WO2004106416A1 - セルロース粉末 - Google Patents

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WO2004106416A1
WO2004106416A1 PCT/JP2004/007379 JP2004007379W WO2004106416A1 WO 2004106416 A1 WO2004106416 A1 WO 2004106416A1 JP 2004007379 W JP2004007379 W JP 2004007379W WO 2004106416 A1 WO2004106416 A1 WO 2004106416A1
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WO
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cellulose
powder
cellulose powder
active ingredient
mixed
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Application number
PCT/JP2004/007379
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naoaki Yamasaki
Kazuhiro Obae
Ichiro Ibuki
Original Assignee
Asahi Kasei Chemicals Corporation
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Publication date
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Priority to AU2004242688A priority patent/AU2004242688B2/en
Priority to US10/557,052 priority patent/US7514552B2/en
Priority to JP2005506508A priority patent/JP4737754B2/ja
Priority to EP04745415.2A priority patent/EP1634908B1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/122—Pulverisation by spraying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08J2301/02—Cellulose; Modified cellulose

Definitions

  • the present invention relates to a cellulose powder, a method for producing the cellulose powder, and a molded composition containing the cellulose powder and one or more active ingredients.
  • the composition is useful as an excipient of a molded article containing an active ingredient, which is used in the pharmaceutical, food, and other chemical industries, and particularly useful as an excipient of a pharmaceutical tablet. It is.
  • Patent Document 1 describes a cellulose powder having an average degree of polymerization of 150 to 375, an apparent specific volume of 1.84 to 8.92 cmVg, and a particle size of 300 ⁇ m or less.
  • Patent Document 2 discloses a cellulose powder having an average degree of polymerization of 60 375, an apparent specific volume of 1.63 lcmVg, and 2 to 80% by weight of a component having a mesh size of 200 or more.
  • Patent Document 3 discloses a cellulose powder.
  • the average degree of polymerization obtained by acid hydrolysis or alkali oxidative decomposition of the substance is 100-375, apparent specific volume is 4.0-6. OcmVg.
  • the average particle diameter is 30 120 with substantially no particles of 355 ⁇ m or more. There is a description of a cellulose powder of ⁇ m.
  • Patent Document 4 describes a cellulose powder having an average degree of polymerization of 150, 450, an average particle diameter of 20 to 250 ⁇ m, and an apparent specific volume of 4.0 to 7.0 cm 3 Zg.
  • Patent Document 5 70 particles of the total weight pass through a sieve having an average degree of polymerization of 100 to 375 and a mesh diameter of 75 zm, and remain on a sieve having a mesh diameter of 38 ⁇ m. There is description of cellulose powder that is more than / ⁇ .
  • Patent Document 6 discloses that after the purified pulp is depolymerized by pretreatment until the average degree of polymerization becomes 450-650, 50% or more of the particles obtained by mechanical pulverization pass through a 200 mesh sieve. A method for producing a tableting additive is described.
  • Patent Literature 7 describes a cell powder having a mean particle size of 30 ⁇ or less, which is obtained by pulverizing cellulose powder. It is described that when the average particle size of the cellulose powder is adjusted to 10 ⁇ m or less by the method disclosed in the patent document, a cellulose powder having a relatively large apparent specific volume can be obtained.
  • the cellulose powder obtained by the method disclosed in the above-mentioned patent document has a low compression moldability, and thus has insufficient compression moldability, and the obtained tablet has a practical tablet hardness. There was a problem that it could not be obtained. Further, when the active ingredient is in a liquid or semi-solid state, there is a problem that the active ingredient oozes out during tableting and compression and a tableting trouble occurs.
  • Patent Documents 20 and 21 disclose a method in which an active ingredient is mixed with a surfactant or a water-soluble polymer in the presence of a non-aqueous solvent and then the solvent is removed, or the active ingredient is dissolved in liquid polyethylene glycol. Thereafter, a method is described in which a powder or granules are obtained and then compression-molded. In such a method, when a non-aqueous solvent is used, a heat desolvation step is required, and the cost of equipment and the cost of energy used for drying are high. When only the polyethylene glycol was used without using the solvent, no powder was substantially obtained in the examples, and tablets were not substantially obtained.
  • Patent Document 22 discloses a method for producing an active ingredient and a tablet containing 10% by weight or more of fats and oils with respect to the active ingredient. It was necessary to once perform a process of forming dry granules with a compression roller, which required facilities and increased costs.
  • Patent Document 23 discloses a pretreatment comprising a fat and oil absorbing substance, which is ordinary crystalline cellulose having an edible fat and oil substance absorbed therein, and a binder, an antioxidant, a flavor and / or a colorant.
  • Pre-treated active ingredient composition comprising the active ingredient composition, the active ingredient particle mixture and the edible oil, binder, emulsifier, flavor, and colorant, wherein the active ingredient particles are coated with other components such as a binder.
  • Compression tablets comprising a mixture of an excipient and a pretreated direct compression tableting aid composition comprising a binder and a flavor are described.
  • Patent Document 24 discloses a solid pharmaceutical composition comprising an oil or an oily substance, an active ingredient, and a water-insoluble non-crosslinked polymer excipient having an average particle diameter of greater than 150 ⁇ m and capable of binding to water. And a method for producing the same. However, in such a method, it is necessary to stir the oily substance, the active component, the water, and the specific water-insoluble non-crosslinked polymer with a high shearing force. .
  • Patent Document 25 discloses a method for producing a solid preparation having excellent solubility of a water-insoluble physiologically active ingredient and having an appropriate hardness, as a physiologically active ingredient and a nonionic surfactant and / or an anion interface.
  • a method is described in which, after mixing with an activator, the mixture is supported on a water-swellable polymer compound having a specific surface area of 5,000 cm 2 / g or more, and a general-purpose cellulose powder is added thereto and compression-molded.
  • a step of mixing the drug with a surfactant and a step of supporting the same on a specific water-swellable polymer compound are essential, and the production method is complicated because many steps are required. As a result, the problem was that equipment costs would increase accordingly.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 40-26274
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 56-2047
  • Patent Document 3 JP-A-6-316535
  • Patent document 4 W02Z02643
  • Patent Document 5 JP-A-11-152233
  • Patent Document 6 JP-A-50-19917
  • Patent Document 7 JP-A-63-267773
  • Patent Document 8 JP-A-56-7713
  • Patent Document 9 JP-A-60-25919
  • Patent Document 10 JP-A-61-207341
  • Patent Document 11 JP-A-11-193229
  • Patent Document 12 JP-A-11-35487
  • Patent Document 13 JP-A-2000-16934
  • Patent Document 14 JP-A-2000-247869
  • Patent Document 15 JP 2001-181195 A
  • Patent Document 16 JP 2001-316248 A
  • Patent Document 17 JP-T-2002-534455
  • Patent Document 18 JP-A-2003-161
  • Patent Document 19 JP-A-2003-55219
  • Patent Document 20 JP-A-61-151116
  • Patent Document 21 JP-A-61-225121
  • Patent Document 22 JP-A-57-165392
  • Patent Document 23 JP-A-58-194808
  • Patent Document 24 JP-A-8-268914
  • Patent Document 25 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-335469
  • the present invention when used as an excipient, exhibits excellent compression moldability and retention of liquid components in the production of molded articles containing various active ingredients.
  • An object of the present invention is to provide a cellulose powder capable of realizing a tablet having sufficient tablet hardness without a tableting trouble and having a sufficient tablet hardness in a simple manufacturing process. Means for solving the problem
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, by controlling the powder physical properties of the cellulose powder to a specific range, a cellulose powder having both compression moldability and liquid component retention properties was obtained. The inventors have found that they can be obtained, and have accomplished the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • Senorelose powder having an average degree of polymerization of 150 450, an average particle size of 30 250 xm, an apparent specific volume of more than 7 cm 3 / g, and a polyethylene glycol having a molecular weight of 400 and a retention of 190% or more.
  • a molded composition comprising one or more active ingredients and the cellulose powder of the above (1).
  • the cellulose powder of the present invention has various properties such as compression moldability and retention properties of a liquid component.
  • the composition containing the cellulose powder can be used in addition to a solid active ingredient.
  • the active ingredient When the active ingredient is compression-molded, it has the effect of obtaining a molded article having an appropriate hardness in a simple process and having no tableting obstruction in which the liquid ingredient does not ooze out.
  • the cellulose powder of the present invention needs to have an average degree of polymerization of 150 to 450. If the average degree of polymerization is less than 150, the compression moldability is insufficient, which is not preferable. On the other hand, if the average weight exceeds 450, the hydrolysis of the raw material cellulose is not sufficiently advanced, so that the cellulose contains a large amount of amorphous portion, and the fibrousness is strong and the elasticity is easily recovered, which impairs the moldability. There is a tendency. On the other hand, if the average degree of polymerization exceeds 450, even if the polyethylene glycol retention rate described later is high, the liquid component oozes out at the time of molding and compression, resulting in tableting failure.
  • the average particle size of the cellulose powder of the present invention needs to be 30 to 250 xm. Average grain When the particle diameter is less than 30 ⁇ , the particles are excessively impacted when the particles are atomized, and the retention of the liquid component is undesirably reduced. Further, when the cellulose particles are aggregated and immediately mixed with the active ingredient, the active ingredient is not uniformly dispersed, and the resulting tablet has a large variation in the active ingredient content, which is not preferable. On the other hand, if the average particle size exceeds 250 zm, the active ingredient may be separated and biased during pneumatic transportation, leading to a decrease in content uniformity.
  • the apparent specific volume of the cellulose powder of the present invention needs to exceed 7.0 cm 3 Zg. If the apparent specific volume is 7.0 cm 3 Zg or less, sufficient formability cannot be given to a sufficient molded body because of insufficient formability. The larger the apparent specific volume is, the better it is. There is no particular upper limit, but it is usually 13.0 cm 3 / g. 13. If it exceeds OcmVg, the fluidity of the cellulose powder deteriorates, and the cellulose particles tend to agglomerate. When mixed with the active ingredient, the active ingredient is not uniformly dispersed, and the content of the active ingredient in the obtained tablet is reduced. Is not preferred because the variation in
  • the cellulose powder of the present invention must have a polyethylene glycol retention rate of average molecular weight 400 of 190% or more. It is preferably at least 200%, particularly preferably at least 250%.
  • the cellulose powder of the present invention when the polyethylene glycol having an average molecular weight of 400 has a polyethylene glycol retention of 190% or more, retains the liquid active ingredient when compression-molding a molded article containing a liquid or semi-solid active ingredient, The exudation can be prevented. If the retention rate of polyethylene glycol having an average molecular weight of 400 is less than 190%, when compression-molding with the liquid active ingredient, the liquid component cannot be retained and the liquid component oozes out into the powder layer. This is not preferable because the contact of the molded product becomes coarse, and sufficient mechanical strength cannot be imparted to the molded product, and tableting failure occurs.
  • the cellulose powder of the present invention can be obtained, for example, by drying a cellulose dispersion obtained by dispersing a hydrolyzed natural cellulosic substance in an appropriate medium.
  • a solid content containing the hydrolyzed cellulose-based substance is isolated from the reaction solution obtained by the hydrolysis treatment, and the solid content is separately dispersed in an appropriate medium.
  • the dispersion may be directly dried.
  • the natural cellulosic material is a fibrous material derived from natural products containing cellulose such as wood, bamboo, cotton, ramie, sea squirt, bagasse, kenaf, and bacterial cellulose, which can be plant or animal. It preferably has a cellulose I type crystal structure.
  • cellulose such as wood, bamboo, cotton, ramie, sea squirt, bagasse, kenaf, and bacterial cellulose, which can be plant or animal. It preferably has a cellulose I type crystal structure.
  • the raw material one of the above substances may be used, or a mixture of two or more thereof may be used. Further, it is preferable to use refined pulp, but there are no particular restrictions on the pulp refining method. Dissolved pulp, kraft panolep, NB KP pulp, and other pulp may be used.
  • the hydrolysis method may be acid hydrolysis, alkali oxidative decomposition, hydrothermal decomposition, steam explosion, or the like. Either method alone, or two methods may be used in combination. It is also possible.
  • the medium used for dispersing the solid content containing the hydrolyzed cellulose-based substance in an appropriate medium thereafter is not particularly limited as long as it is industrially used.
  • water and / or organic solvents may be used.
  • the organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, 2-methylbutyl alcohol, and benzyl alcohol; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane; acetone, ethyl methyl ketone. And the like.
  • organic solvents are preferably used for pharmaceuticals, and include those classified as solvents in the Pharmaceutical Excipients Dictionary 2000 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.). Water and organic solvents may be used alone or in combination of two or more.After once dispersing in one kind of medium, the medium is removed and dispersed in a different medium. You may. [0023]
  • the average particle diameter of the cellulose dispersed particles present in the cellulose dispersion thus obtained must be 50 ⁇ m or more. When the average particle size is less than 50 ⁇ m, the apparent specific volume of the obtained cellulose powder is small even when the cellulose dispersion is dried, and the cellulose powder of the present invention is excellent in compression moldability and liquid component retention. Cannot be obtained.
  • a cellulose dispersion having an average particle diameter of less than 50 zm contains a relatively large amount of a cellulose-dispersed fine particle component. Due to the change in structure, even when a dispersion containing a large amount of fine particle components is dried, the retention of liquid components is high, and cellulose powder cannot be obtained.
  • the cellulose dispersed particles before drying is obtained by decantation using a decanter or the like.
  • Dewatering and purification can be performed with the water content controlled to be 40% or more.
  • cellulose-dispersed particles having an average particle diameter of 50 ⁇ m or more selected by sieving or a dispersion containing these particles may be separately dispersed in an appropriate solvent.
  • any one of the methods may be used alone or in combination.
  • the drying method is not particularly limited.
  • a freeze drying method a spray drying method, a drum drying method, a tray drying method, a flash drying method, a vacuum drying method, and a drying method using an organic solvent may be used.
  • the molded product composition referred to in the present invention is not particularly limited in the amount as long as it contains one or more active ingredients and the cellulose powder of the present invention.
  • the components are 0.001-99%, and the cellulose powder of the present invention is 1-199%. Further, it can be processed by known methods such as mixing, stirring, granulation, sizing, and tableting.
  • the active ingredient of the present invention refers to a medicinal active ingredient, an agricultural chemical ingredient, a fertilizer ingredient, a feed ingredient, a food ingredient, a cosmetic ingredient, a pigment, a fragrance, a metal, a ceramic, a catalyst, a surfactant, and a powder, Any form such as crystalline, oily, liquid, and semi-solid may be used. It may be coated for the purpose of controlling elution, reducing bitterness, etc.
  • the active ingredients may be used alone or in combination of two or more.
  • the medicinal active ingredients include antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, hypnotics and sedatives, anti-drowsiness drugs, antiallergic drugs, pediatric analgesics, stomachic drugs, antacids, digestive drugs, inotropic drugs, antiarrhythmic drugs, and antihypertensive drugs.
  • blood Orally administered drugs such as vasodilators, diuretics, anti-ulcer drugs, anti-ulcer drugs, osteoporosis drugs, antitussive expectorants, anti-asthmatic drugs, antibacterial agents, pollakiuria, nourishing tonics, vitamins, etc. Eligible.
  • the medicinal component may be used alone or in combination of two or more.
  • the oily and liquid active ingredients used in the present invention include, for example, vitamins such as teprenone, indomethacin 'huanesyl, menatetrenone, futonadione, vitamin A oil, fenipentol, vitamin D, vitamin E, and the like.
  • vitamins such as teprenone, indomethacin 'huanesyl, menatetrenone, futonadione, vitamin A oil, fenipentol, vitamin D, vitamin E, and the like.
  • Japanese Pharmacopoeia such as (docosahexaenoic acid), EPA (eicosanthenic acid), higher unsaturated fatty acids such as liver oil, coenzyme Qs, oil-soluble flavors such as orange oil, lemon oil and peppermint oil , “External groups”, “USP”, “NF”, and “EP”.
  • oily and liquid active ingredients such as vitamin E include various homologs and derivatives, but are not particularly limited as long as they are liquid at normal temperature.
  • dl-tocopherol acetate, dl-tocopherol acetate, d-tocopherol, d-tocopherol acetate, etc. can be used. It is also possible to use two or more kinds in combination.
  • Examples of the semi-solid active ingredient include, for example, ground dragon, kanzo, keich, peonies, buttonpi, rikoko, sansho, shokyo, chimpanzee, mao, nantenji, ohihi, onji, kikiyo, shazenshi, shazenso, Stone garnish, sene power, bimo, ukiyo, obatata, auren, gaju, power mitsuru, gentian, gowo, animal gall, shajin, shokyo, soju, chiyouji, chinhi, biyakuju, chikusenjin, carrot, kakoch, katsura Chinese medicine such as Edayu, Kososan, Shigokeishito, Shoshikoto, Shoseiryuto, Bakumondoto, Hangesatsukobokuto, Maoto, or herbal medicine extracts, oyster meat extract, propolis and propolis extract,
  • the tablet composition of the present invention may contain, if necessary, a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a flavoring agent, a flavor, a coloring agent, a sweetener, etc., in addition to the active ingredient and the cellulose powder. It is free to contain other components.
  • Disintegrators include croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, celluloses such as low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, rice starch, Disintegrated into “Medical Additives Encyclopedia 2000” (published by Yakuji Nipponsha Co., Ltd.) such as wheat starch, corn starch, potato starch, partially alpha-unified starch, and other synthetic polymers such as crospovidone and crospovidone copolymer. The ability to list agents classified as agents. One kind selected from the above disintegrants may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • binder examples include sugars such as sucrose, glucose, lactose and fructose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, erythritol and sorbitol, gelatin, pullulan, carrageenan, locust bean gum, agar, dalconannan, Water-soluble polysaccharides such as xanthan gum, tamarind gum, pectin, sodium alginate, gum arabic, etc .; Synthetic polymers such as starches, polybutylpyrrolidone, carboxybutyl polymer, and polybutyl alcohol; mineralization of calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate, etc.
  • sugars such as sucrose, glucose, lactose and fructose
  • sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, erythritol and sorbitol
  • gelatin pull
  • binders may include those classified as a binder "Pharmaceutical Excipients Encyclopedia 2000" of the object, etc. (Yakujinipposha Corporation published).
  • One kind selected from the above binders may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the fluidizing agent is classified as a fluidizing agent in the "Pharmaceutical Additives Dictionary 2000" (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.), such as silicon compounds such as hydrous silicon dioxide and light silicic anhydride. Can be mentioned.
  • One kind selected from the above fluidizers may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • Lubricants are classified as lubricants in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2000 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid esters, and talc. Can be listed. One kind selected from the above lubricants may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • flavoring agents examples include "Guide for Pharmaceutical Additives 2000” such as gnoretamic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, sodium chloride, and menthol (see Pharmaceutical Daily). Can be listed as flavoring agents. One type selected from the above flavoring agents may be used alone, or two or more types may be used in combination. Be free.
  • flavoring agents examples include oils such as orange, vanilla, strawberry, gnogonoleto, mentholnole, fennel oil, keihi oil, spruce oil, and potato oil, and "Drug Additive Encyclopedia 2000” such as green tea powder (Yakuji Nipponsha ( Inc.), which are classified as flavoring agents and fragrances.
  • oils such as orange, vanilla, strawberry, gnogonoleto, mentholnole, fennel oil, keihi oil, spruce oil, and potato oil
  • "Drug Additive Encyclopedia 2000” such as green tea powder (Yakuji Nipponsha ( Inc.), which are classified as flavoring agents and fragrances.
  • One type selected from the above flavors may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • Coloring agents include food colors such as Food Red No. 3, Food Yellow No. 5, Food Blue No. 1, etc., and "Pharmaceutical Additive Encyclopedia 2000” such as copper chlorophyll sodium, titanium oxide, and riboflavin (Yakuji Nipposha). (Published by Co., Ltd.). The above-mentioned colorants may be used alone or in combination of two or more.
  • Sweeteners include aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia, maltose, maltitol, starch syrup, and powdered Amachia powder. There are those that are classified. The above sweeteners may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the molded article composition of the present invention include solid preparations of tablets, powders, fine granules, granules, extracts, and pills when used for pharmaceuticals. Not only pharmaceuticals but also confectionery, health foods, food texture improvers, foods such as dietary fiber enhancers, solid foundations, bath agents, animal medicines, diagnostics, pesticides, fertilizers, ceramic catalysts, etc. Compositions can be used.
  • the tablet referred to in the present invention refers to a molded product which contains the cellulose powder of the present invention, one or more active ingredients, and if necessary, other additives, and can be obtained by compression molding. .
  • the tablet composition containing the cellulose powder of the present invention can obtain practical hardness by a simple method such as a direct compression method without going through a complicated process.
  • a wet granule compression method, a post-dispersion method, a method for producing a polynuclear tablet having a pre-compressed tablet as an inner core, or any other production method may be used.
  • the active ingredient is an active ingredient that can be in any form of solid, liquid or semi-solid.
  • the active ingredient may be used alone, or the active ingredient may be dissolved, suspended or emulsified in a medium.
  • the active ingredient previously dissolved in a large amount of an organic solvent and the cellulose powder of the present invention may be mixed and compression-molded by a known method.
  • this production method it is necessary to dry the obtained tablets in order to remove the organic solvent.
  • the cell port of the present invention may be mixed as necessary at the time of mixing.
  • Other ingredients such as solubilizers such as surfactants and fats and oils, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, flavoring agents, flavors, coloring agents, sweeteners, etc. You can do it. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the order of addition and mixing of each component is not limited. However, whether the active ingredient is added to and mixed with the cellulose powder of the present invention or the cellulose powder of the present invention is added to and mixed with the active ingredient, both are added.
  • the cellulose powder of the present invention is previously mixed with the active ingredient even if the cellulose powder of the present invention is added and mixed with the active ingredient in advance.
  • the active ingredient may be added and mixed with the mixture, or the mixture of the cellulose powder of the present invention and the active ingredient may be added and mixed together, or each component may be added and mixed at once.
  • the method of adding the active ingredient is not particularly limited as long as it is a commonly used method. It may be added continuously using a feeding device, a bucket conveyor, a pressure feeding type transport device, a vacuum conveyor, a vibrating quantitative feeder, a spray, a funnel, or the like, or may be added at once.
  • the mixing method is not particularly limited as long as it is a commonly used method, but a container rotary mixer such as a V type, a W type, a double cone type, a container tack type mixer, or a high speed stirring type, A stirring mixer such as a universal stirring type, a ribbon type, a bag type, or a Nauta type mixer, a high-speed flow type mixer, a drum type mixer or a fluidized bed type mixer may be used. Also, a container-shaking mixer such as a shaker can be used.
  • the method of compression molding of the composition is not particularly limited as long as it is a commonly used method.However, a method of compression molding to a desired shape using a mortar and a punch, a method of compressing into a sheet in advance, A method of cutting into shapes may be used.
  • Examples of the compression molding machine include roller presses such as a static pressure press, a briquetting roller press, and a smooth roller press, and single presses and rotary presses. Can be used.
  • the active ingredient is dissolved in water as a pretreatment.
  • a solubilizer such as a surfactant and a fat or oil as needed.
  • a solubilizer When a solubilizer is added, a mixture of the active ingredient and the solubilizer may be added to and mixed with water, or the active ingredient may be added to and mixed with water in which the solubilizer is dissolved or dispersed. Alternatively, each component may be added and mixed at once.
  • the dissolving or dispersing method is not particularly limited as long as it is a commonly used dissolving and dispersing method.
  • One-way rotation type such as a portable mixer, a three-dimensional mixer, a side mixer, etc. , Rotation + vertical movement type, stirring type mixing method using stirring blades such as pipeline type, jet type mixing method such as line mixer, gas blowing type mixing method, high shear homogenizer, high pressure homogenizer, ultrasonic homogenizer, etc.
  • the mixing method using a shaker or the mixing method using a shaker using a container may be used.
  • the solution or dispersion obtained by the above method and the cell port of the present invention When mixing the base powder, other components such as a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a flavoring agent, a fragrance, a coloring agent, a sweetener, and a solubilizing agent may be added. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the order of addition and mixing of each component is not limited. However, even if the active ingredient solution or dispersion is added to and mixed with the cellulosic powder of the present invention, the cellulose powder of the present invention is added to the active ingredient solution or dispersion.
  • the active ingredient solution or dispersion is added to a mixture of this component and the cellulose powder of the present invention in advance. Even if this component is mixed with the active ingredient solution or dispersion beforehand, the cellulose powder of the present invention may be added to and mixed with the active ingredient solution or dispersion beforehand. This component may be added to and mixed with the liquid, or each component may be added and mixed at once.
  • the method of addition, mixing, and compression molding at this time is not particularly limited as long as it is a commonly used method, but the method exemplified as i) may be used.
  • a small amount of the active ingredient is used as a pretreatment.
  • the order of addition is not particularly limited.Either the active ingredient may be added and mixed with the organic solvent, or the organic solvent may be added and mixed with the active ingredient. And may be mixed.
  • one or more solubilizers may be used in combination.
  • the order of addition in this case is not particularly limited.Even if a mixture of the active ingredient solution and the solubilizing agent is added to and mixed with water, the active ingredient solution is added to a solution in which the solubilizing agent is dissolved or dispersed in water. And mixing, or adding and mixing a solubilizing agent to a mixture of water and the active ingredient solution, or adding and mixing each component at once.
  • the dissolving or dispersing method is not particularly limited as long as it is a commonly used dissolving or dispersing method, but the dissolving or dispersing method mentioned as an example in the production method of ii) may be used.
  • a disintegrant When mixing the active ingredient solution or dispersion obtained by the above method with the cellulose powder of the present invention, if necessary, a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a flavoring agent, a flavor, a coloring, etc. Agents, sweeteners, solubilizers and the like may be added. These may be used alone or in combination of two or more. Addition, mixing, Although there is no particular limitation on the compression molding method, the method described as an example in the production method of i) may be used.
  • the active ingredient is added to and mixed with a water-soluble polymer or a water-soluble polymer aqueous solution
  • the water-soluble polymer or water-soluble polymer aqueous solution is added to the active ingredient. It may be added and mixed, or both may be added and mixed at once.
  • the dissolution aid is added, the order of addition is not particularly limited.
  • the mixture of the active ingredient and the dissolution aid is added to and mixed with the water-soluble polymer or the aqueous solution of the water-soluble polymer
  • a mixture of an aqueous solution of a water-soluble polymer and a solubilizing agent is added to and mixed with an active ingredient
  • a mixture of the active ingredient and a water-soluble polymer or a water-soluble polymer solution is added to and mixed with the solubilizing agent.
  • each component may be added and mixed at once.
  • a disintegrant When mixing the active ingredient solution or dispersion obtained by the above method with the cellulose powder of the present invention, if necessary, a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a flavoring agent, a flavor, a dressing Coloring agents, sweetening agents, solubilizing agents and the like may be added. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the method of addition, mixing and compression molding at this time is not particularly limited, but the method exemplified as the production method of i) may be used.
  • V) In the case of a production method in which an active ingredient previously dissolved or dispersed in fats and oils is mixed with the cellulose powder of the present invention and compression molded, the active ingredient is dissolved in fats and oils as pretreatment. Alternatively, when dispersing, an elution aid may be added. There is no particular limitation on the method of adding, dissolving or dispersing each component. Iv) The method mentioned as an example in the production method may be used. When mixing the obtained solution or dispersion with the cellulose powder of the present invention, if necessary, disintegrant, binder, fluidizing agent, lubricant, flavoring agent, flavor, coloring agent, sweetener, dissolving Auxiliaries and the like may be added.
  • the method of addition, mixing and compression molding at this time is not particularly limited, but the method exemplified as i) may be used.
  • a dissolution aid is added.
  • the composition obtained can improve the solubility or dispersibility of the active ingredient in water.
  • the organic solvent used in the above-mentioned production method is not particularly limited as long as it is used for pharmaceuticals, and examples thereof include ⁇ pharmaceutical additives such as alcohols such as methanol and ethanol, and ketones such as acetone. Encyclopedia 2000 ”(published by Yakuji Nippo Co., Ltd.), which can be used alone or in combination of two or more.
  • water-soluble polymer examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic acid, carboxybutyl polymer, polyethyleneglycolone, polyvinylinoleanolone, polyvinylinolepyrrolidone, methinoresenorelose, and Water-soluble polymers described in “Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2000” (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as chinoresenorelose, gum arabic, starch paste, etc. Two or more types can be used together.
  • fats and oils examples include, for example, stearic acid monoglyceride, stearic acid triglyceride, sucrose stearate, paraffins such as liquid paraffin, hardened oils such as carnauba wax and hardened castor oil, castor oil, stearic acid, stearyl alcohol.
  • paraffins such as liquid paraffin
  • hardened oils such as carnauba wax and hardened castor oil, castor oil, stearic acid, stearyl alcohol.
  • the fats and oils listed in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2000 published by Yakuji Nippo Co., Ltd.
  • polyethylene glycol can be used alone or in combination of two or more. Be free.
  • surfactant examples include phospholipids, glycerin fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, and polyoxyethylene.
  • Ethylenenoylphenyl ether polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polysorbate, sorbitan monooleate, glyceride monostearate, monooxyethylene sorbitan monopalmitate, monooxyethylene sorbitan Such as monostearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, sodium lauryl sulfate, etc.
  • Pharmaceutical Encyclopedia 2000 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) includes those classified as surfactants, and they can be used alone or in combination of two or more.
  • the tablet composition of the present invention is excellent in the retention of liquid components, so that it particularly improves fluidity, blocking resistance and coagulation resistance. May be used as granules or powders for certain purposes.
  • the cellulose powder of the present invention has a very high moldability as compared with conventional cellulose powder, if it is incorporated in a large amount into a tablet, the tablet can maintain its shape without disintegrating in a solvent, and the Of the active ingredient can be controlled. Therefore, it is also useful as a matrix-type sustained-release base.
  • the cellulosic powder of the present invention may be blended with a low pressing pressure.
  • This has the effect of remarkably preventing tableting troubles such as statusing caused by the above-mentioned conditions, and cutting and lamination caused by high pressing pressure.
  • the cellulose powder of the present invention has the advantages of increasing the drug content and reducing the size of tablets since the above-mentioned tableting trouble can be avoided with a smaller amount of addition than conventionally known crystalline cellulose or powdered cellulose. .
  • the average particle size of the powder sample is measured by sieving 10 g of the sample for 10 minutes using a low-tapped sieve shaker (type A sieve shaker manufactured by Hira Kosakusho) and a JIS standard sieve (Z8801-1987). And expressed as a cumulative weight 50% particle size.
  • the average particle size of the dried cellulose powder and the average particle size of the cellulose dispersed particles in the dispersion by the laser diffraction scattering method of (2) are completely different from each other because the measurement principle is completely different. Not something.
  • a commercially available pulp (degree of polymerization: 790) was used, and the same operation as in Example 1 was carried out except that the hydrolysis condition was changed to 48 hours, to obtain an acid-insoluble residue having an average degree of polymerization of 270.
  • the obtained acid-insoluble residue was subjected to the same operation as in Example 1, filtered, neutralized, and stirred to obtain a cellulose dispersion having a solid content of 22% (the cellulose particles in the cellulose dispersion were removed). The average particle size was 54 ⁇ m).
  • the obtained cellulose dispersion was spray-dried by the same operation as in Example 1 to obtain cellulose powder B. Table 1 shows the powder properties of cellulose powder B.
  • Example 1 Using a commercially available pulp (degree of polymerization: 840) and performing the same operation as in Example 1 except that the hydrolysis conditions are 5N aqueous hydrochloric acid, 40 ° C, and 60 hours, the acid insolubility having an average degree of polymerization of 160 Remaining A residue was obtained.
  • the obtained acid-insoluble residue was not filtered, washed with pure water, neutralized, and without stirring, using a sieve having an opening of 38 ⁇ , removing the portion passing through the sieve, and removing the solid content of 10%.
  • % Of the cellulosic dispersion (the average particle size of the cellulose particles in the cellulose dispersion was 59 ⁇ m ).
  • the obtained cellulose dispersion was spray-dried by the same operation as in Example 1 to obtain cell mouth powder C. Table 1 shows the powder properties of cellulose powder C.
  • Example 2 Using a commercially available pulp (polymerization degree: 790), the same operation as in Example 1 was carried out except that the hydrolysis conditions were a 5N hydrochloric acid aqueous solution, 40 ° C, 4 hours, and a stirring speed of 30 rpm, and an acid having an average polymerization degree of 440 was used. An insoluble residue was obtained. The resulting acid insoluble residue filtered performs the same operation as in Example 1, after neutralization, and stirred at a stirring rate of 500 r P m, solid concentration 17. / 0 cellulose dispersion was obtained (the average particle diameter of the cellulose particles in the cellulose dispersion was 51 ⁇ m).
  • the hydrolysis conditions were a 5N hydrochloric acid aqueous solution, 40 ° C, 4 hours, and a stirring speed of 30 rpm, and an acid having an average polymerization degree of 440 was used.
  • An insoluble residue was obtained.
  • the resulting acid insoluble residue filtered performs the same operation as in Example
  • the obtained cellulose dispersion is dried with a drum dryer (Kusu Wooden Works Co., Ltd., KDD-1 type, steam pressure 0.35MPa, drum surface temperature 136 ° C, drum rotation speed 2rpm, reservoir temperature 100 ° C) After drying with a hammer mill, coarse particles were removed with a sieve having openings of 425 / m to obtain cellulose powder D.
  • Table 1 shows the powder properties of the cellulose powder D.
  • Crushed commercial pulp (degree of polymerization 1030) is immersed in a solution of 1.6 g / L sodium chloride in sodium hypochlorite at pH 10.9 and treated at 60 ° C for 6 hours.
  • the pulp was thoroughly washed with water, centrifugally dehydrated, and air-dried at 105 ° C, and then crushed with a household mixer for 10 minutes.
  • hydrolysis was carried out in the same manner as in Example 1 under the conditions of a 4N hydrochloric acid aqueous solution at 40 ° C for 15 hours to obtain an acid-insoluble residue having an average degree of polymerization of 300.
  • Example 1 Example 1 under the conditions of a 4N hydrochloric acid aqueous solution at 40 ° C for 15 hours to obtain an acid-insoluble residue having an average degree of polymerization of 300.
  • the obtained acid-insoluble residue was subjected to the same operation as in Example 1, filtered, neutralized and stirred to obtain a cellulose dispersion having a solid concentration of 10% (average of cellulose particles in the cellulose dispersion). The particle size was 65 ⁇ m).
  • the obtained cellulose dispersion was spray-dried by the same operation as in Example 1 to obtain cellulose powder E. Table 1 shows the physical properties of cellulose powder E.
  • the hydrolysis conditions were 3N aqueous hydrochloric acid, 40 ° C, 20 hours, and the stirring speed during the reaction was 20 rpm.
  • Hydrolysis was carried out by the same procedure as in Example 1 except that acid-insoluble residues having an average degree of polymerization of 440 were obtained.
  • the obtained acid-insoluble residue was filtered using Nutsche to a solid content of 70%.
  • the obtained filtration residue is further washed with pure water, neutralized with ammonia water, put in a 90 L bucket, added with pure water, and stirred in the same manner as in Example 1 at a stirring speed of 100 rpm to obtain a solid content.
  • a cellulose dispersion having a concentration of 6% was used (the average particle diameter of the cellulose particles in the cellulose dispersion was 41 zm).
  • the obtained cellulose dispersion was spray-dried in the same manner as in Example 1 to obtain a cellulose powder F (corresponding to Example 7 of Patent Document 4).
  • Table 1 shows the powder properties of Cellulose Powder F.
  • Hydrolysis was carried out in the same manner as in Example 1, except that the hydrolysis conditions were 0.14N aqueous hydrochloric acid, 121 ° C, 1 hour, and the stirring speed during the reaction was 30 rpm, and the acid was insoluble with an average degree of polymerization of 220. An acidic residue was obtained. The obtained acid-insoluble residue was filtered using a Nutsch process to a solid content of 70%. The obtained filtration residue is further washed with pure water, neutralized with ammonia water, put into a 90 L bucket, added with pure water, and stirred in the same manner as in Example 1 at a stirring speed of 500 rpm to obtain a solid content.
  • the hydrolysis conditions were 0.14N aqueous hydrochloric acid, 121 ° C, 1 hour, and the stirring speed during the reaction was 30 rpm, and the acid was insoluble with an average degree of polymerization of 220.
  • An acidic residue was obtained.
  • the obtained acid-insoluble residue was filtered using a Nutsch process
  • Example 1 shows the powder properties of cellulose powder G.
  • cellulose powder I 500 g of commercially available pulp (degree of polymerization 1030) is pulverized for 30 minutes with a household mixer (SM-L56, manufactured by Sanyo Electric Co., Ltd.), and the obtained pulverized material is sieved using a 150 ⁇ m sieve. The coarse particles were removed by filtration to obtain cellulose powder I (the average particle size of the cellulose particles in the dispersion could not be described because the dispersion did not pass through the cellulose dispersion). Table 1 shows the powder properties of cellulose powder I.
  • the cellulose powder G obtained in Comparative Example 2 was pulverized by using an air-flow type pulverizer (single track jet mill STJ-200 type, manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.) to obtain cellulose powder (see the above-mentioned Patent Document 7). (Corresponding to Example 1).
  • Table 1 shows the powder properties of the cellulose powder.
  • Table 1 shows the powder properties of Cellulose Powder K.
  • Hydrolysis was carried out in the same manner as in Example 1, except that the hydrolysis conditions were 0.14N aqueous hydrochloric acid, 121 ° C, 1 hour, and the stirring speed during the reaction was 30 rpm, and the acid was insoluble with an average degree of polymerization of 220. An acidic residue was obtained. The obtained acid-insoluble residue was filtered using Nutsche to a solid content of 70%. The obtained filtration residue was further washed with pure water, neutralized with ammonia water, put in a 90 L bucket, added with pure water, and stirred at a stirring speed of 500 rpm in the same manner as in Example 1 to obtain a solid content concentration of 4.
  • % Of the cellulose dispersion (the average particle diameter of the cellulose particles in the cellulose dispersion was 29 ⁇ m). After spray-drying the obtained cellulose dispersion in the same manner as in Example 1, fine particles were removed with a sieve having an aperture of 400 mesh, and the powder of Senorelose L (corresponding to the bulk density of 8.92 cm 3 / g in Patent Document 1) Got. Table 1 shows the powder properties of the cellulose powder L.
  • Liquid crystalline active ingredient in 10 g of commercially available crystalline cellulose (Abicel PH-101, manufactured by Asahi Kasei Corporation)
  • Add 6 and 5 g of Macrogol 400 (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd.), stir and mix for 10 minutes using a spatula in a glass beaker, and then add light caustic anhydride (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) Aerodinole 200) 2.5 g was further added, and mixed with stirring using a spatula for 5 minutes.
  • Example 115 3.5 g of the obtained mixed powder and 1.5 g each of the cellulose powder AE obtained in Example 115 were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes (the final composition weight ratio of the mixed powder was cellulose powder).
  • / PH-101 / Aerosil / Macrogol 30Z37. 8/9. 5/2 2.7).
  • Cellulose powders H and I whose average degree of polymerization exceeds 450, have a high retention of polyethylene glycol, but because the liquid components are retained in the inter-particle voids rather than the intra-particle voids, the tablet surface is likely to be compressed. It is probable that the liquid component began to seep into the tablet and tableting trouble occurred.
  • Example 11 The hardness of tablets using cellulose powder A-E obtained by the operation of 1-5 was 40N or more in each case. Generally, tablets were transported in the process, and when stored in bottles, the tablets were transported. And a practical tablet hardness (40 N or more) at which the tablets were not abraded. On the other hand, the hardness of tablets using the cellulose powder F—K obtained by the operation of Comparative Example 16 was compared. Did not reach a practical tablet hardness of less than 40N.
  • a commercially available dl-a-tocopherone (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) dissolved at a weight ratio of 1: 1 with Macrogonore 400 150 g was mixed with a planetary mixer (manufactured by Sanei Seisakusho Co., Ltd. While stirring at a stirring speed of 63 rpm with a mixing stirrer 50M-03-R), add to 500 g of commercially available crystalline cellulose (Avicel PH-301, manufactured by Asahi Kasei Corporation), mix for 10 minutes, and further mix Aerogelin 200. 65.3 g was added and mixed for 5 minutes.
  • magnesium stearate manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.
  • cellulose powder ZPH-301 / Aerosil Z drug macrogol solution Z magnesium stearate 30Z49Z6.3 / 14. 7 / 0.5).
  • the mixed powder was turned on a rotary tableting machine (CLEANPRESS CORRE CT 12HUK, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., stirring feeder) using a circular flat punch with a diameter of 0.8 cm and a turntable rotation speed of 22 rpm, compressive force of 5000 N, 10,000 N
  • the tablet was pressed at 15000 N to produce a tablet weighing 170 mg.
  • Table 3 shows the physical properties of the tablet.
  • the hardness of each tablet is 40 N or more, which is generally the practical tablet hardness (40 N or more) at which it is considered that the tablets are not worn out when the tablets are transported in the process and stored in bottles.
  • the hardness of each tablet is 40 N or more, which is generally the practical tablet hardness (40 N or more) at which it is considered that the tablets are not worn out when the tablets are transported in the process and stored in bottles.
  • a tablet was produced in the same manner as in Example 11, except that the cellulose powder A prepared in Comparative Example 3 was used instead of the cellulose powder A in Example 11.
  • Table 3 shows the physical properties of the tablet. Since the liquid component leached out at the time of high compression was not retained, sufficient hardness could not be obtained due to force and compression failure such as lamination.
  • the mixed powder was turned on a rotary tableting machine (CLEANPRESS CORRECT 12HUK: manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., open feeder 1) using a R punch (12R) having a diameter of 0.8 cm and an engraved mark on the upper surface at a turntable rotation speed of 54 rpm. Tableting was performed under the condition of a compression pressure of 6000N. Table 4 shows the results. After 30 minutes of tableting, the statusing rate (percentage recalculated by the total number of tablets obtained by visually measuring the number of tablets subjected to statusking) was 0%.
  • Tableting was performed in the same manner as in Example 12, except that the cellulose powder E of the present invention was made to be 25 g of light caylic anhydride (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.). Table 4 shows the results. After 30 minutes of tableting, the tablet had statusing, had other tableting problems such as cracks on the tablet surface, and had a hardness that did not satisfy the practical hardness (40N or more). After 20 tablets were tested using a friability tester (Pharma Test, manufactured by Japan Machinery Co., Ltd.) at 25 rpm for 4 minutes, the tablet weight loss rate (friability) was high and the tablets were practically used. It was a thing.
  • a friability tester Pharma Test, manufactured by Japan Machinery Co., Ltd.
  • the present invention relates to a cellulose powder, a method for producing the cellulose powder, and a molded composition comprising the cellulose powder and one or more active ingredients.
  • the composition may be a medicament, a food, It is useful as an excipient for molded products containing active ingredients, which is used in products and other chemical industries, and particularly useful as an excipient for pharmaceutical tablets.

Abstract

　平均重合度が１５０～４５０、平均粒子径が３０～２５０μｍ、見掛け比容積が７ｃｍ３／ｇを超え、分子量４００のポリエチレングリコール保持率が１９０％以上であるセルロース粉末。

Description

明 細 書
セルロース粉末
技術分野
[0001] 本発明はセルロース粉末、セルロース粉末の製造方法、及びセルロース粉末と一 種以上の活性成分を含む成型体組成物に関するものである。該組成物は、医薬、食 品、その他化学工業分野で用いられる、活性な成分を含有する成型体の賦形剤とし て有用であり、中でも、医薬品用錠剤の賦形剤として特に有用なものである。
背景技術
[0002] 医薬、食品、その他化学工業分野において、セルロース粉末を賦形剤として用いる ことにより活性成分を含有する成型体を調製することは、従来力 広く行われている。 このとき用いられるセルロース粉末としては、結晶セルロース、粉末セルロースが知 れられており、例えば、以下に挙げる例がある。
[0003] 特許文献 1には、平均重合度が 150— 375、見掛け比容積が 1. 84-8. 92cm V g、粒度が 300 μ m以下のセルロース粉末が記載されている。
特許文献 2には、平均重合度が 60 375、見掛け比容積が 1. 6 3. lcmVg, 2 00メッシュ以上の成分が 2— 80重量％であるセルロース粉末、特許文献 3には、セ ルロース質物質を酸加水分解又はアルカリ酸化分解して得られる平均重合度 100— 375、見掛け比容積が 4. 0-6. OcmVg.実質的に 355 μ m以上の粒子がなく平 均粒子径が 30 120 μ mであるセルロース粉末についての記載がある。
[0004] 特許文献 4には、平均重合度 150 450、平均粒子径が 20— 250 μ m、見掛け比 容積が 4. 0-7. 0cm3Zgであるセルロース粉末の記載がある。
特許文献 5には、平均重合度が 100— 375、メッシュ径が 75 z mの篩を通過し、メ ッシュ径が 38 μ mの篩上に残留する粒子が全重量の 70。/ο以上であるセルロース粉 末についての記載がある。
特許文献 6には精製パルプを前処理によって平均重合度が 450— 650になるまで 解重合させた後、機械的粉砕処理により得られた粒子の 50%以上が 200メッシュ篩 を通過するようにした錠剤成形用添加剤の製造方法が記載されている。 特許文献 7には、セルロース粉末を粉碎し、平均粒子径を 30 μ ΐη以下としたセル口 ース粉末が記載されている。該特許文献に開示されている方法で、セルロース粉末 の平均粒子径を 10 μ m以下に調製すると、比較的見掛け比容積の大きいセルロー ス粉末が得られる旨の記載がある。
[0005] しかし、前記特許文献に開示されてレ、る方法で得られたセルロース粉末は、圧縮成 形性が低いため、圧縮成形性が不足し、得られた錠剤について実用的な錠剤硬度 が得られないという問題があった。更に、活性成分が液状、半固形状の場合には、錠 剤の成型圧縮時に活性成分の浸みだしゃ打錠障害が発生するという問題もあった。 また、従来は常温で液状又は半固形状の活性成分を錠剤化する場合に、特許文 献 8— 19に記載されているように、液状成分をそのまま吸着担体に保持させた後、又 は活性成分を水、有機溶媒、油脂、水溶性高分子、界面活性剤に溶解、乳化、懸濁 したものを吸着担体に保持させた後、乾燥工程を経て、得られた乾燥粉末、又は顆 粒を圧縮成形する方法が知られている。かかる方法では、乾燥に関わる多くの工程 が必須であり、それに伴う設備コストや乾燥に使用するエネルギーのコストが高くなる ことが課題であった。
[0006] また、特許文献 20及び 21には、活性成分を界面活性剤又は水溶性高分子と非水 溶媒の存在下で混合した後、溶媒を除去する方法、又は液状ポリエチレングリコール に溶解させた後、散剤又は顆粒剤を得た後、圧縮成形する方法が記載されている。 かかる方法では、非水溶媒を使用した際に、加熱脱溶剤工程が必要となり、それに 伴う設備のコストや乾燥に使用するエネルギーのコストが高くなることが課題であった 。また、溶剤をカ卩えずポリエチレングリコールのみを使用した際には、実施例に散剤 のみが記載され、実質的に錠剤は得られていない。
[0007] 特許文献 22には、活性成分と活性成分に対し 10重量％以上の油脂を含有する錠 剤の製造方法が開示されているが、かかる方法では、活性成分、油脂成分と賦形剤 とを一旦、圧縮ローラーで乾式顆粒とする工程が必要であり、それに伴う設備が必要 となりコスト高となることが課題であった。
[0008] 特許文献 23には、食用油脂物質を内部に吸収した通常の結晶セルロースである 油脂吸収物質と結合剤、抗酸化剤、フレーバー及び/又は着色剤から成る前処理し た活性成分組成物と、活性成分の粒子混合物及び食用油、バインダー、乳化剤、フ レーバー及び着色料から成り該活性成分粒子がこれらバインダー等の他の成分で 被覆されている前処理した活性成分組成物と、結合剤及びフレーバーから成る前処 理した直接圧縮錠剤化用助剤組成物と、の混合物から成る圧縮咀撓錠が記載され ている。しかし、該特許文献に記載の方法では、三種の組成物を得るためにそれぞ れ前処理工程が必要であり、多くの工程を経ることで、製造方法が複雑になり、それ に伴い、設備コストが高くなることが課題であった。また、かかる方法では、錠剤硬度 が低い錠剤しか得られないので、錠剤硬度の高い錠剤を得る目的には合わない。
[0009] 特許文献 24には、油又は油状物質と活性成分及び、平均粒子径が 150 μ mより大 きい、水と結合し得る水不溶性の非架橋ポリマー賦形剤を含む固体の医薬品組成物 並びにその製造方法が開示されている。しかし、かかる方法では、油状物質と活性成 分と水と特定の水不溶性の非架橋ポリマーとを高い剪断力で攪拌する必要があるが 、これに伴う設備が必要となることが課題であった。
[0010] 特許文献 25には、水に難溶性の生理活性成分の溶出性に優れ、更に適切な硬度 を有する固体製剤を製造する方法として、生理活性成分とノニオン界面活性剤及び /又はァニオン界面活性剤とを混合した後、比表面積が 5000cm2/g以上である水 膨潤性高分子化合物にこの混合物を担持させ、これに汎用のセルロース粉末を添加 して圧縮成形する方法が記載されている。かかる方法では、薬物を界面活性剤と混 合する工程、及びそれを特定の水膨潤性の高分子化合物に担持させる工程が必須 となり、多くの工程を経ることになるので、製造方法が複雑になり、それに伴い、設備 コストが高くなることが課題であった。
[0011] 以上のように、従来の方法では、製造工程が複雑になり、それに伴う設備、ェネル ギ一がコスト高になること、圧縮成形時に実用的な錠剤硬度が得られず、液状活性 成分の浸みだしゃ打錠障害が発生するという問題を解決することができなかった。 特許文献 1：特公昭 40 - 26274号公報
特許文献 2：特公昭 56 - 2047号公報
特許文献 3：特開平 6 - 316535号公報
特許文献 4 : W〇02Z02643号公報 特許文献 5：特開平 11 - 152233号公報
特許文献 6 :特開昭 50 - 19917号公報
特許文献 7 :特開昭 63— 267731号公報
特許文献 8 :特開昭 56 - 7713号公報
特許文献 9 :特開昭 60 - 25919号公報
特許文献 10 :特開昭 61— 207341号公報
特許文献 11：特開平 11 - 193229号公報
特許文献 12：特開平 11 - 35487号公報
特許文献 13：特開 2000 - 16934号公報
特許文献 14 :特開 2000 - 247869号公報
特許文献 15 :特開 2001 - 181195号公報
特許文献 16 :特開 2001— 316248号公報
特許文献 17：特表 2002 - 534455号公報
特許文献 18 :特開 2003 - 161号公報
特許文献 19：特開 2003 - 55219号公報
特許文献 20 :特開昭 61 - 151116号公報
特許文献 21 :特開昭 61 - 225121号公報
特許文献 22：特開昭 57 - 165392号公報
特許文献 23：特開昭 58 - 194808号公報
特許文献 24 :特開平 8 - 268914号公報
特許文献 25：特開 2001 - 335469号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、賦形剤として用いた場合、各種活性成分を含む成型体の製造において 、優れた圧縮成形性、液状成分の保持性を示し、特に、医薬品錠剤製造において、 液状活性成分の浸みだしゃ打錠障害がなぐ且つ、充分な錠剤硬度を有する錠剤を 簡便な製造工程で実現することを可能とする、セルロース粉末を提供することを目的 とする。 課題を解決するための手段
[0013] 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、セルロース粉末の粉 体物性を特定範囲に制御することにより、圧縮成形性、液状成分保持性を兼ね備え たセルロース粉末が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は下記の通りである。
(1)平均重合度が 150 450、平均粒子径が 30 250 x m、及び見掛け比容積が 7cm3/gを超え、分子量 400のポリエチレングリコール保持率が 190%以上であるセ ノレロース粉末。
(2)平均重合度が 150— 450になるまで加水分解処理された天然セルロース系物質 により構成されるセルロース分散粒子と媒体を含むセルロース分散液であって、該セ ルロース分散粒子の平均粒子径が 50 β m以上である上記セルロース分散液を乾燥 することを含む上記（1)のセルロース粉末の製造方法。
(3) 1種以上の活性成分と上記（1)のセルロース粉末を含む成型体組成物。
発明の効果
[0014] 本発明のセルロース粉末は、圧縮成形性、液状成分の保持性の諸物性を併せ持 ち、このセルロース粉末を含有する組成物は、固形状活性成分に加え、特に液状、 半固形状活性成分を圧縮成形する場合に、簡単な工程で、適切な硬度を有し、液 状成分の浸みだしがなぐ打錠障害がない成型体が得られる効果を有する。
発明を実施するための形態
[0015] 本発明について、以下具体的に説明する。
本発明のセルロース粉末は、その平均重合度が 150— 450である必要がある。平 均重合度が 150未満であると圧縮成形性が不足するので好ましくない。また平均重 合度が 450を超えると、原料セルロースの加水分解が十分進行していないため、セ ルロースの非晶質部分を多く含み、繊維性が強く現れ弾性回復し易くなるため、成形 性を損なう傾向にある。また、平均重合度が 450を超えると、たとえ、後述するポリエ チレングリコール保持率が高くても、成型圧縮時には液状成分が浸みだし、打錠障 害を発生するため好ましくなレ、。
[0016] 本発明のセルロース粉末の平均粒子径は 30— 250 x mである必要がある。平均粒 子径が 30 μ ΐη未満であると微粒化する際に、過度に粒子表面に衝撃を受け、液状 成分の保持性が低くなり好ましくない。また、セルロース粒子が凝集しやすぐ活性成 分と混合する際に、活性成分が均一に分散せず、得られた錠剤の活性成分含量の ばらつきが大きくなるので好ましくない。一方、平均粒径が 250 z mを超えると、活性 成分が空気輸送時に分離偏祈し、含量均一性の低下を招く場合があり、好ましくな レ、。
[0017] 本発明のセルロース粉末は見掛け比容積が 7. 0cm3Zgを超える必要がある。見 掛け比容積が 7. 0cm3Zg以下であると、成形性が不足するので十分な成型体に充 分な力学強度を与えることができない。なお、見掛け比容積は大きければ大きい程 良ぐその上限に特に制限はないが、通常 13. 0cm3/gあれば良レ、。 13. OcmVg を超えると、セルロース粉末の流動性が悪化したり、セルロース粒子が凝集し易くなり 、活性成分と混合する際に、活性成分が均一に分散せず、得られた錠剤の活性成分 含量のばらつきが大きくなるので好ましくない。
[0018] 本発明のセルロース粉末は、平均分子量 400のポリエチレングリコール保持率が 1 90%以上である必要がある。好ましくは 200%以上、特に好ましくは 250%以上であ る。
本発明のセルロース粉末は、平均分子量 400のポリエチレングリコール保持率が 1 90%以上であるときに、液状、半固形状活性成分を含む成型体を圧縮成形する際 に、液状活性成分を保持し、その浸みだしを防止することができる。平均分子量 400 のポリエチレングリコール保持率が 190%未満であると、液状活性成分とともに圧縮 成形する際に、液状成分を保持しきれず粉体層に液状成分が浸みだすため、結合 剤として働くセルロース粒子同士の接触が粗になり、成型体に十分な力学強度を付 与できず、打錠障害が生じるので好ましくない。
平均分子量 400のポリエチレングリコール保持率を 190%以上にするためには、少 なくとも平均重合度と見かけ比容積を所定の範囲に制御することが必要である。 なお、ポリエチレングリコール保持率は大きければ大きい程良ぐその上限に特に 制限はないが、通常、 440%あればよレ、。 440%もあれば、賦形剤として十分な性能 を発揮するからである。 [0019] 以下に本発明のセルロース粉末の製造方法について記述する。
本発明のセルロース粉末は、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質 を適当な媒体に分散して得られるセルロース分散液を乾燥することにより得られる。こ の場合、加水分解処理により得られる反応溶液から、加水分解処理されたセルロー ス系物質を含む固形分を単離し、別途これを適当な媒体に分散させて調製した分散 液を乾燥してもよいし、また、同加水分解溶液がそのままの状態でセルロース分散液 を形成してレ、る場合は、この分散液を直接乾燥してもよレ、。
[0020] 天然セルロース系物質とは植物性でも動物性でもよぐ例えば、木材、竹、コットン、 ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然 物由来の繊維質物質であり、セルロース I型の結晶構造を有していることが好ましい。 原料として、上記物質のうち一種の天然セルロース質物質を使用してもよいし、二種 以上を混合したものを使用してもよい。また、精製パルプの形態で使用することが好 ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなぐ溶解パルプ、クラフトパノレプ、 NB KPパルプ等レ、ずれのパルプを使用してもょレ、。
[0021] 加水分解方法は、酸加水分解であっても、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチーム エクスプロージョン等であってもよぐまた、いずれかの方法単独であっても、二種を 併用することも可能である。
[0022] 上記製法において、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を、その 後適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、工業的に使用されるも のであれば特に制限はないが、例えば、水及び/又は有機溶剤を使用してもよい。 有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチル アルコール、 2_メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類、 ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、アセトン、ェチルメ チルケトン等のケトン類等が挙げられる。特に、有機溶剤は医薬品に使用されるもの が好ましく「医薬品添加剤事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に溶剤として分類され るもの力 S挙げられる。水、有機溶媒は、それを単独で使用しても、二種以上を併用す ることも自由であり、一種の媒体で一旦分散させた後、その媒体を除去し、異なる媒 体に分散させてもよい。 [0023] このようにして得られるセルロース分散液中に存在するセルロース分散粒子の平均 粒子径は 50 μ m以上である必要がある。平均粒子径が 50 μ m未満である場合、セ ルロース分散液を乾燥しても、得られたセルロース粉末の見かけ比容積が小さぐ本 願発明の圧縮成形性、液状成分保持性に優れるセルロース粉末は得られない。特 に、平均粒子径が 50 z m未満のセルロース分散液は、比較的多量のセルロース分 散微粒子成分を含むが、この微粒子成分は、微粒化する際に、粒子表面に過度に 衝撃を受け、表面構造が変化しているため、微粒子成分を多く含む分散液を乾燥し ても、液状成分の保持性が高レ、セルロース粉末は得られなレ、。
[0024] 上記セルロース分散液において、平均粒径が 50 μ m以上となるセルロース分散粒 子を得るためには、例えば、乾燥前のセルロース分散液について、デカンターを使 用したデカンテーシヨン等により、水分含量が 40%以上となるように制御された、脱 水精製を行うことができる。
[0025] 別法として、篩分けにより選別された平均粒径 50 μ m以上のセルロース分散粒子 又はこれら粒子を含む分散液を別途、適当な溶媒に分散させてもよい。
また、いずれかの方法単独であっても、併用してもよい。
乾燥方法も特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾 燥、気流乾燥、真空乾燥及び有機溶剤と共に乾燥する乾燥方法でもよい。
[0026] 本発明でいう成型体組成物は、一種以上の活性成分と本発明のセルロース粉末を 含有していればよぐその量に特に制限はなレ、が、通常の範囲としては、活性成分は 0. 001— 99%、本発明のセルロース粉末は 1一 99%である。更に、混合、撹拌、造 粒、整粒、打錠等の公知の方法で加工できる。
[0027] 本発明の活性成分とは、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品 成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤をいい、粉体 状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの形態でもよい。また溶出制御、苦 味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。活性成分は、単独で使 用しても、二種以上を併用してもよい。
[0028] 例えば、医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、 鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血 管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、 抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤等の経口で投与されるものが対象とな る。薬効成分は、それを単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0029] 本発明で使用される、油状、液状活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタ シン'フアルネシル、メナテトレノン、フイトナジオン、ビタミン A油、フエ二ペントール、 ビタミン D、ビタミン E等のビタミン類、 DHA (ドコサへキサェン酸）、 EPA (エイコサぺ ンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素 Q類、オレンジ油、レモン油、 ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「USP」、「NF」、「 EP」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミン E等の上述した油状、液状 活性成分には種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定され なレヽ。例えば、 dl—ひ一トコフエロール、酢酸 dl—ひ一トコフエロール、 d—ひ一トコフエ口 ール、酢酸 d—ひ—トコフエロール等を挙げることができ、上記成分から選ばれる一種 を単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0030] 半固形状活性成分としては、例えば、地竜、カンゾゥ、ケィヒ、シャクャク、ボタンピ、 力ノコソゥ、サンショウ、ショウキヨウ、チンピ、マオゥ、ナンテンジッ、ォゥヒ、オンジ、キ キヨウ、シャゼンシ、シャゼンソゥ、石蒜、セネ力、バイモ、ウイキヨウ、ォゥバタ、ォウレ ン、ガジュッ、力ミツレ、ゲンチアナ、ゴォゥ、獣胆、シャジン、ショウキヨウ、ソウジュッ、 チヨウジ、チンヒ、ビヤクジュッ、チクセッニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散 、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は 生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素 Q類等を挙げ ること力 Sでき、上記成分から選ばれる一種を単独で使用しても、二種以上を併用する ことも自由である。
[0031] 本発明の錠剤組成物は、活性成分、セルロース粉末の他に、必要に応じて崩壊剤 、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有 することも自由である。
[0032] 崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシゥ ム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類 、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コ ムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ一化デンプン 等のデンプン類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医 薬品添加物事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に崩壊剤として分類されるものを挙 げること力 Sできる。上記崩壊剤から選ばれる一種を単独で使用しても、二種以上を併 用することも自由である。
[0033] 結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール 、マルチトール、エリスリトーノレ、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラ ン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、ダルコナンナン、キサンタンガム、タ マリンドガム、ぺクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶 セノレロース、粉末セノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース等の セルロース類、アルファ一化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビュルピロリ ドン、カルボキシビュルポリマー、ポリビュルアルコール等の合成高分子類、リン酸水 素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケィ酸アルミン酸マグネシウム 等の無機化合物類等の「医薬品添加物事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に結合 剤として分類されるものを挙げることができる。上記結合剤から選ばれる一種を単独 で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0034] 流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸等のケィ素化合物類等の「 医薬品添加物事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に流動化剤として分類されるもの を挙げることができる。上記流動化剤から選ばれる一種を単独で使用しても、二種以 上を併用することも自由である。
[0035] 滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、 ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典 2000」（薬事日報社 (株)発 行）に滑沢剤として分類されるものを挙げることができる。上記滑沢剤から選ばれる一 種を単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0036] 矯味剤としては、グノレタミン酸、フマル酸、コハク酸、クェン酸、クェン酸ナトリウム、 酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、塩化ナトリウム、 1一メントール等の「医薬品添加物 事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に矯味剤として分類されるものを挙げることがで きる。上記矯味剤から選ばれる一種を単独で使用しても、二種以上を併用することも 自由である。
[0037] 香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ョーグノレト、メントーノレ、ウイキヨゥ油、 ケィヒ油、トウヒ油、ハツ力油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典 2000」（薬事 日報社 (株)発行）に着香剤、香料として分類されるものを挙げることができる。上記香 料から選ばれる一種を単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0038] 着色剤としては、食用赤色 3号、食用黄色 5号、食用青色 1号等の食用色素、銅ク ロロフインナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典 2000」（薬事 日報社 (株)発行）に着色剤として分類されるものを挙げることができる。上記着色剤 力 選ばれる一種を単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0039] 甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア 、マルトース、マルチトール、水飴、アマチヤ末等の「医薬品添加物事典 2000」（薬事 日報社 (株)発行）に甘味剤として分類されるものを挙げることができる。上記甘味剤 力 選ばれる一種を単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0040] 本発明の成型体組成物の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、 顆粒剤、エキス剤、丸剤の固形製剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康 食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動 物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等においても本発明の成型体組成物を 用いることができる。
[0041] 本発明でいう錠剤とは、本発明のセルロース粉末と、一種以上の活性成分と必要に 応じて他の添加剤を含んだものであって、圧縮成形により得られ得る成形体をいう。 本発明のセルロース粉末を配合した錠剤用組成物は、特に、複雑な工程を経ずに直 接打錠法のような簡便な方法で実用硬度が得られるものであるが、乾式顆粒圧縮法 、湿式顆粒圧縮法、後末法、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠の製造方法 等のレ、ずれかの製造方法を使用してもよレ、。
[0042] 以下に 1種以上の活性成分と本発明のセルロース粉末を主成分とする錠剤組成物 の製造方法について記述するが、これは一例であって、本発明の効果は、これらの 方法に制限されるものではない。
ここでレ、う活性成分とは、固形状、液状、半固形状のいずれの形態でもよぐ活性 成分を単体で使用しても、活性成分を媒体に溶解、懸濁、又は乳化して使用してもよ レ、。
[0043] 製造方法としては、例えば、
i)本発明のセルロース粉末と活性成分単体を混合し圧縮成形する製造方法、 ii)活性成分を予め水に溶解又は分散させたものと本発明のセル口ース粉末を混合 し圧縮成形する製造方法、
m)活性成分を予め少量の有機溶剤に溶解させた後水に分散させたものと本発明 のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法、
iv)活性成分を予め水溶性高分子若しくは水溶性高分子水溶液に溶解又は分散さ せたものを本発明のセルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方法、
V)活性成分を予め油脂に溶解又は分散させたものを本発明のセルロース粉末と混 合し圧縮成形する製造方法
等が挙げられる。また、活性成分を予め多量の有機溶剤に溶解させたものと本発明 のセルロース粉末を混合し公知の方法で圧縮成形してもよい。但し、この製造方法を 使用する際は、脱有機溶剤させるため、得られた錠剤を乾燥する必要がある。
[0044] 上記の製造方法のうち、 i)に示される本発明のセルロース粉末と活性成分単体を 混合し圧縮成形する製造方法の場合は、混合の際に必要に応じて本発明のセル口 ース粉末、活性成分以外に界面活性剤、油脂等のいわゆる溶解改善剤、崩壊剤、 結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を添加し てもよレ、。これらは、一種を単独で使用しても、二種以上を併用してもよい。各成分の 添加及び混合の順序に制限はなレ、が、本発明のセルロース粉末に活性成分を添加 及び混合しても、活性成分に本発明のセルロース粉末を添加及び混合しても、両者 を一括で添加及び混合してもよい。本発明のセルロース粉末、活性成分以外に他の 成分を添加する場合は、予め活性成分と混合したものに本発明のセルロース粉末を 添加及び混合しても、予め本発明のセルロース粉末と混合したものに活性成分を添 加及び混合しても、予め本発明のセルロース粉末と活性成分を混合したものに添カロ 及び混合しても、各成分を一括で添加及び混合してもよい。活性成分の添加方法は 、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸 送装置、バケツトコンべャ、圧送式輸送装置、バキュームコンペャ、振動式定量フィ ーダ一、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。混合 方法は、通常行われている方法であれば特に制限はなレ、が、 V型、 W型、ダブルコ ーン型、コンテナタック型混合機等の容器回転式混合機、又は高速撹拌型、万能撹 拌型、リボン型、バグ型、ナウター型混合機等の撹拌式混合機、高速流動式混合機 、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう 式混合機を使用することもできる。組成物の圧縮成形方法は、通常行われている方 法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予 めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機とし ては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型 プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧 縮機を使用できる。
上記の製造方法のうち、 ii)活性成分を予め水に溶解または分散させたものと本発 明のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理として活性成 分を水に溶解又は分散させる際には、必要に応じて界面活性剤、油脂等のいわゆる 溶解改善剤等をカ卩えることも自由である。これらは一種を単独で使用しても、二種以 上を併用してもよい。溶解又は分散させる際の各成分の添加及び混合の順序につい て、特に制限はないが、水に活性成分を添加及び混合しても、活性成分に水を添加 及び混合しても、一括で添加及び混合してもよい。溶解補助剤を添加する際は、活 性成分と溶解補助剤の混合物を水に添加及び混合しても、水に溶解補助剤を溶解 又は分散させたものに活性成分を添加及び混合しても、各成分を一括で添加及び 混合してもよい。溶解又は分散方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれ ば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの一方 向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転 +上下移動式、管路式等 の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体 吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波 ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混 合方法等を用いてもょレ、。上記の方法で得られた溶液又は分散液と本発明のセル口 ース粉末を混合する際には、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、 着色剤、甘味剤、溶解補助剤等の他の成分を添加してもよい。これらは一種を単独 で使用しても、二種以上を併用してもよい。各成分の添加及び混合の順序に制限は ないが、本発明のセル口ース粉末に活性成分溶液又は分散液を添加及び混合して も、活性成分溶液又は分散液に本発明のセルロース粉末を添加及び混合してもよレ、 。また、本発明のセルロース粉末、活性成分溶液又は分散液に加えて他の成分を添 加する際は、この成分を予め本発明のセルロース粉末と混合したものに活性成分溶 液又は分散液を添加及び混合しても、この成分を予め活性成分溶液又は分散液と 混合したものに本発明のセル口ース粉末を添加及び混合しても、予め本発明のセノレ ロース粉末と活性成分溶液又は分散液と混合したものにこの成分を添加及び混合し ても、各成分を一括で添加及び混合してもよい。この際の添加方法、混合方法、圧縮 成形方法については、通常使用される方法であれば特に制限はないが、 i)の製造方 法に一例としてあげた方法を使用してもよレ、。
製造方法として、 m)活性成分を予め少量の有機溶剤に溶解させた後水に分散させ たものと本発明のセルロース粉末を混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理 として活性成分を少量の有機溶媒に溶解させる際には、添加順序については特に 制限はなぐ有機溶剤に活性成分を添加及び混合しても、活性成分に有機溶剤を添 加及び混合しても、両者を一括で添加及び混合してもよい。この活性成分溶液を水 に分散させる際には、 1種以上の溶解補助剤を併用してもよい。この際の添加順序に ついても特に制限はなぐ活性成分溶液と溶解補助剤の混合物を水に添加及び混 合しても、水に溶解補助剤を溶解又は分散させたものに活性成分溶液を添加及び 混合しても、水と活性成分溶液を混合したものに溶解補助剤を添加及び混合しても、 各成分を一括で添加混合してもよい。溶解又は分散方法としては、通常行われる溶 解、分散方法であれば特に制限はないが、 ii)の製造方法に一例として挙げた溶解 又は分散方法を使用してもよい。上記の方法で得られた活性成分溶液または分散液 と本発明のセルロース粉末を混合する際には、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動 化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。こ れらは一種を単独で使用しても、二種以上を併用してもよい。この際の添加、混合、 圧縮成形方法には、特に制限はないが、 i)の製造方法に一例として挙げた方法を使 用してもよい。
[0047] 製造方法として、 iv)活性成分を予め水溶性高分子若しくは水溶性高分子水溶液 に溶解又は分散させたものを本発明のセルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方 法の場合に、前処理として活性成分を水溶性高分子若しくは水溶性高分子水溶液 に溶解又は分散させる際に、必要に応じて溶解補助剤を添加してもよい。各成分の 添加順序については特に制限はないが、例えば水溶性高分子若しくは水溶性高分 子水溶液に活性成分を添加及び混合しても、活性成分に水溶性高分子若しくは水 溶性高分子水溶液を添加及び混合しても、両者を一括で添加及び混合してもよレ、。 溶出補助剤を添加する場合も、添加順序には特に制限はないが、活性成分と溶解 補助剤の混合物を水溶性高分子若しくは水溶性高分子水溶液に添加及び混合して も、水溶性高分子若しくは水溶性高分子水溶液と溶解補助剤の混合物を活性成分 に添加及び混合しても、活性成分と水溶性高分子若しくは水溶性高分子溶液の混 合物を溶解補助剤に添加及び混合しても、各成分を一括で添加及び混合してもよい 。上記の方法で得られた活性成分溶液又は分散液と本発明のセルロース粉末を混 合する際は、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着 色剤、甘味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。これらは一種を単独で使用しても、 二種以上を併用してもよい。この際の添加、混合、圧縮成形方法には、特に制限は ないが、 i)の製造方法に一例として挙げた方法を使用してもよい。
[0048] 製造方法として、 V)活性成分を予め油脂に溶解又は分散させたものを本発明のセ ルロース粉末と混合し圧縮成形する製造方法の場合に、前処理として活性成分を油 脂に溶解又は分散させる際に、溶出補助剤を添加してもよい。各成分の添加、溶解 又は分散方法には特に制限はなぐ iv)の製造方法に一例として挙げた方法を用い てもよレ、。得られた溶液又は分散液と本発明のセルロース粉末を混合する際には、 必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、 溶解補助剤等を添加してもよい。これらは一種を単独で使用しても、二種以上を併用 してもよレ、。この際の添加、混合、圧縮成形方法には、特に制限はないが、 i)の製造 方法に一例として挙げた方法を使用してもよい。 [0049] これらの製造方法において、特に活性成分が水に難溶性である場合には、溶解補 助剤を添加する i) -v)の製造方法、溶解補助剤を添加しない iii)、 iv)、 v)の製造方 法を使用することで、得られる組成物は、活性成分の水への溶解性又は分散性を改 善できる。
上記の製造方法において使用する有機溶剤としては、医薬品に使用されるもので あれば、特に制限されるものでは、例えば、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類 、アセトン等のケトン類等の「医薬品添加剤事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に溶 剤として分類されるものが挙げられ、それを単独で使用しても、二種以上を併用する ことも自由である。
[0050] 水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビュルポリマー、ポリエチレングリコー ノレ、ポリビニノレアノレコーノレ、ポリビニノレピロリドン、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロー ス、アラビアゴム、デンプン糊等の「医薬品添加剤事典 2000」（薬事日報社 (株)発行 )に記載される水溶性高分子が挙げられ、それを単独で使用しても、二種以上を併 用することも自由である。
[0051] 油脂としては、例えば、ステアリン酸モノグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、ステア リン酸ショ糖エステル、流動パラフィン等のパラフィン類、カルナゥバロウ、硬化ヒマシ 油等の硬化油類、ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコ ール等の「医薬品添加剤事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に記載される油脂が挙 げられ、それを単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0052] 界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレング リコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリ ォキシエチレンノユルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ コール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノォレイ ン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノォキシエチレンソルビタンモノパルミ テート、モノォキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノォレイン酸ポリオキシェチ レンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添カロ 剤事典 2000」（薬事日報社 (株)発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げら れ、それを単独で使用しても、二種以上を併用することも自由である。
[0053] 上記の如く圧縮成形し錠剤にして使用する以外に、本発明の錠剤用組成物は、液 状成分の保持性に優れるため、特に流動性、耐ブロッキング性、耐凝集性を改善す る目的で顆粒剤又は散剤として使用してもよい。
また、本発明のセルロース粉末は従来のセルロース粉末に比較して成形性が非常 に高いため、錠剤中に多量に配合すると溶媒中で錠剤が崩壊せずに形状を保つこ とができ、錠剤中の活性成分の放出を制御できるようになる。このため、マトリックス型 の徐放性基剤としても有用である。
更に、低融点薬物、油脂、液体や半固体状薬物を賦形剤等に担持させたものを公 知の方法で打錠する場合に、本発明のセルロース粉末を配合しておくと低打圧で発 生するステイツキング、高打圧で発生するキヤツビング、ラミネーシヨン等の打錠障害 を顕著に防止する効果がある。特に本発明のセルロース粉末であれば、従来知られ ている結晶セルロースや粉末セルロースよりも少ない添加量で上記打錠障害を回避 できるため、薬剤含量を増したり、錠剤を小型化したりできる利点を有する。またステ イツキング防止剤として従来より利用されてレ、る無機系添加剤（例えばケィ酸カルシゥ ム、軽質無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）に比較して、打錠障害を 抑制する量を付与した場合に、高い錠剤硬度、摩損度を付与する以外に、飛散しに くい等の点で取扱いが容易であり、空気輸送時の分離偏析を生じない等の理由で含 量均一性確保が可能である等の観点で従来の賦形剤にはなかった利点を有する。 実施例
[0054] 本発明を実施例に基づいて説明する。但し、本発明の実施態様は、これら実施例 の記載に限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
[0055] (1)平均重合度
第 14改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（3)に記載された銅エチレンジ ァミン溶液粘度法により測定した値とした。
(2)分散液中のセルロース粒子の平均粒子径（ μ m) 実施例及び比較例に記載されたセルロース粉末製造過程で得られたセルロース分 散液を試料として、レーザー回折散乱粒度分布計 (堀場製作所 (株)製、 LA-910) を用いて所定の方法により測定した。平均粒子径は体積頻度の数平均として算出し た。
(3)セルロース粉末の平均粒子径（ μ m)
粉体試料の平均粒径はロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカー A型 )、JIS標準篩 (Z8801— 1987)を用いて、試料 10gを 10分間篩分することにより粒度 分布を測定し、累積重量 50%粒径として表した。かかる乾燥後のセルロース粉末の 平均粒子径と、 (2)のレーザー回折散乱法による分散液中のセルロース分散粒子の 平均粒子径は測定原理が全く異なるため、それぞれで得られた値は必ずしも相関す るものではない。
(4)見掛け比容積 (cm3/g)
100cm3のガラス製メスシリンダーに粉体試料を定量フィーダ一等を用い、 2— 3分 かけて粗充填し、粉体層上面を筆のような軟らかい刷毛で水平にならし、その容積を 読み取り、これを粉体試料の重量で除した値である。粉体の重量は容積が 70— 100 cm3程度になるように適宜設定した。
(5)平均分子量力 ¾00のポリエチレングリコール保持率（重量％)
セルロース粉末試料 2. 0gをガラス盤上において、ビューレットからポリエチレンダリ コール (三洋化成 (株)製、ポリエチレングリコール 400)を滴下しながら、その都度ス パチラで混練し、粉体表面にマクロゴールが浸みだす点を終点として、以下の計算 式により飽和保持率(％)を算出した。
飽和保持率 =
(セルロース粉末に吸収されたマクロゴール重量） X 100Z (セルロース粉末重量）
(6)錠剤硬度 (N)
セル口ース粉末試料から所定の方法により調製された、円柱状成形体又は錠剤試 料をシュロインゲル硬度計 (フロイント産業 (株)製、 6D型)を用いて、円柱状成形体 あるいは錠剤の直径方向に荷重をカ卩え、破壊したときの荷重を測定した。試料三個 の数平均で示した。 (7)液状成分の浸みだし
圧縮成形により得られた錠剤表面の液状成分の浸みだしを、 目視により観察した。
(8)打錠障害発生率 (％)
圧縮成形により得られた錠剤で、ステイツキング、チッビング、キヤッビング、ラミネー シヨンを生じた錠剤の個数を目視により計測し、上記の打錠障害を生じた錠剤の個数 を得られた錠剤の総数で割り返し、百分率を算出した。
[0056] 実施例 1
市販のパルプ (重合度 1030)を細断したもの 2kgと、 4Nの塩酸水溶液 30Lを低速 型攪拌機 (池袋琺瑯工業 (株)製、 30LGL反応器、翼径約 30cm)に入れ、攪拌速 度 5rpmで攪拌しながら、 40°C、 24時間加水分解し、平均重合度が 310の酸不溶解 性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチ工を使用し、固形分 40%となるよ う濾過し、濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、 90Lのポリバケツ に入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（HEIDON製、タイプ 1200G、 8M/M 、攪拌翼径 5cm)で、攪拌速度 5rpmで攪拌することにより、固形分濃度 10%のセル ロース分散液とした（セルロース分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は 67 μ m であった)。これを噴霧乾燥 (分散液供給速度 6L/hr、入口温度 180— 220°C、出 口温度 50— 70°C)して、セルロース粉末 Aを得た。セルロース粉末 Aの粉体物性を 表 1に示す。
[0057] 実施例 2
市販のパルプ (重合度 790)を使用し、加水分解条件を 48時間とする以外は実施 例 1と同じ操作を行い、平均重合度が 270の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不 溶解性残渣は、実施例 1と同じ操作を行い、濾過、中和、攪拌した後、固形分濃度 2 2%のセルロース分散液を得た（セルロース分散液中のセルロース粒子の平均粒子 径は 54 μ mであった）。得られたセルロース分散液を実施例 1と同じ操作で噴霧乾燥 し、セルロース粉末 Bを得た。セルロース粉末 Bの粉体物性を表 1に示す。
[0058] 実施例 3
市販のパルプ (重合度 840)を使用し、加水分解条件を 5N塩酸水溶液、 40°C、 60 時間とする以外は、実施例 1と同じ操作を行い、平均重合度が 160の酸不溶解性残 渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は濾過せず、純水で洗浄した後中和し、攪拌を 与えず、 目開き 38 μ ΐηの篩を使用し、篩通過分を除去し、固形分濃度 10%のセル口 ース分散液を得た（セルロース分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は 59 β m であった)。得られたセルロース分散液は、実施例 1と同じ操作で噴霧乾燥し、セル口 ース粉末 Cを得た。セルロース粉末 Cの粉体物性を表 1に示す。
[0059] 実施例 4
市販のパルプ (重合度 790)を使用し、加水分解条件を 5N塩酸水溶液、 40°C、 4 時間、攪拌速度 30rpmとする以外は実施例 1と同じ操作を行い、平均重合度が 440 の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、実施例 1と同じ操作を行い 濾過、中和した後、攪拌速度 500rPmで攪拌し、固形分濃度 17。/0のセルロース分散 液を得た（セルロース分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は 51 μ mであった） 。得られたセルロース分散液をドラム乾燥機 (楠木製作所 (株)製、 KDD— 1型、スチ ーム圧力 0. 35MPa、ドラム表面温度 136°C、ドラム回転数 2rpm、溜部分温度 100 °C)で乾燥後ハンマーミルを用いて粉砕し、 目開き 425 / mの篩で粗大粒子を取り除 き、セルロース粉末 Dを得た。セルロース粉末 Dの粉体物性を表 1に示す。
[0060] 実施例 5
市販のパルプ (重合度 1030)を粉碎したものを、有効塩素 1. 6g/Lの次亜塩素酸 ナトリウム溶液中に浸漬して pHを 10. 9として 60°Cで 6時間処理し、処理後のパルプ を十分水洗して遠心脱水後、 105°Cで送風乾燥したものを家庭用ミキサーで 10分間 粉砕した。得られた粉砕パルプ 2kgを使用し、加水分解条件を 4N塩酸水溶液、 40 °C、 15時間とし、実施例 1と同じ方法で加水分解し、平均重合度が 300の酸不溶解 性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、実施例 1と同じ操作を行い、濾過、中和 、攪拌した後、固形分濃度 10%のセルロース分散液を得た (セルロース分散液中の セルロース粒子の平均粒子径は 65 μ mであった）。得られたセルロース分散液を実 施例 1と同じ操作で噴霧乾燥し、セルロース粉末 Eを得た。セルロース粉末 Eの粉体 物性を表 1に示す。
[0061] 比較例 1
加水分解条件を 3N塩酸水溶液、 40°C、 20時間、反応中の攪拌速度を 20rpmと する以外は、実施例 1と同じ操作により加水分解し、平均重合度が 440の酸不溶解 性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分 70%となるよ う濾過した。得られた濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、 90L のポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例 1と同じ操作で、攪拌速度 lOOrpmで攪 拌し、固形分濃度 6%のセルロース分散液とした（セルロース分散液中のセルロース 粒子の平均粒子径は 41 z mであった）。得られたセルロース分散液を実施例 1と同じ 操作で噴霧乾燥し、セルロース粉末 F (前記特許文献 4の実施例 7に相当）を得た。 セルロース粉末 Fの粉体物性を表 1に示す。
[0062] 比較例 2
加水分解条件を 0. 14N塩酸水溶液、 121°C、 1時間、反応中の攪拌速度を 30rp mとする以外は、実施例 1と同じ操作により加水分解し、平均重合度が 220の酸不溶 解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチ工を使用し、固形分 70%となる よう濾過した。得られた濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、 90L のポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例 1と同じ操作で、攪拌速度 500rpmで攪 拌し、固形分濃度 17%のセルロース分散液とした（セルロース分散液中のセルロー ス粒子の平均粒子径は 29 β mであった)。得られたセルロース分散液を実施例 1の 噴霧乾燥した後、 目開き 325メッシュの篩で粗大粒子を取り除き、セルロース粉末 G ( 前記特許文献 1の実施例 1に相当）を得た。セルロース粉末 Gの粉体物性を表 1に示 す。
[0063] 比較例 3
針葉樹、広葉樹混合溶解パルプシート（ひ一セルロース 90. 5%、 j3 -セルロース 4 . 7%、銅安相対粘度 4. 70、白色度 93)を解砕後、有効塩素 1. 6g/Lの次亜塩素 酸ナトリウム溶液中に浸漬して pHを 10. 9として 60°Cで 310分間処理した（セルロー ス分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は 50 μ mであった）。処理後のパルプを 十分水洗し、遠心脱水した後、 105°Cで送風乾燥した。このパルプを家庭用ミキサー (三洋電機 (株)製、 SM— L56型)で 15分間粉砕し目開き 80メッシュの篩で粗大粒子 を取り除き、セルロース粉末 H (前記特許文献 6の実施例 2に相当）を得た。セルロー ス粉末 Hの粉体物性を表 1に示す。 [0064] 比較例 4
市販のパルプ (重合度 1030) 500gを、家庭用ミキサー（三洋電機 (株)製、 SM-L 56型)で 30分間粉砕し、得られた粉砕物を目開き 150 μ mの篩を使用して粗大粒子 を取り除き、セルロース粉末 Iを得た（セルロース分散液を経ないので、分散液中のセ ルロース粒子の平均粒子径は記載できなレ、）。セルロース粉末 Iの粉体物性を表 1に 示す。
[0065] 比較例 5
比較例 2により得られたセルロース粉末 Gを、気流式粉砕機 ( (株)セイシン企業製、 シングルトラックジェットミル STJ-200型）を使用して粉砕し、セルロース粉お（前記 特許文献 7の実施例 1に相当）を得た。セルロース粉 の粉体物性を表 1に示す。
[0066] 比較例 6
比較例 1により得られたセルロース粉末 Fを、エアージェットシーブ（ALPINE社製） を使用し、 目開き 75 β mの篩で粗大粒子を取り除いた後、 目開き 38 μ mの篩で微粒 子成分を取り除き（前記特許文献 5の実施例の方法）、セルロース粉末 Kを得た。セ ルロース粉末 Kの粉体物性を表 1に示す。
[0067] 比較例 7
加水分解条件を 0. 14N塩酸水溶液、 121°C、 1時間、反応中の攪拌速度を 30rp mとする以外は、実施例 1と同じ操作により加水分解し、平均重合度が 220の酸不溶 解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分 70%となる よう濾過した。得られた濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、 90L のポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例 1の操作で、攪拌速度 500rpmで攪拌し 、固形分濃度 4%のセルロース分散液とした（セルロース分散液中のセルロース粒子 の平均粒子径は 29 μ mであった)。得られたセルロース分散液を実施例 1と同じ操作 で噴霧乾燥した後、 目開き 400メッシュの篩で微粒子を取り除き、セノレロース粉末 L ( 前記特許文献 1の嵩密度 8. 92cm3/gに相当）を得た。セルロース粉末 Lの粉体物 性を表 1に示す。
[0068] 実施例 6— 10
市販の結晶セルロース (旭化成 (株)製、アビセル PH-101) 10gに、液状活性成分 の一例として、マクロゴール 400 (三洋化成 (株)製）を 6 · 5g添加し、ガラスビーカー 中でスパチラを使用し、 10分間攪拌混合した後、軽質無水ケィ酸（日本ァエロジル（ 株)製、ァエロジノレ 200) 2· 5gを更に添加し、スパチラを使用し、 5分間攪拌混合した 。得られた混合粉体 3. 5gと、実施例 1一 5により得られたセルロース粉末 A E各々 1. 5gずつをポリエチレンバッグ中で 3分間混合した（混合粉体の最終組成重量比は 、セルロース粉末/ PH—101/ァエロジル/マクロゴール = 30Z37. 8/9. 5/2 2. 7である。 )。
得られた各混合粉体試料 0. 2gを使用し、臼（菊水製作所製、材質 SUK2, 3を使 用）に入れ、直径 0. 8cmの円形平面杵 (菊水製作所製、材質 SUK2, 3を使用）で 圧縮応力 lOOMPaで圧縮した。その応力を 10秒間保持し円柱状成形体を作製した (圧縮機はアイコ一エンジニアリング製、 PCM— 1Aを使用した)。得られた円柱状成 形体の硬度を表 2に示す。ここで、 目視で錠剤表面状態、杵への付着を観察した結 果、いずれの錠剤も、液状成分の浸みだしは確認されず、錠剤組成物の杵への付着 も確認されなかった。
比較例 8— 14
セルロース粉末として、比較例 1一 7により得られたセルロース粉末 F— Lを使用し、 実施例 6— 10と同様の操作により円柱状成形体を得た。得られた円柱状成形体の硬 度を表 2に示す。実施例 6— 10と同様方法で、錠剤表面状態、杵への付着を観察し た結果、いずれの錠剤も、表面に液状成分の浸みだしがあり、錠剤組成物の杵への 付着も確認され、ステイツキング打錠障害を生じてレ、た。
また、平均重合度が 450を越えるセルロース粉末 Hおよび Iは、ポリエチレングリコ ールの保持率は高いが、液状成分を粒子内空隙ではなぐ粒子間空隙に保持して いるためか、圧縮時には錠剤表面への液状成分の浸みだし、打錠障害を発生したも のと考えられる。
実施例 1一 5の操作により得られたセルロース粉末 A— Eを使用した錠剤の硬度は 、いずれも 40N以上を示し、一般的に錠剤を工程で輸送、瓶に保存したものを輸送 する際に、錠剤が摩損しないとされる実用錠剤硬度 (40N以上）であった。それに対 し、比較例 1一 6の操作により得られたセルロース粉末 F— Kを使用した錠剤の硬度 は、 40Nに満たず実用的な錠剤硬度が得られなかった。
[0070] 実施例 1 1
市販の dl— a—トコフェローノレ (和光純薬工業 (株)製）を、マクロゴーノレ 400と重量 比 1対 1で溶解したもの 150gを、プラネタリーミキサー（(株）三英製作所製、万能混 合攪拌機 50M— 03— R)で、攪拌速度 63rpmで攪拌しながら、市販の結晶セルロー ス (旭化成 (株)製、アビセル PH— 301 ) 500gに添加し、 10分間混合し、更にァエロ ジノレ 200を 65. 3g添加し 5分間混合した。得られた混合粉体 350gとセルロース粉末 Aをポリエチレンバッグ中で 3分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学 産業 (株)製）を混合粉体総量の 0. 5重量％添加し、更に 0. 5分間混合して打錠用 混合粉体を得た（混合粉体の最終組成重量比は、セルロース粉末 ZPH - 301/ァ エロジル Z薬物マクロゴール溶液 Zステアリン酸マグネシウム = 30Z49Z6. 3/14 . 7/0. 5である。）。
該混合粉体をロータリー打錠機（(株)菊水製作所製、 CLEANPRESS CORRE CT 12HUK、攪拌フィーダ一）で直径 0. 8cm、円形平面の杵を用いてターンテー ブノレ回転速度 22rpm、圧縮力 5000N、 10000N、 15000Nで打錠し、重量 170mg の錠剤を作製した。その錠剤物性を表 3に示す。ここでも、 目視で錠剤表面、杵への 付着を観察した結果、いずれの錠剤も、液状成分の浸みだしは確認されず、錠剤組 成物の杵への付着等の打錠障害も確認されなかった。また、錠剤の硬度は、いずれ も 40N以上を示し、一般的に錠剤を工程で輸送、瓶に保存したものを輸送する際に 、錠剤が摩損しないとされる実用錠剤硬度 (40N以上）であった。
[0071] 比較例 15
実施例 1 1のセルロース粉末 Aにかえて比較例 3にて調製したセルロース粉末 Hを 用いた以外は、実施例 1 1と同様の操作により錠剤を作製した。その錠剤物性を表 3 に示す。高打圧時に浸み出した液成分を保持できないため力、、ラミネーシヨン等の打 錠障害を起こして十分な硬度が得られなかった。
[0072] 実施例 12
市販のイブプロフェンを小型粉砕機（スクリーン径 Φ 1 . 5mm、 14000i"pm)で粉砕 したもの 200g、巿販造粒乳糖「SUPER_TAB」（ラタトースニュージーランド社製） 2 65g、本発明のセルロース粉末 E25g、クロスカルメロースナトリウム（エチリン化学（株 )製） 10gをポリエチレン袋中で 3分間十分混合した後、ステアリン酸マグネシウム（太 平化学産業 (株)製） 2. 5gを加えてさらにゆっくり 30秒間混合し混合紛体とした。該 混合紛体をロータリー打錠機（(株)菊水製作所製、 CLEANPRESS CORRECT 12HUK：、オープンフィーダ一）で直径 0. 8cm、上面に刻印を有する R杵（12R)を 用いてターンテーブル回転数 54rpm、圧縮圧 6000Nの条件で打錠を行った。結果 を表 4に示す。 30分間打錠後のステイツキング率 (ステイツキングした錠剤の個数を目 視で計測して測定した錠剤総数で割り返した百分率）は 0%であった。
[0073] 比較例 16
本発明のセルロース粉末 Eを軽質無水ケィ酸（日本ァエロジル (株)製） 25gとする 場合は実施例 12と同様に操作して打錠を行った。結果を表 4に示す。 30分打錠後 の錠剤はステイツキングがあり、錠剤表面に亀裂を生じる等他の打錠障害を発生して おり硬度も実用硬度 (40N以上)を満たさな力 た。また錠剤 20錠を摩損度試験器（ Pharma Test,ジャパンマシナリー（株）製）を使用し、 25rpm、 4minの条件で試験 を行った後、の錠剤重量減少率 (摩損度)も高く実用に供さなレ、ものであった。
[0074] [表 1]
Figure imgf000026_0001
セルロース分散液を使用しなし
[0075] [表 2] セルロース 錠剤
粉朱 硬度
CN) 実施例 6 A 52
7 B 62
8 C 85
9 D 40
10 E 82
比較例 8 F 35
9 G 32
10 H 34
11 1 25
12 J 30
13 K 37
14 し 37
[0076] [表 3]
Figure imgf000027_0001
[0077] [表 4]
Figure imgf000027_0002
産業上の利用可能性
本発明はセルロース粉末、セルロース粉末の製造方法、及びセルロース粉末と一 種以上の活性成分を含む成型体組成物に関するものである。該組成物は、医薬、食 品、その他化学工業分野で用いられる、活性な成分を含有する成型体の賦形剤とし て有用であり、中でも、医薬品用錠剤の賦形剤として特に有用なものである。

Claims

請求の範囲
[1] 平均重合度が 150 450、平均粒子径が 30 250 μ m、及び見掛け比容積が 7c m3/gを超え、分子量 400のポリエチレングリコール保持率が 190%以上であるセル ロース粉末。
[2] 平均重合度が 150 450になるまで加水分解処理された天然セルロース系物質に より構成されるセルロース分散粒子と媒体を含むセルロース分散液であって、該セル ロース分散粒子の平均粒子径が 50 β m以上である上記セルロース分散液を乾燥す ることを含む請求項 1記載のセルロース粉末の製造方法。
[3] 1種以上の活性成分と請求項 1記載のセルロース粉末を含む成型体組成物。
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