KR102436735B1 - 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

분쇄 공정을 거치지 않고 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경을 원하는 범위로 축소시킬 수 있는 HPMCAS의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는, 촉매 존재 하, 히프로멜로오스와 에스테르화제를 반응시켜, 조 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 함유하는 반응 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 용액과 물을 혼합하여, 상기 조 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 석출에 의한 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 얻는 석출 공정과, 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 원심 경사기를 사용하여 탈액하여 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 얻는 탈액 공정과, 상기 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 건조시키는 건조 공정을 적어도 포함하는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법을 제공한다.

Description

히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법{HYPROMELLOSE ACETATE SUCCINATE AND METHOD FOR PRODUCING HYPROMELLOSE ACETATE SUCCINATE}

본 발명은 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.

장용성 중합체로서, 셀룰로오스 골격의 수산기에 메틸기(-CH₃)와 히드록시프로필기(-C₃H₆OH)의 2개의 치환기를 도입하여 에테르 구조로 하는 것 외에, 아세틸기(-COCH₃)와 숙시닐기(-COC₂H₄COOH)의 2개의 치환기를 도입하여 에스테르 구조로 하여, 계 4종류의 치환기를 도입한 고분자인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(이하, 「HPMCAS」라고도 함)가 널리 알려져 있다.

HPMCAS는 코팅 용도나 약물의 방출 제어 용도, 또한 수난용성 약물과 함께 사용하여 가열 용융 압출법(핫 멜트 익스트루전) 또는 스프레이 드라이법에 의하여 고체 분산체를 조제하는 용도 등, 폭넓게 사용되고 있다. 그 중에서 가열 용융 압출법은 용매의 사용을 회피할 수 있기 때문에, 물에 불안정한 약물에 대하여 적용할 수 있으며, 용제 회수가 불필요한 것에 의한 안전성, 및 환경에 대한 배려의 경감이나, 용제 회수 공정에 드는 에너지의 절약, 작업원에 대한 안전 면에서의 개선 등의 면에서 주목받고 있다.

가열 용융 압출법에 의한 고체 분산체의 조제에 있어서, 캐리어(HPMCAS)와 약물의 혼합 균일성이 우수한 가열 용융 압출 성형물을 안정적으로 얻기 위해서는 HPMCAS 분체의 유동성 및 약물과의 혼합성이 중요하며, 그의 제조 방법으로서, 과립상의 HPMCAS 건조물을 분쇄기로 분쇄하여 그의 평균 입자 직경을 소정 범위(70 내지 300㎛)로 하는 방법이 제안되어 있다(일본 특허 공개 제2015-57380호 공보).

그러나 HPMCAS 건조물은 연화 온도가 낮은 약열성 재료이기 때문에, 분쇄 시의 발열에 의하여 입자끼리가 융착되어 분쇄기 내부에 고착되어 버린다. 이를 방지하기 위하여, 품온(品溫)이 높아지기 어려운 구조의 분쇄기(분쇄기 내부를 다량의 공기 등으로 냉각할 수 있는 충격 분쇄기나 제트 밀 등)를 사용해야만 하며, 이러한 분쇄기를 사용한 HPMCAS 건조물의 분쇄에서는 입도가 미세해지기 쉬웠다.

본 발명은 이러한 배경을 감안하여 이루어진 것이며, 분쇄 공정을 거치지 않고 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경을 원하는 범위로 축소시킬 수 있는 HPMCAS의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 행한 결과, 놀랍게도 히프로멜로오스와 에스테르화제의 반응 후, 얻어진 반응 용액을 물과 혼합하여 석출시킨 조(粗) 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 포함하는 현탁액을 원심 경사기(「디캔터(decanter)형 원심 분리기」라고도 칭해짐)를 사용하여 탈액(고액 분리)함으로써, 분쇄 공정을 거치지 않고 상기 현탁액 중의 현탁 입자의 평균 입자 직경을 축소시킬 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

본 발명의 일 형태에 의하면, 촉매 존재 하, 히프로멜로오스와 에스테르화제를 반응시켜, 조 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 함유하는 반응 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 용액과 물을 혼합하여, 상기 조 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 석출에 의한 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 얻는 석출 공정과, 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 원심 경사기를 사용하여 탈액하여 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 얻는 탈액 공정과, 상기 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 건조시키는 건조 공정을 적어도 포함하는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경이 70 내지 300㎛이고, 또한 압축도가 20% 이하인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르가 제공된다.

본 발명에 의하면, 분쇄기를 사용하는 분쇄 공정을 거치지 않고 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경을 원하는 범위로 축소시킬 수 있다. 이것에 의하여, 약열성 재료인 HPMCAS의 축소화에 있어서, 분쇄기의 제약을 받지 않고 원하는 평균 입자 직경의 HPMCAS를 제조할 수 있다. 게다가 HPMCAS 현탁액의 탈액과 동시에 현탁 입자의 평균 입자 직경을 축소할 수 있기 때문에 제조 프로세스가 간략화되어 설비 비용이 저감된다. 또한 탈액 후의 탈액 HPMCAS의 평균 입자 직경이 축소되기 때문에 건조 시간이 단축되어 생산 능력이 향상된다.

도 1은 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액의 탈액에 사용하는 원심 경사기의 일례의 개략도이다.

원료가 되는 히프로멜로오스(일명 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이하, 「HPMC」라고도 함)는 시판품을 사용해도 되지만, 공지된 방법, 예를 들어 시트상, 칩상 또는 분말상의 펄프에 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물의 용액을 접촉시켜 알칼리 셀룰로오스로 한 후에, 염화메틸, 산화프로필렌의 에테르화제를 첨가하여 반응시킴으로써 얻어도 된다.

사용되는 알칼리 금속 수산화물 용액은 알칼리 셀룰로오스가 얻어지면 특별히 한정되지 않지만, 경제적 관점에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 수용액이 바람직하다. 또한 그의 농도는, 알칼리 셀룰로오스의 조성을 안정시키고 셀룰로오스 에테르의 투명성을 확보하는 관점에서, 바람직하게는 23 내지 60질량%, 보다 바람직하게는 35 내지 55질량%이다.

알칼리 셀룰로오스의 제조 후에는 통상의 방법에 의하여 염화메틸, 산화프로필렌 등의 에테르화제를 첨가하여 에테르화 반응시켜 HPMC를 얻는다.

얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도는, 바람직하게는 28.0 내지 30.0질량%, 보다 바람직하게는 28.8 내지 29.2질량%이다. 히드록시프로폭시기의 치환도는, 바람직하게는 8.5 내지 10.0질량%, 보다 바람직하게는 8.8 내지 9.2질량%이다. 메톡시기 및 히드록시프로폭시기의 치환도는, 예를 들어 제17 개정 일본 약전의 히프로멜로오스에 관한 분석 방법에 의하여 측정할 수 있다.

또한 20℃에서의 HPMC 2질량%의 수용액의 점도는, 제17 개정 일본 약전의 모세관 점도계법에 준하여 측정되며, 바람직하게는 2.2 내지 7.2m㎩·s, 보다 바람직하게는 3.0 내지 3.5m㎩·s이다.

이와 같이 하여 얻어진 HPMC 또는 시판 중인 HPMC를 사용하여, 에스테르화 공정, 석출 공정, 필요에 따라 행하는 세정 공정, 탈액 공정 및 건조 공정을 거쳐 HPMCAS를 제조할 수 있다.

에스테르화 공정에서는 촉매 존재 하, HPMC와 에스테르화제(예를 들어 무수 숙신산 및 무수 아세트산)를 반응시켜 반응 용액을 얻는다.

에스테르화 반응에 사용하는 용매는, HPMC와 에스테르화제와 촉매를 용해시킬 수 있는 것이 바람직하며, 물은 아니며 빙초산 등을 들 수 있다. 용매의 사용량은, 반응 속도의 관점에서 당해 HPMC에 대하여 질량비로, 바람직하게는 1.0 내지 3.0배, 보다 바람직하게는 1.2 내지 2.0배, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 1.8배로 하면 된다.

에스테르화 공정의 촉매는 경제성의 관점에서 아세트산나트륨 등의 카르복실산 알칼리 금속염이 바람직하다. 촉매의 투입량은 조성 및 수율의 관점에서 원료 HPMC에 대하여 몰비로, 바람직하게는 0.1 내지 1.5배, 보다 바람직하게는 0.6 내지 1.1배이다.

무수 숙신산의 투입량은 조성 및 수율의 관점에서 원료 HPMC에 대하여 몰비로, 바람직하게는 0.1 내지 1.0배, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.5배이다. 무수 아세트산의 투입량은 조성 및 수율의 관점에서 원료 HPMC에 대하여 몰비로, 바람직하게는 0.2 내지 1.5배, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.3배이다.

에스테르화 반응에 있어서는, 고점성의 유체이며 균일한 혼합물을 형성하여 혼련을 행하는 데 적합한 쌍축 교반기를 사용한다. 구체적으로는 니더, 인터널 믹서 등의 명칭으로 일반적으로 시판되고 있는 교반기를 사용할 수 있다.

에스테르화 공정의 반응 온도는 반응 속도 또는 점도의 상승의 관점에서, 바람직하게는 60 내지 100℃, 보다 바람직하게는 80 내지 90℃이다. 또한 에스테르화 공정의 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 3 내지 6시간이다.

에스테르화 반응 후, 미반응된 무수 숙신산 및 무수 아세트산을 처리할 목적으로 반응 용액에 물을 첨가할 수 있다. 물의 첨가량은 HPMC에 대하여 질량비로, 바람직하게는 0.8 내지 1.5배, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.3배이다.

석출 공정에서는, 얻어진 반응 용액과 물을 혼합하여, 조 HPMCAS의 석출에 의한 HPMCAS 현탁액을 얻는다. 물의 양은 석출의 정도 및 처리 시간의 관점에서 HPMC에 대하여 질량비로, 바람직하게는 8.0 내지 50.0배, 보다 바람직하게 12.0 내지 35.0배이다. 또한 접촉시키는 물의 온도는 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 0 내지 30℃이다. 물과 혼합하기 직전의 반응 용액의 온도는 바람직하게는 10 내지 80℃, 보다 바람직하게는 10 내지 50℃이다.

얻어진 HPMCAS 현탁액 중에는 염류, 유리 아세트산, 유리 숙신산 등의 불순물이 잔존한다. 원심 경사기(디캔터형 원심 분리기)의 사용은 세정 효과도 기대할 수 있기 때문에, 얻어진 HPMCAS 현탁액을 그대로 원심 경사기(디캔터형 원심 분리기)를 사용하여 탈액하는 것도 가능하지만, 석출 공정과 탈액 공정 사이에, 필요에 따라, 석출 공정에서 얻어진 HPMCAS 현탁액 중의 조 HPMCAS를 세정하여, 탈액 공정에 사용하는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 얻는 세정 공정을 포함할 수 있다.

통상, 이 세정은 회분식 교반형 여과기, 연속식 회전형 가압 여과기, 연속식 수평형 진공 여과기, 수평 테이블형 여과기 또는 수평 벨트형 여과기 등의 여과기를 사용하여 행할 수 있다. 세정 공정에서는, 예를 들어 물을 사용하여 조 HPMCAS를 세정한다. 세정 공정을 거친 경우에 있어서는, 디캔터의 사용은 주로 탈액을 목적으로 한다.

석출 공정 후, 또는 석출 공정 후에 필요에 따라 행해지는 세정 공정 후, 원심 경사기(디캔터형 원심 분리기)를 사용하여 탈액하는 탈액 공정을 행한다. 놀랍게도 조 HPMCAS 또는 세정 공정에서 얻어진 HPMCAS의 현탁액의 탈액(고액 분리) 처리에 원심 경사기(디캔터형 원심 분리기)를 사용함으로써, 탈액과 동시에 현탁액 중의 현탁 입자(조 HPMCAS 또는 세정 공정에서 얻어진 HPMCAS)를 축소할 수 있는 것을 알아내었다. 즉, 종래와 같이, 세정 후에 가압 탈수기, 진공 탈수기, 원심 탈수기, 압착식 탈수기 등의 탈수기 중 어느 하나를 조합하여 탈수를 행하고, 추가로 건조를 행한 후, 입자를 축소화하기 위하여 건조물을 분쇄기로 분쇄하는 일반적인 방법을 변경할 수 있어, 생산 효율을 높일 수 있다.

원심 경사기(디캔터형 원심 분리기)는 원심력에 의하여 현탁액에 대하여 주로 고형분과 액체의 고액 분리를 행하는 장치이며, 대략 원통형이고 상기 통의 길이 방향의 일 단부측의 내경이 작은, 고속 회전하는 외측 회전통과, 상기 외측 회전통의 내부에 동심형으로 배치한 스크루 컨베이어를 구비하고, 상기 스크루 컨베이어는, 원통형의 스크루 배럴과, 상기 원통형의 스크루 배럴의 외주면에 고정 설치된 스크루 블레이드와, 현탁액을 상기 스크루 배럴의 외주면과 상기 외측 회전통의 내주면 사이에 공급하는 현탁액 공급관을 구비하고, 상기 스크루 컨베이어는 상기 외측 회전통과 회전 속도 차를 갖고 고속 회전된다. 또한 상기 외측 회전통은, 상기 통의 길이 방향의 내경이 작은 일 단부에 분리된 고형물을 기기 외부로 배출하는 배출구와, 상기 통의 길이 방향의 타 단부에 분리된 분리액(청징액)을 기기 외부로 토출하는 액체 배출구를 구비한다. 예를 들어 원심 경사기로서는, 스크루 디캔터형 원심 분리기(IHI사 제조), 디캔터형 연속식 원심 분리기(다나베 윌텍사 제조), 고효율 스크루 디캔터(사이토 엔신키 고교사 제조) 등을 들 수 있다.

원심 경사기를 사용한 HPMCAS 현탁액의 탈액 방법을, 도 1에 예시되어 있는 원심 경사기에 기초하여 설명한다. 먼저, 원심 경사기(디캔터형 원심 분리기)(1)를 운전하여 외측 회전통(2)을 회전시킨다. 목적으로 하는 원심 효과에 도달한 후, 현탁액 S를 현탁액 공급관(3)으로부터 스크루 배럴(4) 내에 공급한다. 스크루 배럴(4) 내에 공급된 현탁액 S는, 현탁액 공급관 토출구(5)로부터 고속 회전하는 외측 회전통(2) 내에 방출되고, 비중이 큰 고형물(현탁 입자) A는 원심력에 의하여 외측 회전통(2) 내벽에 침강 분리된다. 외측 회전통(2) 내벽에 침강한 고형물 A는, 외측 회전통(2)과 동축 상에서 약간의 회전 속도 차를 갖고 회전하는 스크루 컨베이어(6)에 의하여 순차, 외측 회전통(2) 선단부의 배출구(7) 방향으로 나아가, 배출구(7)에 이르는 경사면 상에서 원심력에 의한 탈액 작용을 받아, 배출구(7)로부터 기기 외부로 배출된다. 현탁액 S 중의 고형물(현탁 입자) A는, 외측 회전통(2)에 공급되고, 기기 외부로 배출되기까지의 과정에서 미립자화되어, 평균 입자 직경이 축소된 현탁 입자가 된다. 분리액 B는 원심 분리된 상태에서 고형물과는 반대측으로 흘러, 액체 배출구(8)로부터 기기 외부로 토출된다.

원심 경사기에 공급되는 HPMCAS 현탁액 중의 현탁 입자의 평균 입자 직경은 축소율 등의 관점에서, 바람직하게는 150㎛ 이상, 보다 바람직하게는 150 내지 4000㎛, 더욱 바람직하게는 150 내지 2000㎛, 특히 바람직하게는 150 내지 1000㎛이다.

원심 경사기에 공급하는 현탁액의 농도(현탁액 단위 질량당 현탁 입자의 질량 비율)는 특별히 한정되지 않지만 입자끼리의 응집성 등의 관점에서, 바람직하게는 20질량% 이하, 보다 바람직하게는 15질량% 이하이다. 또한 현탁액의 농도의 하한은 특별히 한정되지 않지만 생산성 등의 관점에서 0.1질량%이다.

석출 공정에 있어서 얻어진 HPMCAS 현탁액을 세정 공정을 거치지 않고 원심 경사기에 공급하는 경우에는, 얻어진 HPMCAS 현탁액을 필요에 따라 바람직한 농도로 조절하여 원심 경사기에 공급해도 된다. 석출 공정에 있어서 얻어진 HPMCAS 현탁액을, 예를 들어 여과기를 사용한 세정 공정을 거쳐 원심 경사기에 공급하는 경우에는, 세정 공정에서 얻어진 HPMCAS와 물을 혼합하고, 필요에 따라 바람직한 농도로 조절하여, 얻어진 HPMCAS 현탁액을 원심 경사기에 공급해도 된다.

원심 경사기에 공급하는 현탁액의 온도는 특별히 한정되지 않지만 입자끼리의 응집성 등의 관점에서, 바람직하게는 80℃ 이하, 보다 바람직하게는 60℃ 이하, 더욱 바람직하게는 40℃ 이하이다. 또한 현탁액의 온도의 하한은 특별히 한정되지 않지만 조업성 등의 관점에서 바람직하게는 0℃이다.

원심 경사기에 의하여 탈액된 HPMCAS의 평균 입자 직경이, 원심 경사기에 공급되는 HPMCAS 현탁액 중의 현탁 입자의 평균 입자 직경으로부터 축소된 비율인 축소율은, 효율적인 제조 등의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 90%, 보다 바람직하게는 20 내지 80%이다. 구체적으로는, HPMCAS 현탁액 중의 현탁 입자의 평균 입자 직경이 150 내지 300㎛인 경우에는 10 내지 30%, 300㎛ 이상인 경우에는 30 내지 90%이다. 즉, 「축소율」은, 탈액 전의 현탁 입자의 평균 입자 직경에 대한, 탈액 후의 현탁 입자의 평균 입자 직경의 축소의 정도를 나타내는 값이며, 이하의 식으로 구해진다.

축소율(%)={1-(탈액 후의 평균 입자 직경/탈액 전의 평균 입자 직경)}×100

또한 탈액 전의 현탁액 중의 현탁 입자의 평균 입자 직경 및 탈액 후의 평균 입자 직경은, 체 분석법에 의한 적산 중량 입도 분포에 있어서의 적산값 50% 입자 직경을 이용한다.

원심 경사기에 의하여 탈액된 탈액 후의 HPMCAS의 평균 입자 직경은 조업성 및 건조 효율 등의 관점에서, 바람직하게는 70 내지 400㎛, 보다 바람직하게는 80 내지 300㎛, 더욱 바람직하게는 100 내지 300㎛이다.

원심 경사기 운전 시의 원심 효과는, 현탁 입자의 축소율, 탈액 후의 고형물의 함액률 및 분리액 중의 고형물 농도(손실률) 등의 관점에서, 바람직하게는 500G 이상, 보다 바람직하게는 600G 이상, 더욱 바람직하게는 900G 이상이다. 또한 원심 효과의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 5000G이다. 여기서 「원심 효과」란, 현탁액에 부여되는 원심력의 강도를 나타내는 지표이며, 다음의 식으로 정의된다.

원심 효과 G(-)=N²·r/894

(상기 식 중, N은 외측 회전통 회전수(1/분)를 나타내고, r은 외측 회전통 내 반경(m)을 나타냄)

탈액된 현탁 입자의 함액률은 특별히 한정되지 않지만 건조 효율 등의 관점에서, 바람직하게는 90질량% 이하, 보다 바람직하게는 80질량% 이하, 더욱 바람직하게는 70질량% 이하이다. 또한 탈액된 현탁 입자의 함액률의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 5질량%이다. 현탁 입자의 함액률은 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 건조 원료 시험법에 의하여 측정할 수 있다.

건조 공정에서는, 탈액 공정에 의하여 얻어진 HPMCAS 케이크를, 목적으로 하는 수분(예를 들어 0.1 내지 5.0질량%)까지 건조시킨다. 건조 온도는 특별히 한정되지 않지만 건조 능력 및 건조품의 변색(품질) 등의 관점에서, 바람직하게는 상온(20±15℃) 내지 120℃, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 90℃이다. 건조기는 특별히 한정되지 않지만 진공 건조기, 유동층 건조기, 기류 건조기 등을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 HPMCAS의 건조품의 평균 입자 직경은 분체의 유동성 및 약물과의 혼합성의 관점에서, 바람직하게는 70 내지 300㎛, 보다 바람직하게는 70 내지 280㎛, 더욱 바람직하게는 70 내지 250㎛이다. 건조품의 평균 입자 직경은 건식 레이저 회절법(예를 들어 영국 말번사 제조의 마스터사이저)에 의하여 측정할 수 있다.

다음으로, 이와 같이 하여 얻어진 HPMCAS의 건조품의 압축도, 성긴 벌크 밀도(loose bulk density), 패킹 벌크 밀도(packed bulk density) 및 안식각에 대하여 설명한다.

압축도는 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 18% 이하이다. 20% 초과이면 공급기 호퍼 내에서 브리지를 형성하기 쉬워져 안정 공급이 불가능하다는 등의 문제를 발생하는 경우가 있다. 하한은 특별히 제한되지 않지만 유동성의 관점에서 바람직하게는 0%이다.

압축도는 벌크 축소의 정도를 나타내는 값이며, 이하의 식으로 구해진다.

압축도(%)={(패킹 벌크 밀도-성긴 벌크 밀도)/패킹 벌크 밀도}×100

압축도는 분체의 유동성을 나타내는 수치로 간주할 수 있다.

성긴 벌크 밀도는 설비 비용이나 취급상의 관점에서, 바람직하게는 0.1 내지 0.6g/㎤, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.5g/㎤이다.

「성긴 벌크 밀도」란, 성긴 충전 상태의 벌크 밀도를 말하며, 직경 5.03㎝, 높이 5.03㎝(용적 100mL)의 원통 용기에 시료를 24메쉬의 체를 통과시켜 원통 용기의 23㎝ 상방으로부터 균일하게 공급하고, 상면을 쓸어 내어 평평하게 하고 칭량함으로써 측정된다.

패킹 벌크 밀도는 설비 비용이나 취급상의 관점에서, 바람직하게는 0.1 내지 0.7g/㎤, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.6g/㎤이다.

「패킹 벌크 밀도」는, 「성긴 벌크 밀도」의 측정 시에 탭핑(tapping)을 가하여 밀한 충전으로 한 경우의 벌크 밀도이다. 탭핑이란, 시료를 충전한 용기를 일정한 높이에서 거듭 낙하시켜 저부에 가벼운 충격을 주어, 시료를 밀한 충전으로 하는 조작이다. 실제로는 성긴 벌크 밀도를 측정할 때 상면을 쓸어 내어 평평하게 하고 칭량한 후, 추가로 이 용기 위에 캡을 씌우고, 이의 상측 에지까지 분체를 첨가하고 탭 높이 1.8㎝의 탭핑을 180회 행한다. 종료 후, 캡을 벗기고 용기의 상면에서 분체를 쓸어 내어 평평하게 하고 칭량하여, 이 상태의 벌크 밀도를 패킹 벌크 밀도로 한다. 「패킹 벌크 밀도」 및 「성긴 벌크 밀도」는 호소카와 마이크론사 제조의 파우더 테스터를 사용함으로써 측정할 수 있다.

안식각은 유동성의 관점에서, 바람직하게는 45° 이하, 보다 바람직하게는 40° 이하이다.

안식각은, 시료를 평면 상에 낙하시켜 퇴적시킨 원뿔의 모선과 수평면이 이루는 각도를 말한다. 예를 들어 파우더 테스터 PT-D형(호소카와 마이크론사 제조)을 사용하여, 직경 80㎜의 금속제 원반형의 대 위에 75㎜의 높이로부터 일정한 각도가 되기까지 시료를 유출시켜, 퇴적되어 있는 분체와 대의 각도를 측정함으로써 산출할 수 있다. 이 각도가 작을수록 유동성이 우수한 분체라 할 수 있다.

실시예

이하에 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

쌍축 교반기를 갖는 50L 니더에 빙초산 9.6㎏을 칭량하여 넣고, 글루코오스 단위당 히드록시프로폭시기의 치환도 9.0질량%, 메톡시기의 치환도 28.9질량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6.0㎏을 첨가하고 용해시켰다. 이어서, 무수 숙신산 1.7㎏, 무수 아세트산 3.2㎏ 및 아세트산나트륨 2.9㎏을 첨가하고 85℃에서 5시간 반응시켰다. 이것에 물 6.7㎏을 첨가하고 교반한 후, HPMC의 20배 질량의 물을 반응 용액에 서서히 더 첨가하여 조 HPMCAS를 석출시키고, 그 석출물을 수평 여과판형 여과기를 사용하여 여과하여 물로 세정하고, 얻어진 HPMCAS를 물과 혼합하여 온도 13℃, HPMCAS 농도 6질량%의 현탁액을 얻었다. 얻어진 현탁액 중의 HPMCAS 현탁 입자의 평균 입자 직경은, 눈 크기가 상이한 9개의 체를 사용하여, 현탁 입자가 그 크기의 눈을 통과하는 비율에 따라 구한 적산 중량 입도 분포에 있어서의 적산값 50% 입자 직경으로서 측정한바, 615㎛였다.

이 HPMCAS 현탁액을 원심 경사기(다나베 윌텍사 제조의 디캔터형 연속식 원심 분리기 Z18형)를 사용하여 원심 효과 2500G로 탈액(고액 분리)한바, 탈액 후의 HPMCAS 현탁 입자의 평균 입자 직경은 178㎛가 되고 축소율 71%였다. 또한 탈액 후의 HPMCAS 케이크의 함액률은 65.1질량%였다.

다음으로 얻어진 HPMCAS 케이크를 80℃에서 유동층 건조기를 사용하여 건조시켰다. 또한 HPMCAS 케이크의 건조 시간은, 비교예 1의 여과식 원심 탈수기를 사용하여 탈액한 탈액 HPMCAS 케이크의 건조 시간 1에 대하여 0.68이었다. 결과를 표 1에 나타낸다.

그 후, 얻어진 건조 HPMCAS를 10메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체로 체 통과시키고 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경을 측정한바, 목표했던 평균 입자 직경 100 내지 200㎛를 만족시키는 160㎛였다.

또한 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

원심 경사기를 사용함으로써 HPMCAS의 평균 입자 직경이 축소화될 뿐 아니라 건조 시간도 단축되었다. 또한 얻어진 HPMCAS는 압축도가 20% 이하이고 유동성이 높은 것이었다.

비교예 1

실시예 1에서 얻어진 HPMCAS 현탁액에 대하여, 원심 경사기 대신 여과식 원심 탈수기(고쿠산사 제조의 상부 배출형 원심 분리기 H-130A형)을 사용하여 원심 효과 1200G로 탈액(고액 분리)한바, 탈액 후의 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경은 596㎛가 되고 축소율 3%였다. 또한 탈액 후의 HPMCAS 케이크의 함액률은 66.0질량%였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

HPMCAS 케이크를 80℃에서 실시예 1과 마찬가지로 건조시킨 후, 10메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체로 체 통과시키고 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경을 측정한바, 477㎛가 되어, 목표했던 평균 입자 직경 100 내지 200㎛에 비해 과대하였다.

또한 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 2

실시예 1과 마찬가지로 하여 얻어진, 온도 13℃, 농도 6질량%, 현탁 입자의 평균 입자 직경이 615㎛인 HPMCAS 현탁액을 원심 경사기(다나베 윌텍사 제조의 디캔터형 연속식 원심 분리기 Z18형)를 사용하여 원심 효과 900G로 탈액(고액 분리)한바, 탈액 후의 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경은 343㎛가 되고 축소율 44%였다. 또한 탈액 후의 HPMCAS 케이크의 함액률은 66.4질량%였다.

HPMCAS 케이크를 80℃에서 실시예 1과 마찬가지로 건조시켰다. HPMCAS 케이크의 건조 시간은, 비교예 1의 여과식 원심 탈수기를 사용하여 탈액한 탈액 HPMCAS 케이크의 건조 시간 1에 대하여 0.95였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

그 후, 얻어진 건조 HPMCAS를 10메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체로 체 통과시키고 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경을 측정한바, 목표했던 평균 입자 직경 200 내지 300㎛를 만족시키는 295㎛였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

또한 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 3

조 HPMCAS를 세정하는 세정 공정을 생략한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 얻어진, 온도 13℃, 농도 6질량%, 현탁 입자의 평균 입자 직경이 494㎛인 HPMCAS 현탁액을 원심 경사기(다나베 윌텍사 제조의 디캔터형 연속식 원심 분리기 Z18형)를 사용하여 원심 효과 2500G로 탈액(고액 분리)한바, 탈액 후의 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경은 196㎛가 되고 축소율 60%였다. 또한 탈액 후의 HPMCAS 케이크의 함액률은 64.9질량%였다.

HPMCAS 케이크를 80℃에서 실시예 1과 마찬가지로 건조시켰다. HPMCAS 케이크의 건조 시간은, 비교예 1의 여과식 원심 탈수기를 사용하여 탈액한 탈액 HPMCAS 케이크의 건조 시간 1에 대하여 0.72였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

그 후, 얻어진 건조 HPMCAS를 10메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체로 체 통과시키고 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경을 측정한바, 목표했던 평균 입자 직경 100 내지 200㎛를 만족시키는 174㎛였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

또한 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 4

실시예 1과 마찬가지로 하여 얻어진, 온도 13℃, 농도 6질량%, 현탁 입자의 평균 입자 직경이 209㎛인 HPMCAS 현탁액을 원심 경사기(다나베 윌텍사 제조의 디캔터형 연속식 원심 분리기 Z18형)를 사용하여 원심 효과 2500G로 탈액(고액 분리)한바, 탈액 후의 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경은 149㎛가 되고 축소율 29%였다. 또한 탈액 후의 HPMCAS 케이크의 함액률은 64.2질량%였다.

HPMCAS 케이크를 80℃에서 실시예 1과 마찬가지로 건조시켰다. HPMCAS 케이크의 건조 시간은, 비교예 1의 여과식 원심 탈수기를 사용하여 탈액한 탈액 HPMCAS 케이크의 건조 시간 1에 대하여 0.63이었다. 결과를 표 1에 나타낸다.

그 후, 얻어진 건조 HPMCAS를 10메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체로 체 통과시키고 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경을 측정한바, 목표했던 평균 입자 직경 100 내지 200㎛를 만족시키는 131㎛였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

또한 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 5

조 HPMCAS를 세정하는 세정 공정을 생략한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 얻어진, 온도 13℃, 농도 6질량%, 현탁 입자의 평균 입자 직경이 260㎛인 HPMCAS 현탁액을 원심 경사기(다나베 윌텍사 제조의 디캔터형 연속식 원심 분리기 Z18형)를 사용하여 원심 효과 2500G로 탈액(고액 분리)한바, 탈액 후의 HPMCAS 입자의 평균 입자 직경은 213㎛가 되고 축소율 18%였다. 또한 탈액 후의 HPMCAS 케이크의 함액률은 64.7질량%였다.

HPMCAS 케이크를 80℃에서 실시예 1과 마찬가지로 건조시켰다. HPMCAS 케이크의 건조 시간은, 비교예 1의 여과식 원심 탈수기를 사용하여 탈액한 탈액 HPMCAS 케이크의 건조 시간 1에 대하여 0.75였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

그 후, 얻어진 건조 HPMCAS를 10메쉬(눈 크기: 1700㎛)의 체로 체 통과시키고 건식 레이저 회절법에 의한 평균 입자 직경을 측정한바, 목표했던 평균 입자 직경 100 내지 200㎛를 만족시키는 190㎛였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

또한 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 2

비교예 1의 HPMCAS를 충격형 분쇄기(호소카와 마이크론사 제조의 빅토리 밀 VP-1형)로 분쇄하여, 평균 입자 직경이 283㎛인 HPMCAS를 제조하였다. 이들 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 3

비교예 1의 HPMCAS를 충격형 분쇄기(호소카와 마이크론사 제조의 ACM-10형)로 분쇄하여, 평균 입자 직경이 152㎛인 HPMCAS를 제조하였다. 이들 체 통과 후의 HPMCAS에 대하여 각종 분체 물성을 조사한 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예의 HPMCAS는 모두, 목표했던 소정의 평균 입자 직경을 갖고 유동성이 우수한 것이었다. 이에 반해 비교예 1의 HPMCAS는, 목표했던 소정의 평균 입자 직경보다 과대하며, 이를 분쇄하여 얻어진 비교예 2 및 3의 HPMCAS는 유동성이 뒤떨어지는 것이었다.

Claims (7)

1. 촉매 존재 하, 히프로멜로오스와 에스테르화제를 반응시켜, 조(粗) 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 함유하는 반응 용액을 얻는 에스테르화 공정과,
   상기 반응 용액과 물을 혼합하여, 상기 조 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 석출에 의한 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 얻는 석출 공정과,
   상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액을 원심 경사기(decanter)를 사용하여 탈액하여 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 얻는 탈액 공정과,
   상기 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 건조시키는 건조 공정
   을 적어도 포함하고,
   상기 탈액 공정에 있어서, 상기 원심 경사기에 공급된 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액 중의 현탁 입자의, 체 분석법에 의한 평균 입자 직경을 10 내지 90% 감소시키는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 석출 공정과 상기 탈액 공정 사이에, 상기 석출 공정에서 얻어진 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액 중의 조 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 세정하는 세정 공정을 더 포함하는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
3. 삭제
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 탈액 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의, 체 분석법에 의한 평균 입자 직경이 70 내지 400㎛인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 원심 경사기에 공급되는 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 현탁액 중의 현탁 입자의, 체 분석법에 의한 평균 입자 직경이 150㎛ 이상인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 원심 경사기의 운전 시의 원심 효과가 500G 이상인, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
7. 삭제

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