CN107793486B - 乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及其生产方法 - Google Patents

乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及其生产方法 Download PDF

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Abstract

提供一种生产HPMCAS的方法，其能够在没有粉碎步骤的情况下将HPMCAS颗粒的平均粒径减小到所需范围。具体来说，提供一种生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，包括：酯化步骤，在催化剂存在下使羟丙甲纤维素与酯化剂反应，以获得含有粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的反应溶液；沉淀步骤，使所述反应溶液与水混合，以沉淀出所述粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，由此获得乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液；脱液步骤，用离心倾析器从所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液中除去液体，以获得脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素；以及干燥步骤，干燥所述脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素。

Description

乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及其生产方法
技术领域
本发明涉及乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素和乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的生产方法。
背景技术
作为肠溶性聚合物，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(hypromellose acetatesuccinate，以下也称为“HPMCAS”)是广为人知的，它是总共具有四种取代基的聚合物，并且是通过用甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)两个取代基取代纤维素骨架上的羟基的氢原子获得醚结构，并且用乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COC2H4COOH)两个取代基获得酯结构而产生的。
HPMCAS用于广泛的应用，例如在包衣、药物释放控制以及通过将HPMCAS与水溶性差的药物一起热熔融挤出或喷射干燥来生产固体分散体中的应用。热熔融挤出可以消除溶剂的使用，使其可以应用于在水中不稳定的药物。因此，由于不必回收溶剂，减少环境问题，节省溶剂回收过程中的能量以及提高操作者的安全性，因此热熔融挤出已经在安全性方面受到关注。
在通过热熔融挤出生产固体分散体时，HPMCAS粉末的流动性及其与药物的混溶性对于稳定地生产载体(HPMCAS)和药物分布均匀性优异的热熔融挤出物来说是重要的。作为生产用于热熔融挤出物的HPMCAS的方法，有人提出用粉碎机粉碎HPMCAS的干燥颗粒，以将其平均粒径调节至一定范围(70～300μm)(JP2015-57380A)。
发明内容
然而，干燥的HPMCAS是具有低软化温度的热敏材料，因此其颗粒通过粉碎期间产生的热而彼此熔合，并且粘附到粉碎机的内部。为了抑制熔融和粘附，需要具有不可能增加材料温度的结构的粉碎机(例如可以通过大量空气等冷却其中的内容物的冲击式粉碎机或喷磨机)，但是用这种粉碎机粉碎的干燥HPMCAS可能具有过小的粒径。
鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种生产HPMCAS的方法，其能够在没有粉碎步骤的情况下，将HPMCAS颗粒的平均粒径减小到所需范围。
为了实现该目标而进行了深入的研究，结果本发明人惊奇地发现，通过使用包括以下步骤的方法，可以在没有粉碎步骤的情况下减小悬浮在HPMCAS的悬浮液中的颗粒的平均粒径：使羟丙甲纤维素与酯化剂反应；将得到的反应溶液与水混合，得到含有沉淀的粗制乙酸琥珀酸纤维素的悬浮液；然后用离心式倾析器(也称为“倾析器式离心分离器”)对该悬浮液进行脱液(固液分离)。
在本发明的一个方面，提供一种生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，包括：酯化步骤，在催化剂存在下使羟丙甲纤维素与酯化剂反应，以获得含有粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的反应溶液；沉淀步骤，使所述反应溶液与水混合，以沉淀出所述粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，由此获得乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液；脱液步骤，用离心倾析器从所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液中除去液体，以获得脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素；以及干燥步骤，干燥所述脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素。
在本发明的另一方面，提供具有通过干式激光衍射确定的70～300μm的平均粒径和20％以下压缩率的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素。
根据本发明，可以在没有使用粉碎机的粉碎步骤的情况下，将HPMCAS颗粒的平均粒径减小到所需范围。在减小热敏材料HPMCAS的粒径时，该方法能够不受粉碎机的限制，生产出具有所需平均粒径的HPMCAS。此外，可以在HPMCAS悬浮液脱液的同时减小悬浮颗粒的平均粒径，从而简化了生产过程以降低设备成本。此外，脱液后的HPMCAS具有较小的平均粒径，从而缩短干燥时间以提高生产能力。
附图说明
图1是用于从乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液中除去液体的离心倾析器的示例的示意图。
具体实施方式
羟丙甲纤维素(又名：羟丙基甲基纤维素，以下也称为“HPMC”)作为原料可以是市售品，或者也可以通过已知的方法生产。例如，已知的方法包括如下步骤：将片状、碎片或粉末形式的浆粕与碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾的溶液接触，得到碱纤维素；然后使该碱纤维素与醚化剂如氯甲烷和环氧丙烷反应，得到羟丙甲纤维素。
所使用的碱金属氢氧化物溶液可以是可以生产碱纤维素的任何溶液。从经济性的角度来看，优选为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。从碱纤维素的稳定剂型和保持纤维素醚的透明性的角度来看，其浓度优选为23～60重量％，更优选为35～55重量％。
在生产碱纤维素的步骤之后，使碱纤维素与醚化剂如氯甲烷和环氧丙烷反应进行醚化反应，以常规方式获得HPMC。
所得到的HPMC的甲氧基取代度优选为28.0～30.0重量％，更优选为28.8～29.2重量％。羟丙氧基取代度优选为8.5～10.0重量％，更优选为8.8～9.2重量％。甲氧基取代度和羟丙氧基取代度可以例如通过日本药典第十七版中的羟丙甲纤维素的分析方法来确定。
根据日本药典第十七版中通过毛细管粘度计的粘度测定，来确定2重量％的HPMC水溶液在20℃时的粘度。优选为2.2～7.2mPa·s，更优选为3.0～3.5mPa·s。
上述生产的或市售的HPMC可被用于通过酯化步骤，沉淀步骤，任选的洗涤步骤，脱液步骤和干燥步骤来生产HPMCAS。
在酯化步骤中，在催化剂存在下使HPMC与酯化剂(例如琥珀酸酐和乙酸酐)反应，以获得反应溶液。
用于酯化的溶剂优选是能够溶解HPMC、酯化剂和催化剂的溶剂。例如，不是水，而是冰醋酸。从反应速度的角度来看，使用的溶剂的量优选为HPMC重量的1.0～3.0倍，更优选为1.2～2.0倍，进一步优选为1.5～1.8倍。
从经济性的角度来看，在酯化步骤中使用的催化剂优选为碱金属羧酸盐，如乙酸钠。从组成和产率的角度来看，催化剂的量优选为反应物HPMC的摩尔的0.1～1.5倍，更优选为0.6～1.1倍。
从组成和产率的角度来看，琥珀酸酐的量优选为反应物HPMC的摩尔的0.1～1.0倍，更优选为0.3～0.5倍。从组合物和产率的角度来看，乙酸酐的量优选为反应物HPMC的摩尔的0.2～1.5倍，更优选为1.1～1.3倍。
为了酯化，可以使用适于形成和捏合作为高粘性流体的均匀混合物的双轴混合器。更具体地，可以使用包括所谓的捏合器或内部混合器的市售混合器。
从反应速度或粘度增加的角度来看，酯化步骤中的反应温度优选为60～100℃，更优选为80～90℃。酯化步骤的反应时间优选为2～8小时，更优选为3～6小时。
酯化后，可以向反应溶液中加入水，以分解未反应的琥珀酸酐和乙酸酐。水的量优选为HPMC的重量的0.8～1.5倍，更优选为1.0～1.3倍。
在沉淀步骤中，将所得反应溶液与水混合，以沉淀出粗制的HPMCAS，从而获得HPMCAS悬浮液。从沉淀度和处理时间的角度来看，水的量优选为HPMC的重量的8.0～50.0倍，更优选为12.0～35.0倍。所接触的水的温度优选为0～40℃，更优选为0～30℃。在与水混合之前的反应溶液的温度优选为10～80℃，更优选为10～50℃。
所得HPMCAS悬浮液含有杂质，包括盐、游离乙酸和游离琥珀酸。由于离心倾析器(倾析器式离心分离器)可以预期提供洗涤效果，所以可以通过使用离心式倾析器(倾析器式离心分离机)对所获得的未经任何处理的HPMCAS悬浮液进行脱液。或者，可以在沉淀步骤和脱液步骤之间引入任选的洗涤步骤。在洗涤步骤中，洗涤在沉淀步骤中获得的HPMCAS悬浮液中的粗制HPMCAS，以得到在脱液步骤中将使用的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液。
通常，可以通过使用过滤设备进行洗涤，如分批式搅拌过滤设备、连续式旋转压力过滤设备、连续式卧式真空过滤设备、卧式台式过滤设备和卧式带式过滤设备。在洗涤步骤中，例如，使用水来洗涤粗制的HPMCAS。当进行洗涤步骤时，主要使用倾析器来脱水。
在沉淀步骤之后或者在沉淀步骤之后任选的洗涤步骤之后，进行用离心倾析器(倾析器式离心分离器)脱液的脱液步骤。通过使用离心倾析器(倾析器式离心分离器)去除粗制的HPMCAS或在洗涤步骤中获得的HPMCAS的悬浮液中的液体(固液分离)，令人惊奇地发现，悬浮液中悬浮颗粒(粗制HPMCAS或在洗涤步骤中获得的HPMCAS的颗粒)的粒径可以在脱液的同时减小。换句话说，可以改变包括在洗涤之后用诸如压力脱水器、真空脱水器、离心脱水器和压缩脱水器的脱水器进行脱水，干燥脱水后的物质，以及用粉碎机粉碎干燥后的物质以减小粒径的传统方法，使得可以提高生产效率。
离心倾析器(倾析器式离心分离器)是典型地通过离心力将悬浮液分离成固体和液体(即，悬浮液的固液分离)的设备。离心式倾析器包括：外旋转筒，其具有大致筒形状，在筒的一个纵向端部具有小内径，并且可高速旋转；以及螺旋输送机，其同心地设置在外旋转筒内。螺旋输送机包括筒状螺旋桶、固定在筒状螺旋桶的外圆周表面上的螺旋叶片和用于在螺旋桶的外圆周表面和外旋转筒的内圆周表面之间进料悬浮液的悬浮液进料管。螺旋输送机以与外旋转筒的转速不同的高速度旋转。外旋转筒包括：出料口，用于在筒的纵向上具有小内径的一端将分离出的固体排出到设备的外部；排流口，用于在筒的纵向上的另一端将分离出的液体(清液)排出到设备的外部。离心式倾析器的例子包括螺旋倾析器式离心分离器(由IHI Corporation制造)、倾析器式连续离心分离器(由TANABE WILLTEC INC.制造)和高效螺旋倾析器(由SAITO SEPARATOR LIMITED制造)。
将基于图1所示的离心倾析器描述使用离心倾析器从HPMCAS悬浮液中除去液体的方法。首先，驱动离心式倾析器(倾析器式离心分离器)1，以使外旋转筒2旋转。在达到所需离心作用之后，通过悬浮液进料管3将悬浮液S进料到螺旋桶4中。进料到螺旋桶4的悬浮液S从悬浮液进料管的出口5被引入到高速旋转的外旋转筒2中，并且具有大比重的固体(悬浮颗粒)A通过离心力沉降并分离到外旋转筒2的内壁上。沉降在外旋转筒2的内壁上的固体A依次地通过在同一轴线上以与外旋转筒2的旋转速度略微不同的旋转速度旋转的螺旋输送机6，向着在外旋转筒2的一端的出料口7的方向移动，在朝向出料口7的斜面上通过离心力进行脱液，然后通过出料口7排出到设备的外部。在进入外旋转筒2和排出到设备的外部之间的过程中，悬浮液S中的固体(悬浮颗粒)A的粒径减小，结果悬浮颗粒的粒径具有较小的平均粒径。通过离心分离的液体B向着与固体相反的方向流动，并通过排流口8排出到设备的外部。
从粒径的减小率等角度来看，待进料到离心倾析器的HPMCAS悬浮液中的悬浮颗粒优选具有150μm以上的平均粒径，更优选为150～4000μm，进一步优选为150～2000μm，特别优选为150～1000μm。
待进料到离心倾析器的悬浮液的浓度(即，每单位重量的悬浮液中悬浮颗粒的重量比例)没有特别限制，例如从颗粒的粘结性的角度来看，优选为20重量％以下，更优选为15重量％以下。悬浮液的浓度的下限没有特别限制，从生产率等角度来看，为0.1重量％。
当在沉淀步骤中获得的HPMCAS悬浮液在未经洗涤步骤的情况下进料到离心倾析器时，任选地可以在进料到离心倾析器之前，将HPMCAS悬浮液调整至优选的浓度。当在沉淀步骤中获得的HPMCAS悬浮液被进料到离心倾析器之前例如通过使用过滤装置进行洗涤步骤时，可以将洗涤步骤中获得的HPMCAS与水混合，并任选地调节至优选的浓度，然后可以将所得到的HPMCAS悬浮液进料到离心倾析器中。
待进料到离心倾析器的悬浮液的温度没有特别限制，例如从颗粒粘结性的角度来看，优选为80℃以下，更优选为60℃以下，进一步优选为40℃以下。悬浮液的温度的下限没有特别限定，从可操作性等角度来看，优选为0℃。
减小率是用离心倾析器脱液后的HPMCAS的减小后平均粒径与待进料到离心倾析器的HPMCAS悬浮液中的悬浮颗粒的平均粒径的比率，从高效生产等的角度来看，优选为10～90％，更优选为20～80％。更具体来说，当HPMCAS悬浮液中的悬浮颗粒的平均粒径为150～300μm时，减小率为10～30％，而当HPMCAS悬浮液中的悬浮颗粒的平均粒径为300μm以上时，减小率为30到90％。换句话说，“减小率”是指脱液后的悬浮颗粒的平均粒径与脱液前的悬浮颗粒的平均粒径的减小率，并且通过下式计算：
减小率(％)＝{1-(脱液后的平均粒径/脱液前的平均粒径)}×100。
使用通过筛分分析的重量积分粒径分布中的积分值为50％的粒径，作为悬浮液中悬浮颗粒的脱液前的平均粒径和脱液后的平均粒径。
例如从可操作性和干燥效率的角度来看，使用离心倾析器进行脱液后的脱液的HPMCAS的平均粒径优选为70～400μm，更优选为80～300μm，进一步优选为100～300μm。
例如从悬浮颗粒的减小率、脱液后固体的液体含量以及分离的液体中的固体浓度(损失率)的角度来看，离心式倾析器在运转中的离心作用优选为500G以上，更优选为600G以上，进一步优选为900G以上。离心作用的上限没有特别限定，例如为5000G。“离心作用”是表示施加到悬浮液的离心力的强度的指标，并且由下式定义：
离心作用G(-)＝N2·r/894，
其中N是外旋转筒的每分钟转数，r是外旋转筒的内半径(单位：m)。
脱液后的悬浮颗粒的液体含量没有特别限定，从干燥效率等的角度来看，优选为90重量％以下，更优选为80重量％以下，进一步优选为70重量％以下。脱液后的悬浮颗粒的液体含量的下限没有特别限定，例如为5重量％。悬浮颗粒的液体含量可以通过日本药典第十七版的一般测试中的干燥损失测试来确定。
在干燥步骤中，将在脱液步骤中获得的HPMCAS饼干燥到所需的水含量(例如，0.1～5.0重量％)。干燥温度没有特别限定，例如从干燥能力和干燥产物的变色(质量)的角度来看，优选为常温(20±15℃)～120℃，更优选为50℃～90℃。干燥器没有特别限制，其例子包括真空干燥器、流化床干燥器和气流干燥器。
从粉末流动性和与药物的混溶性的角度来看，如上获得的干燥HPMCAS的平均粒径优选为70～300μm，更优选为70～280μm，进一步优选为70～250μm。干燥产物的平均粒径可以通过干式激光衍射来确定(例如，用英国的Malvern Instruments Ltd制造的MASTERSIZER)。
接下来，描述如上获得的干燥HPMCAS的压缩率(compressibility)、松散堆积密度(loose bulk density)、紧密堆积密度(packed bulk density)和休止角(repose angle)。
压缩率优选为20％以下，更优选为18％以下。压缩率大于20％的干燥HPMCAS例如可能在进料斗中形成桥，并且可能被不稳定地进料。压缩率的下限没有特别限定，从流动性的角度来看，优选为0％。
压缩率是表示体积减少度的值，可以通过下式计算：
压缩率(％)＝{(紧密堆积密度-松散堆积密度)/紧密堆积密度}×100。
压缩率被认为是表示粉末流动性的数值。
从设备成本或可操作性的角度来看，松散堆积密度优选为0.1～0.6g/cm3，更优选为0.2～0.5g/cm3。
“松散堆积密度”是松散填充状态下的堆积密度，并且通过包括以下步骤的方法来确定：将通过24目筛的样品粉末从直径为5.03cm并且高度为5.03cm(容量为100ml)的圆柱形容器上方23cm处，均匀放入该圆柱形容器中；在容器的顶面抹平样品粉末；然后称重样品粉末。
从设备成本或可操作性的角度来看，紧密堆积密度优选为0.1～0.7g/cm3，更优选为0.2～0.6g/cm3。
“紧密堆积密度”是在测量“松散堆积密度”之后，通过轻敲样品粉末而紧密堆积的样品粉末的堆积密度。轻敲是这样的操作：将填充有样品粉末的容器从预定高度反复掉落，以对底部施加小的冲击，使样品粉末紧密填充。在实践中，在容器的顶面抹平样品粉末并称重以确定松散堆积密度之后，将盖子附着到容器的顶部；将样品粉末进一步添加到盖子内部的上端；从1.8cm的高度轻敲该整体180次。轻敲完成后，将盖子拆下，然后在容器的顶面抹平样品粉末并称重。在该状态下的堆积密度被认为是紧密堆积密度。可以使用由Hosokawa Micron Corporation制造的粉末测试仪来测量“紧密堆积密度”和“松散堆积密度”。
从流动性的角度来看，休止角优选为45°以下，更优选为40°以下。
休止角是通过将样品粉末掉落并堆积在平坦表面上而形成的锥体的生成线与水平面之间的角度。例如，使用PT-D型粉末测试仪(由Hosokawa Micron Corporation制造)将样品粉末从75mm的高度进料到直径为80mm的圆形金属台上，直到达到恒定的角度，测量堆积的样品粉末与台之间的角度以确定休止角。休止角较小的粉末被认为具有优异的流动性。
实施例
接下来将参照实施例和比较例详细描述本发明。不应该理解为本发明受限于实施例或受其所限。
<实施例1>
将每葡萄糖单元的羟丙氧基取代度为9.0重量％并且每葡萄糖单元的甲氧基取代度为28.9重量％的6.0kg的羟丙基甲基纤维素加入到具有双轴混合器的50L捏合器中的9.6kg的冰醋酸中，使溶解，然后加入1.7kg的琥珀酸酐，3.2kg的乙酸酐和2.9kg的乙酸钠，并在85℃反应5小时。向反应混合物中加入6.7kg的水并搅拌。然后，将HPMC的重量的20倍的量的水逐渐加入到反应溶液中以沉淀出粗制的HPMCAS。通过使用卧式过滤板型过滤装置过滤沉淀物并用水洗涤。将获得的HPMCAS与水混合，得到温度为13℃并且HPMCAS浓度为6重量％的悬浮液。所获得的悬浮液中的HPMCAS悬浮颗粒的平均粒径为615μm，该粒径是作为从通过具有不同筛孔的9个筛子的悬浮颗粒的比率确定的重量积分粒径分布中积分值为50％的粒径而测得的。
使用离心倾析器(倾析器式连续离心分离器机，型号Z18，由TANABE WILLTEC INC.制造)以2500G的离心作用将HPMCAS悬浮液脱液(固液分离)。脱液后，HPMCAS悬浮颗粒的平均粒径为178μm，减小率为71％。脱液后，HPMCAS饼的液体含量为65.1重量％。
接着，使用流化床干燥器在80℃干燥所获得的HPMCAS饼。相对于比较例1中通过使用过滤式离心脱水器脱液之后脱液HPMCAS饼的干燥时间，该HPMCAS饼的干燥时间为0.68。结果示于表1。
然后通过10目筛(1700μm的筛孔)筛分干燥的HPMCAS，通过干式激光衍射确定的平均粒径为160μm，满足100～200μm的所需平均粒径。
确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
通过使用离心倾析器，不仅减小了HPMCAS的平均粒径，而且还缩短了干燥时间。所获得的HPMCAS的压缩率为20％以下，表明流动性高。
<比较例1>
改为使用过滤式离心脱水器(上排出式离心分离器，型号H-130A，由KOKUSAN Co.,Ltd.制造)而不是离心倾析器，以1200G的离心作用对实施例1中获得的HPMCAS悬浮液进行脱液(固液分离)。脱液后，HPMCAS颗粒的平均粒径为596μm，减小率为3％。脱液后，HPMCAS饼的液体含量为66.0重量％。结果示于表1。
以与实施例1相同的方式在80℃干燥HPMCAS饼，然后通过10目筛(1700μm的筛孔)筛分，通过干式激光衍射确定的平均粒径为477μm，大于100～200μm的所需平均粒径。
确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
<实施例2>
以与实施例1相同的方式获得温度为13℃，浓度为6重量％，悬浮颗粒的平均粒径为615μm的HPMCAS悬浮液。通过使用离心倾析器(倾析器式连续离心分离器，型号Z18，由TANABE WILLTEC INC.制造)以900G的离心作用对HPMCAS悬浮液进行脱液(固液分离)。在脱液后，HPMCAS颗粒的平均粒径为343μm，减小率为44％。脱液后，HPMCAS饼的液体含量为66.4重量％。
以与实施例1相同的方式在80℃干燥HPMCAS饼。相对于比较例1中通过使用过滤式离心脱水器脱液之后的脱液HPMCAS饼的干燥时间，该HPMCAS饼的干燥时间为0.95。结果示于表1。
然后通过10目筛(1700μm的筛孔)筛分干燥的HPMCAS，并且通过干式激光衍射确定的平均粒径为295μm，满足200～300μm的所需平均粒径。结果示于表2。
确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
<实施例3>
除了不执行洗涤粗制的HPMCAS的洗涤步骤以外，以与实施例1相同的方式获得温度为13℃，浓度为6重量％，悬浮颗粒的平均粒径为494μm的HPMCAS悬浮液。通过使用离心倾析器(倾析器式连续离心分离器，型号Z18，由TANABE WILLTEC INC.制造)以2500G的离心作用对HPMCAS悬浮液进行脱液(固液分离)。脱液后，HPMCAS颗粒的平均粒径为196μm，减小率为60％。脱液后，HPMCAS饼的液体含量为64.9重量％。
以与实施例1相同的方式，在80℃干燥HPMCAS饼。相对于比较例1中通过使用过滤式离心脱水器脱液之后的脱液HPMCAS饼的干燥时间，该HPMCAS饼的干燥时间为0.72。结果示于表1。
然后通过10目筛(1700μm的筛孔)筛分干燥的HPMCAS，通过干式激光衍射确定的平均粒径为174μm，满足100～200μm的所需平均粒径。结果示于表2。
确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
<实施例4>
以与实施例1相同的方式获得温度为13℃，浓度为6重量％，悬浮颗粒的平均粒径为209μm的HPMCAS悬浮液。通过使用离心倾析器(倾析器式连续离心分离器，型号Z18，由TANABEW WILLTEC INC.制造)以2500G的离心作用对HPMCAS悬浮液进行脱液(固液分离)。脱液后，HPMCAS颗粒的平均粒径为149μm，减小率为29％。脱液后，HPMCAS饼的液体含量为64.2重量％。
以与实施例1相同的方式在80℃干燥HPMCAS饼。相对于比较例1中通过使用过滤式离心脱水器脱液之后的脱液HPMCAS饼的干燥时间，该HPMCAS饼的干燥时间为0.63。结果示于表1。
然后通过10目筛(1700μm的筛孔)筛分干燥的HPMCAS，通过干式激光衍射确定的平均粒径为131μm，满足100～200μm的所需平均粒径。结果示于表2。
确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
<实施例5>
除了不执行洗涤粗制的HPMCAS的洗涤步骤以外，以与实施例1相同的方式获得温度为13℃，浓度为6重量％，悬浮颗粒平均粒径为260μm的HPMCAS悬浮液。通过使用离心倾析器(倾析器式连续离心分离器，型号Z18，由TANABE WILLTEC INC.制造)以2500G的离心作用对HPMCAS悬浮液进行脱液(固液分离)。脱液后，HPMCAS颗粒的平均粒径为213μm，减小率为18％。脱液后，HPMCAS饼的液体含量为64.7重量％。
以与实施例1相同的方式在80℃干燥HPMCAS饼。相对于比较例1中通过使用过滤式离心脱水器脱液之后的脱液HPMCAS饼的干燥时间，该HPMCAS饼的干燥时间为0.75。结果示于表1。
然后通过10目筛(1700μm的筛孔)筛分干燥的HPMCAS，通过干式激光衍射确定的平均粒径为190μm，满足100～200μm的所需平均粒径。结果示于表2。
确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
<比较例2>
用冲击式磨机(Victory Mill，型号VP-1，由Hosokawa Micron Corporation制造)粉碎比较例1中的HPMCAS，得到平均粒径为283μm的HPMCAS。确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
<比较例3>
用冲击式粉碎机(型号ACM-10，由Hosokawa Micron Corporation制造)粉碎比较例1中的HPMCAS，得到平均粒径为152μm的HPMCAS。确定筛分后的HPMCAS的各种粉末性质，结果示于表2。
表1
Figure BDA0001392645320000131
表2
Figure BDA0001392645320000132
实施例中的每种HPMCAS都具有所需平均粒径并且具有优异的流动性。相比之下，比较例1中的HPMCAS的平均粒径比所需尺寸大，并且通过粉碎比较例1中的HPMCAS获得的比较例2和3中的HPMCAS的流动性差。

Claims (7)

1.一种生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，包括：
酯化步骤，在催化剂存在下使羟丙甲纤维素与酯化剂反应，以获得含有粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的反应溶液；
沉淀步骤，使所述反应溶液与水混合，以沉淀出所述粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，由此获得乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液；
脱液步骤，用离心倾析器从所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素悬浮液中除去液体，以获得脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素；以及
干燥步骤，干燥所述脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素；
其中在所述脱液步骤中，用所述离心倾析器将通过筛分分析确定的平均粒径减小10～90％。
2.根据权利要求1所述的生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，还包括，在所述沉淀步骤和所述脱液步骤之间，洗涤所述粗制乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的洗涤步骤。
3.根据权利要求1所述的生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，其中所述脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素通过筛分分析确定的平均粒径为70～400μm。
4.根据权利要求2所述的生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，其中所述脱液的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素通过筛分分析确定的平均粒径为70～400μm。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，其中待进料到所述离心倾析器的所述乙酸琥珀酸纤维素悬浮液中的悬浮颗粒通过筛分分析确定的平均粒径为150μm以上。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，其中所述离心倾析器在运转中提供500G以上的离心作用。
7.根据权利要求5所述的生产乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的方法，其中所述离心倾析器在运转中提供500G以上的离心作用。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102632655B1 (ko) 2023-08-07 2024-02-02 주식회사 엘리소프트 주정차 단속영상에서 대상차량의 주행여부를 판단하는영상분석방법, 그 영상분석을 수행하는 제어기 및 주정차단속시스템
CN118005810B (zh) * 2024-02-21 2024-09-10 四川普什醋酸纤维素有限责任公司 一种醋酸纤维素的生产方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4398024A (en) * 1980-11-19 1983-08-09 Wolff Walsrode Aktiengesellschaft Process for the purification of cellulose and starch ethers
WO1997040941A1 (en) * 1996-01-02 1997-11-06 Noxon Ab Decantation centrifuge
JP2007233016A (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Nippon Zeon Co Ltd 重合トナーの製造方法
CN104245741A (zh) * 2012-03-27 2014-12-24 陶氏环球技术有限责任公司 一种制备纤维素醚的酯的方法
CN104371030A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 信越化学工业株式会社 用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素、热熔挤出组合物及生产热熔挤出物的方法
CN104558208A (zh) * 2013-10-31 2015-04-29 安徽山河药用辅料股份有限公司 一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法
CN105829352A (zh) * 2013-09-23 2016-08-03 陶氏环球技术有限责任公司 用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312219D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Dow Deutschland Inc Purification of aqueous reaction or washing medium containing cellulose ethers
EP1634908B1 (en) * 2003-05-30 2017-01-11 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Cellulose powder
KR102286952B1 (ko) * 2013-12-31 2021-08-09 롯데정밀화학 주식회사 입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hpmcas) 입자의 제조방법 및 hpmcas 분말
JP6742197B2 (ja) * 2016-08-29 2020-08-19 信越化学工業株式会社 ヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4398024A (en) * 1980-11-19 1983-08-09 Wolff Walsrode Aktiengesellschaft Process for the purification of cellulose and starch ethers
WO1997040941A1 (en) * 1996-01-02 1997-11-06 Noxon Ab Decantation centrifuge
JP2007233016A (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Nippon Zeon Co Ltd 重合トナーの製造方法
CN104245741A (zh) * 2012-03-27 2014-12-24 陶氏环球技术有限责任公司 一种制备纤维素醚的酯的方法
CN104371030A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 信越化学工业株式会社 用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素、热熔挤出组合物及生产热熔挤出物的方法
CN105829352A (zh) * 2013-09-23 2016-08-03 陶氏环球技术有限责任公司 用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法
CN104558208A (zh) * 2013-10-31 2015-04-29 安徽山河药用辅料股份有限公司 一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法

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