KR20050095905A - 측쇄 아미노산 함유 과립의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 유효성분인 아미노산 성분으로서 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 함유하고 종래품보다 비용적이 작은 의약용 과립 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
예의 검토의 결과, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산의 입자 혼합물에 산을 첨가하고 과립화하여 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립 및 이의 제조방법이 제공되어 상기 과제가 해결되었다.
Description
본 발명은, 유효성분인 아미노산 성분으로서 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 함유하는 의약용 과립 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이소류신, 류신 및 발린으로 이루어지는 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 의약용 제제는 간 질환에 효과적인 치료약이다. 당해 3종의 측쇄 아미노산은 강한 쓴 맛과 특유의 아미노산 냄새가 있다는 점과 1회 복용량이 많다는 점에서, 제제화하는데 있어서 쓴 맛과 냄새의 감소 및 1회 복용량의 저용량화 등이 과제가 되고 있다.
특히, 당해 3종의 측쇄 아미노산의 입자를 함유하는 고형 제제의 경우, 1회 복용량당 당해 3종의 측쇄 아미노산의 함량 균일성이 요구되기 때문에, 통상적인 고체 제제의 경우에 이루어지는 방법과 동일하게 원료 아미노산 입자의 입도(粒度)를 감소시켜 대처하고자 하면, 1회 복용량당 용적이 커져 복용시에 입안에서 부피가 커져 삼키기 어렵다는 난점이 있다.
예를 들면, 과립제의 경우, 일반적으로 함량 균일성의 확보 및 용해성 향상 등의 요구를 만족시키기 위해서 유효성분을 50㎛ 이하로 분쇄하여 사용하는 경우가 많은데, 이와 같이 제조된 과립은 과립화 방법의 종류 또는 과립화 조건 등에 따라 약간의 차이는 있지만, 통상적으로 이의 비용적(specific volume)이 2.0mL/g 또는 그 이상이 된다. 상기 3종의 측쇄 아미노산 입자의 경우에는, 당해 측쇄 아미노산의 1회 복용량이 4 내지 5g 정도이므로 50㎛ 이하로 분쇄하여 과립 제제를 제조하면, 이의 용적은 8 내지 10mL 정도가 되어 입안에서 부피가 커져 매우 삼키기 어렵게 된다.
본 발명의 과제는, 종래품보다 비용적이 작은 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들이 예의 검토를 거듭한 결과, 상기 3종의 측쇄 아미노산의 경우 과립화 공정에서 과립화 원료에 산을 첨가하면 유효성분의 용해도가 증대되어 과립이 단단하게 뭉쳐짐을 밝혀냄으로써, 종래품보다 비용적이 작은 측쇄 아미노산 함유 과립의 제조방법을 밝혀내었다. 또한, 본 발명자 등은, 과립화 원료가 되는 측쇄 아미노산의 입도를 조절함으로써 더욱 비용적이 작은 측쇄 아미노산 함유 과립이 과립화된다는 것을 밝혀냈다. 본 발명은 이하의 각 발명을 포함한다.
(1) 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산의 입자 혼합물에 산을 첨가하고 과립화하여 과립을 제조함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(2) 제1항에 있어서, 상기 산이 시트르산, 말산, 타르타르산, 아세트산, 탄산, 인산 및 염산으로부터 선택되는 1종 이상인, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(3) 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 3종의 측쇄 아미노산의 입도가 10 내지 1000㎛인 입자 혼합물을 원료로 하여 과립화함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(4) 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 3종의 측쇄 아미노산의 입도가 100 내지 800㎛인 입자 혼합물을 원료로 하여 과립화함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(5) 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 3종의 측쇄 아미노산의 입도가 150 내지 500㎛인 입자 혼합물을 원료로 하여 과립화함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(6) 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화된 과립의 비용적이 1.93 내지 1.59mL/g임을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(7) 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 질량비가 이소류신/류신/발린=1/1.9 내지 2.2/1.1 내지 1.3임을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(8) 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과립의 과립화 방법이, 교반 과립화법, 압출 과립화법, 유동층 과립화법, 건식 압편 과립화법 또는 전동 과립화법임을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
(9) 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 과립화 방법에 의해 제조되는 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립.
(10) 제9항에 기재된 과립을 사용하여 제조되는 과립제, 산제, 환제, 정제, 트로키제 또는 캡슐제.
본 발명에 있어서, 「과립」이란, 과립제 및 산제를 포함함과 동시에, 정제, 트로키제 또는 캡슐제를 제조하기 위해서 사용되는 과립도 이의 범위에 포함한다.
본 발명의 과립에 있어서, 유효성분의 하나인 이소류신으로서는, 일반적으로 발효법으로 제조되는 입도가 1mm 이하인 입자로서, 일본약국방, 미국약국방, 유럽약국방 중의 어느 하나의 규격을 만족시키는 것이 사용되지만 이에 한정되지는 않는다.
류신으로서는, 일반적으로 발효법 또는 추출법으로 제조되는 입도가 1mm 이하인 입자로서, 일본약국방, 미국약국방, 유럽약국방 중의 어느 하나의 규격을 만족시키는 것이지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 발린으로서는, 일반적으로 발효법 또는 합성법으로 제조되는 입도가 1mm 이하인 입자로서, 일본약국방, 미국약국방, 유럽약국방 중의 어느 하나의 규격을 만족시키는 것이 사용되지만 이에 한정되지는 않는다.
과립화에 사용하는 이소류신, 류신 및 발린으로 이루어지는 3종의 측쇄 아미노산의 입자의 입도를 조정하는 방법은 특별히 제한되지는 않으며 통상적인 분쇄법이 채용된다. 분쇄에 사용할 수 있는 분쇄기로서는, 해머 밀 등의 충격식(고속회전식) 분쇄기, 볼 밀 등의 텀블러식(매체식) 분쇄기 및 제트 밀 등의 유체식(기류식) 분쇄기 등을 들 수 있다.
본 발명의 과립에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린으로 이루어지는 3종의 측쇄 아미노산의 배합 비율은 질량비로서 이소류신/류신/발린=1/1.9 내지 2.2/1.1 내지 1.3이다.
과립화시에 사용할 수 있는 산으로서는, 의약품으로서 첨가하는 것이 가능한 산이면 어느 것이라도 양호하지만, 풍미의 관점에서 보면, 유기산 중에서는 타르타르산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 아세트산이 바람직하고, 무기산 중에서는 염산, 탄산, 인산이 바람직하다. 산의 첨가량에 특별히 제한은 없으며, 일반적으로 원료 혼합물 중의 0.1 내지 5질량%의 범위에서 적절하게 첨가된다. 산은 수용액 형태로서 단독으로 아미노산 혼합물에 첨가될 수 있으며 결합제와 같은 다른 첨가물과 함께 첨가될 수도 있다.
본 발명의 과립 제제의 제조를 위해, 결합제를 사용할 수 있다. 결합제로서는, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 등의 셀룰로스 유도체, 옥수수 전분, 밀 전분 등의 전분류, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴산 중합체 등의 합성 고분자류, 아라비아 고무, 젤라틴 등의 천연 고분자류 등의 의약용으로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 제한 없이 사용할 수 있다. 또한, 이의 사용량도 통상적인 과립화가 가능한 범위이면 양호하다.
본 발명의 과립 제제의 제조를 위해서, 통상적으로 사용되고 있는 종류의 풍미제, 예를 들면 사카린 나트륨, 아스파르탐 등의 감미제, 또는 냄새 개선제, 예를 들면 멘톨, 레몬 풍미 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 의약용 과립 제제에 있어서의 상기 3종의 아미노산 입자를 함유하는 과립은 교반 과립화기, 압출 과립화기, 유동층 과립화기, 건식 압편 과립화기, 전동 과립화기 등의 어떠한 기기를 사용해서도 제조할 수 있지만, 교반 과립화기가 바람직하다.
교반 과립화법이란, 분말에 물 또는 결합제 용액을 투입 또는 분무한 다음, 교반 블레이드의 회전에 의해 전단·전동·압밀화를 실시하여 과립화하는 방법이며, 수직형·횡형의 교반 과립화기가 사용된다.
압출 과립화법이란, 가소성이 부여된 분말을 다수의 구멍이 뚫린 스크린으로부터 압출시킴으로써 과립화하는 방법이고, 전 압출식 과립화기, 디스크 펠렛터식 과립화기, 링 다이식 과립화기, 바스켓식 과립화기, 오실레이팅식 과립화기 및 실린더식 과립화기 등이 사용된다.
유동층 과립화법이란, 분말을 유동시키면서 물 또는 결합제 용액을 분무하여 분말을 응집시킴으로써 이루어지는 과립화법이고, 유동층형 과립화기, 교반 유동층형 과립화기, 전동 유동층형 과립화기, 교반 전동 유동층형 과립화기가 사용된다.
건식 압편 과립화법이란, 물 또는 결합제 용액을 사용하지 않고 분말을 압축하여 성형하는 방법이고, 롤 프레스(roll press), 브리켓팅(briquetting) 기기, 단발식 타정기 또는 로터리식 타정기가 사용된다. 전동 과립화법이란, 분말을 굴려 과립화하는 방법을 말하며 드럼형 과립화기, 접시형 과립화기, 진동 과립화기 또는 원반 회전식 과립화기가 사용된다.
본 발명의 과립은 쓴 맛의 차단 등의 목적을 위해 피복을 실시할 수 있다.
실시예
본 발명의 구체적인 예를 이하에 실시예로서 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
각 실시예에 있어서, 사용한 원료 측쇄 아미노산의 입자 크기는 이하의 방법으로 측정한 수치이다.
레이저 회절/산란식 입도 분포 측정장치(호리바 세사쿠쇼 제조, LA-920)를 사용하여, 2-프로판올 적량을 순환조에 넣고 교반, 초음파 처리하면서 순환시킨 후, 블랭크 측정(측정시에는 초음파를 끈다(off))을 실시한다. 계속해서, 순환조에 2-프로판올 적량을 넣고 투과율이 약 85%이 되도록 측정용 아미노산 시료를 투입한다. 교반 및 초음파 조사를 실시하면서 순환시키고, 초음파를 정지시키고, 입자 크기 측정을 실시한다. 평균 입자 크기는 중간 직경(median size)을 사용하였다.
실시예 1
미리 미분쇄된 3종의 측쇄 아미노산(중량비로 류신:이소류신:발린=2:1:1.2) 2.3kg을 혼합하여, 중간 직경이 22㎛인 측쇄 아미노산 혼합물을 수득하였다.
여기에 표 1에 기재된 조성으로 이루어지는 결합 용액을 첨가하고, 교반 과립화기(고속 혼합기 FS-10, 후카에 파우테크사 제조)에 넣고, 교반기 300rpm, 초퍼 3600rpm으로 15분 동안 과립화하였다. 수득된 습윤한 과립화물을 유동 피복기 FLO-5(제조사: 프로인트 산교사)에서 도입 공기 온도 80℃에서 건조시킴으로써 건조 과립을 수득하였다. 이 과립의 비용적은 1.88mL/g이었다.
| 성분 | 분량 |
| 포비돈 | 23.2g |
| 폴리비닐 알콜 | 19.1g |
| 타르타르산 | 23.2g |
| 사카린 나트륨 | 9.9g |
| 정제수 | 750g |
| 합계 | 825.4g |
실시예 2
실시예 1과 동일한 미리 미분쇄된 3종의 측쇄 아미노산(중량비로 류신:이소류신:발린=2:1:1.2) 2.3kg을 혼합하여, 중간 직경이 22㎛인 측쇄 아미노산 혼합물을 수득하였다.
여기에 표 2에 기재된 조성으로 이루어지는 결합 용액을 첨가하고, 교반 과립화기(고속 혼합기 FS-10, 후카에 파우테크사 제조)에 넣고, 교반기 300rpm, 초퍼 3600rpm으로 15분 동안 과립화하였다. 수득된 습윤한 과립화물을 유동 피복기 FLO-5(제조사: 프로인트 산교사)에서 도입 공기 온도 80℃에서 건조시킴으로써 건조 과립을 수득하였다. 당해 과립의 비용적은 1.93mL/g이었다.
| 성분 | 분량 |
| 포비돈 | 23.2g |
| 폴리비닐 알콜 | 19.1g |
| 시트르산 | 23.2g |
| 사카린 나트륨 | 9.9g |
| 정제수 | 850g |
| 합계 | 925.4g |
비교예 1
실시예 1과 동일한 미리 미분쇄된 3종의 측쇄 아미노산(중량비로 류신:이소류신:발린=2:1:1.2) 2.3kg를 혼합하여, 중간 직경이 22㎛인 측쇄 아미노산 혼합물을 수득하였다.
여기에 표 3에 기재된 조성으로 이루어지는 결합 용액을 첨가하고, 교반 과립화기(고속 혼합기 FS-10, 후카에 파우테크사 제조)에 넣고, 교반기 300rpm, 초퍼 3600rpm으로 15분 동안 과립화하였다. 수득된 습윤한 과립화물을 유동 피복기 FLO-5(제조사: 프로인트 산교사)에서 도입 공기 온도 80℃에서 건조시킴으로써 건조 과립을 수득하였다. 당해 과립의 비용적은 1.99mL/g이었다.
| 성분 | 분량 |
| 포비돈 | 23.2g |
| 폴리비닐 알콜 | 19.1g |
| 사카린 나트륨 | 9.9g |
| 정제수 | 850g |
| 합계 | 902.2g |
실시예 3
3종의 측쇄 아미노산(질량비로 류신:이소류신:발린=2:1:1.2) 2.3kg을 혼합하고, 3mmΦ의 스크린을 사용하여 핀 밀(샘플 밀, 나라키카이 세사쿠쇼 제조)로 분쇄하여, 중간 직경이 219㎛인 측쇄 아미노산 혼합 분쇄물을 수득하였다.
여기에 표 4에 기재된 조성으로 이루어지는 결합 용액을 첨가하고, 교반 과립화기(고속 혼합기 FS-l0, 후카에 파우테크사 제조)에 넣고, 교반기 300rpm, 초퍼 3600rpm으로 15분 동안 과립화하였다. 수득된 습윤한 과립화물을 유동 피복기 FLO-5(제조사: 프로인트 산교사)에서 건조시킴으로써 건조 과립을 수득하였다. 당해 과립의 비용적은 1.59mL/g이었다.
| 성분 | 분량 |
| 포비돈 | 23.2g |
| 폴리비닐 알콜 | 19.1g |
| 타르타르산 | 11.6g |
| 사카린 나트륨 | 9.9g |
| 정제수 | 330.0g |
| 합계 | 393.8g |
본 발명에 의해 제조되는 측쇄 아미노산 함유 과립은 종래품보다 비용적이 작기 때문에, 1회 복용당 복용량을 소량으로 할 수 있어 복용성의 개선에 큰 효과를 제공한다.
Claims (8)
- 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산의 입자 혼합물에 산을 첨가하고, 당해 혼합물을 압출 과립화법, 유동층 과립화법, 건식 압편 과립화법 및 전동 과립화법으로부터 선택되는 과립화법으로 과립화하여 과립을 제조함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 산이 시트르산, 말산, 타르타르산, 아세트산, 탄산, 인산 및 염산으로부터 선택되는 1종 이상인, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3종의 측쇄 아미노산의 입도가 10 내지 1000㎛인 입자 혼합물을 원료로 하여 과립화함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3종의 측쇄 아미노산의 입도가 100 내지 800㎛인 입자 혼합물을 원료로 하여 과립화함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3종의 측쇄 아미노산의 입도가 150㎛ 내지 500㎛인 입자 혼합물을 원료로 하여 과립화함을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립화에 의해서 제조된 과립의 비용적이 1.93 내지 1.59mL/g임을 특징으로 하는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 질량비가 이소류신/류신/발린=1/1.9 내지 2.2/1.1 내지 1.3인, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립의 제조방법.
- 비용적이 1.93 내지 1.59mL/g이고 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 과립.
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