば特に制限なく使
用できる。また、その使用量も通常の造粒が可能な範囲
であれば良い。
【００２７】本発明の顆粒製剤の製造に際しては、通常
使用されている種類の矯味物質、例えばサッカリンナト
リウム、アルパルテーム等の甘味剤や、矯臭物質、例え
ばメントール、レモンフレーバー等を添加することがで
きる。
【００２８】本発明の医薬用顆粒製剤における前記３種
のアミノ酸粒子を含む顆粒は、攪拌造粒機、押出し造粒
機、流動層造粒機、乾式圧扁造粒機、転動造粒機等のど
の機器を使用しても作ることができるが、攪拌造粒機が
好ましい。攪拌造粒法とは、粉に水あるいはバインダー
液を投入あるいは噴霧し、攪拌羽根の回転によりせん断
・転動・圧密化を行い造粒する方法であり竪型・横型の
攪拌造粒機が使用される。
【００２９】押出し造粒法とは可塑性を付与された粉末
を多数の穴のあいたスクリーンから押し出すことにより
造粒する方法であり、前押し出し式造粒機、ディスクペ
レッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式
造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒
機等が使用される。
【００３０】流動層造粒法とは、粉を流動しながら水あ
るいはバインダー液を噴霧し、粉を凝集させることによ
り行われる造粒法であり、流動層型造粒機、攪拌流動層
型造粒機、転動流動層型造粒機、攪拌転動流動層型造粒
機が使用される。乾式圧扁造粒法とは水あるいはバイン
ダー液を使用せず粉を圧縮して成形する方法であり、ロ
ールプレス、ブリケッティングマシン、単発式打錠機、
ロータリー式打錠機が使用される。転動造粒法とは、粉
末を転がして造粒する方法のことであり、ドラム型造粒
機、皿型造粒機、振動造粒機、円盤回転式造粒機が使用
される。
【００３１】本発明の顆粒については、苦味のマスキン
グなどの目的のためにコーティングを行うことができ
る。
【００３２】
【実施例】本発明の具体例を以下に実施例として示す
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】各実施例において、使用した原料分岐鎖ア
ミノ酸の粒径は以下の方法で測定した数値である。レー
ザー回折／散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製、Ｌ
Ａ−９２０）を用い、２−プロパノール適量を循環槽に
入れて撹絆、超音波照射しながら循環させた後、ブラン
ク測定（測定時は超音波ＯＦＦ）を行う。続いて、循環
槽に２−プロパノール適量を入れ透過率が約８５％にな
るように測定アミノ酸試料を投入する。攪拌、超音波照
射をしながら循環させ、超音波を停止し、粒径測定を行
う。平均粒径はメジアン径を用いた。
【００３４】実施例１ あらかじめ微粉砕された３種の分岐鎖アミノ酸（重量比
でロイシン：イソロイシン：バリン＝２：１：１．２）
２．３ｋｇを混合し、メジアン径２２μｍの分岐鎖アミ
ノ酸混合物を得た。これに表１記載の組成からなる結合
液を加えて、攪拌造粒機（ハイスピードミキサーＦＳ−
１０、深江パウテック社製）に入れ、アジテーター３０
０ｒｐｍ、チョッパー３６００ｒｐｍで１５分間造粒し
た。得られたウェットな造粒物をフローコーターＦＬＯ
−５（フロイント産業社製）で給気温度８０℃で乾燥す
ることにより乾燥顆粒を得た。この顆粒の比容積は１．
８８ｍＬ／ｇであった。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例２ 実施例１と同様のあらかじめ微粉砕された３種の分岐鎖
アミノ酸（重量比でロイシン：イソロイシン：バリン＝
２：１：１．２）２．３ｋｇを混合し、メジアン径２２
μｍの分岐鎖アミノ酸混合物を得た。これに表２記載の
組成からなる結合液を加えて、攪拌造粒機（ハイスピー
ドミキサーＦＳ−１０、深江パウテック社製）に入れ、
アジテーター３００ｒｐｍ、チョッパー３６００ｒｐｍ
で１５分間造粒した。得られたウェットな造粒物をフロ
ーコーターＦＬＯ−５（フロイント産業社製）で給気温
度８０℃で乾燥することにより乾燥顆粒を得た。この顆
粒の比容積は１．９３ｍＬ／ｇであった。
【００３７】
【表２】
【００３８】比較例１ 実施例１と同様のあらかじめ微粉砕された３種の分岐鎖
アミノ酸（重量比でロイシン：イソロイシン：バリン＝
２：１：１．２）２．３ｋｇを混合し、メジアン径２２
μｍの分岐鎖アミノ酸混合物を得た。これに表３記載の
組成からなる結合液を加えて、攪拌造粒機（ハイスピー
ドミキサーＦＳ−１０、深江パウテック社製）に入れ、
アジテーター３００ｒｐｍ、チョッパー３６００ｒｐｍ
で１５分間造粒した。得られたウェットな造粒物をフロ
ーコーターＦＬＯ−５（フロイント産業社製）で給気温
度８０℃で乾燥することにより乾燥顆粒を得た。この顆
粒の比容積は１．９９ｍＬ／ｇであった。
【００３９】
【表３】
【００４０】実施例３ ３種の分岐鎖アミノ酸（質量比でロイシン：イソロイシ
ン：バリン＝２：１：１．２）２．３ｋｇを混合し、３
ｍｍφのスクリーンを使用してピンミル（サンプルミ
ル、奈良機械製作所製）にて粉砕し、メジアン径２１９
μｍの分岐鎖アミノ酸混合粉砕物を得た。
【００４１】これに表４記載の組成からなる結合液を加
えて、攪拌造粒機（ハイスピードミキサーＦＳ−１０、
深江パウテック社製）に入れ、アジテーター３００ｒｐ
ｍ、チョッパー３６００ｒｐｍで１５分間造粒した。得
られたウェットな造粒物をフローコーターＦＬＯ−５
（フロイント産業社製）で乾燥することにより乾燥顆粒
を得た。この顆粒の比容積は１．５９ｍＬ／ｇであっ
た。
【００４２】
【表４】
【００４３】
【発明の効果】本発明により製造される分岐鎖アミノ酸
含有顆粒は、従来品より比容積が小さいことから、一服
用当たりの服用量を少量とすることができ、服用性の改
善に大きな効果をもたらすものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 (72)発明者 河野 奉哲 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１番１号 味の素株式会社 医薬研究所内 (72)発明者 矢吹 昭 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１番１号 味の素株式会社 医薬研究所内 (56)参考文献 特許3259734（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/198 A61J 3/06 A61K 9/16 A61K 47/04 A61K 47/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 イソロイシン、ロイシン及びバリンの３
    種の分岐鎖アミノ酸の粒子混合物に酸を添加して造粒し
    て顆粒を製造することを特徴とするイソロイシン、ロイ
    シン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とす
    る顆粒の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、酒石
    酸、酢酸、炭酸、リン酸及び塩酸から選ばれる少なくと
    も１種である請求項１記載のイソロイシン、ロイシン及
    びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒
    の製造方法。
  3. 【請求項３】 前記３種の分岐鎖アミノ酸の粒度が１０
    〜１０００μｍの粒子混合物を原料として造粒すること
    を特徴とする請求項１又は２に記載のイソロイシン、ロ
    イシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分と
    する顆粒の製造方法。
  4. 【請求項４】 前記３種の分岐鎖アミノ酸の粒度が１０
    ０μｍ〜８００μｍの粒子混合物を原料として造粒する
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載のイソロイシ
    ン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効
    成分とする顆粒の製造方法。
  5. 【請求項５】 前記３種の分岐鎖アミノ酸の粒度が１５
    ０μｍ〜５００μｍの粒子混合物を原料として造粒する
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載のイソロイシ
    ン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効
    成分とする顆粒の製造方法。
  6. 【請求項６】 前記造粒によって製造された顆粒の比容
    積が１．９３〜１．５９ｍＬ／ｇであることを特徴とす
    る請求項１〜５のいずれか１項に記載のイソロイシン、
    ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分
    とする顆粒の製造方法。
  7. 【請求項７】 イソロイシン、ロイシン及びバリンの質
    量比が、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９
    〜２．２／１．１〜１．３である、請求項１〜６のいず
    れか１項に記載のイソロイシン、ロイシン及びバリンの
    ３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒の製造方
    法。
  8. 【請求項８】 前記造粒によって顆粒を製造する方法
    が、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、乾式圧
    扁造粒法又は転動造粒法であることを特徴とする請求項
    １〜７のいずれか１項に記載のイソロイシン、ロイシン
    及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆
    粒の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆
    粒の製造方法において、前記酸として炭酸、リン酸及び
    塩酸から選ばれる少なくとも１種を添加することによっ
    て製造されている、イソロイシン、ロイシン及びバリン
    の３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする顆粒。
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