TW201821439A - 羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯以及羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明課題為提供一種不經過粉碎步驟，即可使HPMCAS粒子的平均粒徑縮小至所希望的範圍之HPMCAS之製造方法。 　　課題解決手段為提供一種羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其係至少含有：在觸媒存在下，使羥丙甲纖維素與酯化劑反應，得到含有粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的反應溶液之酯化步驟；將前述反應溶液與水混合，藉由前述粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的析出，得到羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液之析出步驟；使用傾析離心機將前述羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液脫液，得到脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之脫液步驟；及將前述脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯乾燥之乾燥步驟。

Description

羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯以及羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法

[0001] 本發明關於一種羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯及羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法。

[0002] 腸溶性聚合物，除了在纖維素骨架的羥基導入甲基(-CH₃ )與羥丙基(-C₃ H₆ OH)這兩種取代基而產生醚構造之外，導入乙醯基(-COCH₃ )與琥珀醯基 (-COC₂ H₄ COOH)這兩種取代基而產生酯構造，合計導入4種取代基的高分子的羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯(以下亦稱為「HPMCAS」)已廣為人知。 　　[0003] HPMCAS被廣泛使用在包覆用途或藥物的放出控制用途，或者，與水難溶性藥物一起使用，藉由熱熔擠出法(Hot Melt Extrusion)或噴霧乾燥法，調製固體分散體的用途等。其中，熱熔擠出法可避免溶劑的使用，因此可適用於對於水不安定的藥物，在不需溶劑回收而得到安全性以及減輕對環保的顧慮、或節約溶劑回收步驟所需的能量、作業員安全層面的改善等方面正受到矚目。 　　[0004] 在利用熱熔擠出法調製固體成分散體時，為了安定地得到載體(HPMCAS)與藥物的混合均勻性優異的加熱熔融擠出成型物，HPMCAS粉體的流動性及藥物的混合性是重要的，關於其製造方法，有文獻提出將顆粒狀HPMCAS乾燥物以粉碎機粉碎，並使其平均粒徑在既定範圍(70～300μm)的方法(專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻] 　　[0005] 　　[專利文獻1] 日本特開2015-57380號公報

[發明所欲解決的課題] 　　[0006] 然而，HPMCAS乾燥物為軟化溫度低的弱熱性材料，因此，因為粉碎時的發熱，粒子會彼此熔接，而固著於粉碎機內部。為了防止此現象，必須使用品溫不易變高的構造的粉碎機(能夠以大量空氣等使粉碎機內部冷卻的衝撃粉碎機或噴射磨機等)，在將使用這種粉碎機的HPMCAS乾燥物粉碎時，粒度容易變細。 　　本發明鑑於這樣的背景而完成，目的為提供一種HPMCAS之製造方法，不經過粉碎步驟，即可使HPMCAS粒子的平均粒徑縮小至所希望的範圍。 [用於解決課題的手段] 　　[0007] 本發明人等為了達成前述目的而鑽研檢討，結果令人驚訝地發現，藉由在羥丙甲纖維素與酯化劑的反應後，將所得到的反應溶液與水混合，使用傾析離心機(亦被稱為「傾析器型離心分離機」)將含有析出的粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的懸浮液脫液(固液分離)，不經過粉碎步驟，即可使前述懸浮液中的懸浮粒子的平均粒徑縮小，而完成了本發明。 　　根據本發明的一個態樣，可提供一種羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其係至少包含：在觸媒存在下，使羥丙甲纖維素與酯化劑反應，得到含有粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的反應溶液之酯化步驟；將前述反應溶液與水混合，藉由前述粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的析出，得到羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液之析出步驟；使用傾析離心機將前述羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液脫液，得到脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之脫液步驟；及將前述脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯乾燥之乾燥步驟。 　　根據本發明的其他態樣可提供一種羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯，其藉由乾式雷射繞射法測得的平均粒徑為100～300μm，且壓縮度為20%以下。 [發明之效果] 　　[0008] 依據本發明，不經過使用粉碎機的粉碎步驟，即可使HPMCAS粒子的平均粒徑縮小至所希望的範圍。藉此，在使弱熱性材料HPMCAS縮小化時，可不受粉碎機的限制而製造出所希望的平均粒徑的HPMCAS。而且，在進行HPMCAS懸浮液脫液的同時，可縮小懸浮粒子的平均粒徑，因此製造程序簡化，設備成本降低。此外，脫液後的脫液HPMCAS的平均粒徑縮小，因此乾燥時間縮短，生產能力提升。

[0010] 作為原料的羥丙甲纖維素(別名羥丙基甲基纖維素，以下亦稱為「HPMC」)可使用市售品，然而亦可藉由周知的方法，例如使薄片狀、碎片狀或粉末狀漿料與氫氧化鈉、氫氧化鉀等的鹼金屬氫氧化物的溶液接觸，製成鹼纖維素之後，加入氯甲烷、環氧丙烷的醚化劑進行反應而得到。 　　[0011] 所使用的鹼金屬氫氧化物溶液，只要可得到鹼纖維素，則不受特別限定，從經濟的觀點看來，係以氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液為佳。另外，從使鹼纖維素的組成安定，確保纖維素醚的透明性的觀點看來，其濃度宜為23～60質量%，較佳為35～55質量%。 　　[0012] 製造出鹼纖維素之後，藉由通常的方法，加入氯甲烷、環氧丙烷等的醚化劑，使其進行醚化反應，而得到HPMC。 　　所得到的HPMC的甲氧基的取代度宜為28.0～30.0質量%，較佳為28.8～29.2質量%。羥丙氧基的取代度宜為8.5～10.0質量%，較佳為8.8～9.2質量%。甲氧基及羥丙氧基的取代度，可藉由例如日本藥典第17版的關於羥丙甲纖維素的分析方法作測定。 　　另外，在20℃下HPMC 2質量%的水溶液的黏度，可依據日本藥典第17版的毛細管黏度計法作測定，宜為2.2～7.2mPa･s，較佳為3.0～3.5mPa･s。 　　[0013] 使用以這樣的方式得到的HPMC或市售的HPMC，經過酯化步驟、析出步驟、因應必要進行的洗淨步驟、脫液步驟及乾燥步驟，可製造出HPMCAS。 　　[0014] 在酯化步驟中，在觸媒存在下使HPMC與酯化劑(例如琥珀酸酐及乙酸酐)反應，得到反應溶液。 　　酯化反應所使用的溶劑係以可溶解HPMC、酯化劑與觸媒為佳，可列舉冰醋酸等，而並非水。從反應速率的觀點看來，溶劑的使用量，相對於該HPMC的質量比，宜定為1.0～3.0倍，較佳為1.2～2.0倍，更佳為1.5～1.8倍。 　　從經濟性的觀點看來，酯化步驟的觸媒係以乙酸鈉等的羧酸鹼金屬鹽為佳。從組成及產率的觀點看來，觸媒的裝入量，以相對於原料HPMC的莫耳比而計，宜為0.1～1.5倍，較佳為0.6～1.1倍。 　　從組成及產率的觀點看來，琥珀酸酐的裝入量，以相對於原料HPMC的莫耳比而計，宜為0.1～1.0倍，較佳為0.3～0.5倍。從組成及產率的觀點看來，乙酸酐的裝入量，以相對於原料HPMC的莫耳比而計，宜為0.2～1.5倍，較佳為1.1～1.3倍。 　　[0015] 在酯化反應時，使用適合於形成高黏性的流體且均勻的混合物以進行混練的雙軸攪拌機。具體而言，可使用一般以捏合機、密煉機等的名稱在市面販售的攪拌機。 　　從反應速率或黏度的上昇的觀點看來，酯化步驟的反應溫度宜為60～100℃，較佳為80～90℃。另外，酯化步驟的反應時間宜為2～8小時，較佳為3～6小時。 　　酯化反應後，為了處理未反應的琥珀酸酐及乙酸酐，可在反應溶液中加入水。水的添加量，以相對於HPMC的質量比而計，宜為0.8～1.5倍，較佳為1.0～1.3倍。 　　[0016] 在析出步驟中，藉由將所得到的反應溶液與水混合，使粗HPMCAS析出，而得到HPMCAS懸浮液。從析出程度及處理時間的觀點看來，水的量，以相對於HPMC的質量比而計，宜為8.0～50.0倍，較佳為12.0～35.0倍。另外，所接觸的水的溫度宜為0～40℃，較佳為0～30℃。 　　與水混合前的反應溶液溫度宜為10～80℃，較佳為10～50℃。 　　[0017] 在所得到的HPMCAS懸浮液中殘存有鹽類、游離乙酸、游離琥珀酸等的雜質。傾析離心機(傾析器型離心分離機)的使用，還可期待具有洗淨效果，因此可將所得到的HPMCAS懸浮液直接使用傾析離心機(傾析器型離心分離機)脫液，然而在析出步驟與脫液步驟之間，可因應必要包含將析出步驟所得到的HPMCAS懸浮液中的粗HPMCAS洗淨，得到使用於脫液步驟的羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液之洗淨步驟。 　　通常，此洗淨可使用批次攪拌型過濾器、連續旋轉加壓過濾器、連續水平真空過濾器、水平桌上型過濾器或水平帶式過濾器等的過濾器來進行。在洗淨步驟中，例如使用水，將粗HPMCAS洗淨。在經過洗淨步驟的情況，傾析器的使用，主要目的為脫液。 　　[0018] 在析出步驟後，或析出步驟後因應必要進行的洗淨步驟後，進行使用傾析離心機(傾析器型離心分離機)脫液的脫液步驟。令人驚訝地發現，藉由在粗HPMCAS或洗淨步驟所得到的HPMCAS的懸浮液的脫液(固液分離)處理中使用傾析離心機(傾析器型離心分離機)，可在脫液的同時縮小懸浮液中的懸浮粒子(粗HPMCAS或洗淨步驟所得到的HPMCAS)。亦即，如以往般，在洗淨後組合加壓脫水機、真空脫水機、離心脫水機、壓搾式脫水機等的脫水機之任一者以進行脫水，進一步在進行乾燥之後，為了使粒子縮小化而將乾燥物以粉碎機粉碎的一般方法可作變更，而能夠提高生產效率。 　　[0019] 傾析離心機(傾析器型離心分離機)，是藉由離心力對於懸浮液主要進行固體成分與液體的固液分離的裝置，並且具備：大略為圓筒狀，且前述筒的長度方向的一端側內徑小且高速旋轉的外側旋轉筒、及在前述外側旋轉筒內部配置成同心狀的螺旋輸送器，前述螺旋輸送器具備：圓筒狀螺桿本體、固定在前述圓筒狀螺桿本體外周面的螺旋翼片、及將懸浮液供給至前述螺桿本體外周面與前述外側旋轉筒內周面之間的懸浮液供給管，前述螺旋輸送器與前述外側旋轉筒具有轉速差，並且高速旋轉。另外，前述外側旋轉筒具備：將分離至前述筒的長度方向的內徑小的一端的固體物排出機外的排出口、及將分離至前述筒的長度方向的另一端的分離液(澄清液)排出機外的排液口。例如傾析離心機，可列舉螺旋傾析器型離心分離機(IHI公司製)、傾析器型連續式離心分離機(Tanabe Willtec公司製)、高效率螺旋傾析器(齋藤離心機工業公司製)等。 　　[0020] 藉由圖1所例示的傾析離心機來說明使用傾析離心機的HPMCAS懸浮液的脫液方法。首先使傾析離心機(傾析器型離心分離機)1運轉，使外側旋轉筒2旋轉。達成目標離心效果後，將懸浮液S由懸浮液供給管3供給至螺桿本體4內。供給至螺桿本體4內的懸浮液S會由懸浮液供給管排出口5排放至高速旋轉的外側旋轉筒2內，比重大的固體物(懸浮粒子)A會因為離心力，而在外側旋轉筒2內壁沉降分離。沉降在外側旋轉筒2內壁的固體物A，藉由與外側旋轉筒2在同軸上具有些微轉速差而旋轉的螺旋輸送器6，逐漸往外側旋轉筒2前端的排出口7方向前進，在通往排出口7的斜面上接受離心力所產生的脫液作用，由排出口7排放至機外。懸浮液S中的固體物(懸浮粒子)A會被供給至外側旋轉筒2，在被排放至機外的過程中微粒子化，而成為平均粒徑縮小的懸浮粒子。分離液B會在離心分離的狀態下流到固體物的相反側，而由排液口8排放至機外。 　　[0021] 從縮小率等的觀點看來，供給至傾析離心機的HPMCAS懸浮液中的懸浮粒子的平均粒徑宜為150μm以上，較佳為150～4000μm，更佳為150～2000μm，特佳為150～1000μm。 　　[0022] 供給至傾析離心機的懸浮液的濃度(懸浮液每單位質量的懸浮粒子的質量的比例)並未受到特別限定，粒子彼此之凝集性等的觀點看來，宜為20質量%以下，較佳為15質量%以下。此外，懸浮液的濃度的下限不受特別限定，生產性等的觀點看來0.1質量%。 　　在析出步驟之中，將所得到的HPMCAS懸浮液不經過洗淨步驟而供給至傾析離心機的情況，可將所得到的HPMCAS懸浮液因應必要調節成合適的濃度，然後供給至傾析離心機。在析出步驟之中，將所得到的HPMCAS懸浮液經過例如使用過濾器的洗淨步驟，供給至傾析離心機的情況，可將洗淨步驟所得到的HPMCAS與水混合，因應必要調節成合適的濃度，然後將所得到的HPMCAS懸浮液供給至傾析離心機。 　　[0023] 供給至傾析離心機的懸浮液溫度並未受到特別限定，從粒子彼此的凝集性等的觀點看來，宜為80℃以下，較佳為60℃以下，更佳為40℃以下。此外，懸浮液溫度的下限不受特別限定，從操作性等的觀點看來，宜為0℃。 　　[0024] 從有效率地製造等的觀點看來，藉由傾析離心機脫液後的HPMCAS的平均粒徑由供給至傾析離心機的HPMCAS懸浮液中的懸浮粒子的平均粒徑縮小的比例之縮小率，宜為10～90%，較佳為20～80%。具體而言，在HPMCAS懸浮液中的懸浮粒子平均粒徑為150～300μm的情況為10～30%，在300μm以上的情況為30～90%。亦即，「縮小率」是表示脫液後的懸浮粒子的平均粒徑相對於脫液前的懸浮粒子的平均粒徑的縮小的程度之值，可依照以下的算式求得。 縮小率(%)= {1-(脫液後的平均粒徑/脫液前的平均粒徑)}×100 　　此外，脫液前的懸浮液中的懸浮粒子的平均粒徑及脫液後的平均粒徑，是使用藉由篩法測得的累計重量粒度分布中的累計值50%粒徑。 　　[0025] 從操作性及乾燥效率等的觀點看來，藉由傾析離心機脫液後的脫液後的HPMCAS的平均粒徑宜為70～400μm，較佳為80～300μm，更佳為100～300μm。 　　[0026] 從懸浮粒子的縮小率、脫液後的固體物的含液率及分離液中的固體物濃度(損失率)等的觀點看來，傾析離心機運轉時的離心效果宜為500G以上，較佳為600G以上，更佳為900G以上。此外，離心效果的上限不受特別限定，例如為5000G。此處，「離心效果」是表示對懸浮液造成的離心力的強度的指標，並且由下式定義。 　　離心效果G(-)＝N² ･r/894 (上式中，N表示外側旋轉筒旋轉速(1/分鐘)，r表示外側旋轉筒內半徑(m)) 　　[0027] 脫液後的懸浮粒子的含液率並未受到特別限定，從乾燥效率等的觀點看來，宜為90質量%以下，較佳為80質量%以下，更佳為70質量%以下。另外，脫液後的懸浮粒子的含液率的下限不受特別限定，例如為5質量%。懸浮粒子的含液率，可藉由日本藥典第17版的一般測試法的乾燥原料測試法作測定。 　　[0028] 在乾燥步驟中，使藉由脫液步驟所得到的HPMCAS濾餅乾燥至目標水分(例如0.1～5.0質量%)。乾燥溫度並未受到特別限定，從乾燥能力及乾燥品的變色(品質)等的觀點看來，宜為常溫(20±15℃)～120℃，較佳為50℃～90℃。乾燥機並未受到特別限定，可列舉真空乾燥機、流動層乾燥機、氣流乾燥機等。 　　[0029] 從粉體的流動性及藥物的混合性的觀點看來，以這樣的方式得到的HPMCAS的乾燥品的平均粒徑宜為70～300μm，較佳為70～280μm，更佳為70～250μm。乾燥品的平均粒徑，可藉由乾式雷射繞射法(例如英國Malvern公司製的Mastersizer)作測定。 　　[0030] 接下來針對以這樣的方式得到的HPMCAS的乾燥品的壓縮度、疏鬆總體密度、振實總體密度及安息角作說明。 　　壓縮度宜為20%以下，較佳為18%以下。若超過20%，則會有在供給機進料斗內容易形成橋接，無法安定供給等的問題發生的情形。下限並不受特別限制，從流動性的觀點看來，宜為0%。 　　壓縮度是表示壓縮的程度之值，可依照以下的算式求得。 壓縮度(%)＝ {(振實總體密度－疏鬆總體密度)/振實總體密度}×100 　　壓縮度可視為表示粉體的流動性的數值。 　　[0031] 從設備成本或使用上的觀點看來，疏鬆總體密度宜為0.1～0.6g/cm³ ，較佳為0.2～0.5g/cm³ 。 　　「疏鬆總體密度」是指疏填充的狀態的總體密度，可藉由使試樣通過24mesh的篩網，由圓筒容器上方23cm均勻供給至直徑5.03cm、高度5.03cm(容積100mL)的圓筒容器中，將超出上面的部分刮除，並秤量質量來測定。 　　從設備成本或使用上的觀點看來，振實總體密度宜為0.1～0.7g/cm³ ，較佳為0.2～0.6g/cm³ 。 　　「振實總體密度」，是在「疏鬆總體密度」的測定時，實施敲撃使其緊密填充的情況的總體密度。敲撃是指使填充了試樣的容器由一定的高度反覆落下，對底部輕輕造成衝撃，而將試樣緊密填充的操作。實際上，在測定疏鬆總體密度時，將超出上面的部分刮除，秤量質量之後，進一步在此容器上套上蓋部，加入粉體至其上緣，以敲撃高度1.8cm進行敲撃180次。結束後，將蓋部取下，將超出容器上面的粉體刮除，秤量質量，將此狀態下的總體密度定為振實總體密度。「振實總體密度」及「疏鬆總體密度」，可藉由使用Hosokawa Micron公司製的粉末測試儀作測定。 　　[0032] 從流動性的觀點看來，安息角宜為45°以下，較佳為40°以下。 　　安息角是指使試樣掉落在平面上，堆積成的圓錐的母線與水平面所夾的角度。例如可藉由使用粉末測試儀PT-D型(Hosokawa Micron公司製)，在直徑80mm的金屬製圓盤狀平台上，由75mm的高度使試樣流出，至成為一定的角度為止，測定堆積的粉體與平台的角度來計算。此角度愈小，可說是流動性愈優異的粉體。 [實施例] 　　[0033] 以下揭示實施例及比較例對本發明具體說明，然而本發明不受這些實施例限定。 實施例1 　　秤取冰醋酸9.6kg，裝入具有雙軸攪拌機的50L捏合機中，並加入每葡萄糖單元的羥丙氧基的取代度9.0質量%、甲氧基的取代度28.9質量%的羥丙基甲基纖維素6.0kg，使其溶解。接下來，加入琥珀酸酐1.7kg、乙酸酐3.2kg及乙酸鈉2.9kg，在85℃下使其反應5小時。於其中加水6.7kg，攪拌之後，進一步將HPMC的20倍質量的水徐緩添加至反應溶液中，使粗HPMCAS析出，將該析出物使用水平濾板型過濾器過濾，並以水洗淨，將所得到的HPMCAS與水混合，得到溫度13℃、HPMCAS濃度6質量%的懸浮液。所得到的懸浮液中的HPMCAS懸浮粒子的平均粒徑，是使用孔徑不同的9個篩網，測定出由懸浮粒子通過其孔徑的比例求得的累計重量粒度分布中的累計值50%粒徑，結果為615μm。 　　將該HPMCAS懸浮液使用傾析離心機(Tanabe Willtec公司製傾析器型連續式離心分離機Z18型)以離心效果2500G脫液(固液分離)，結果，脫液後的HPMCAS懸浮粒子平均粒徑為178μm，縮小率為71%。另外，脫液後的HPMCAS濾餅的含液率為65.1質量%。 　　接下來，將所得到的HPMCAS濾餅使用流動層乾燥機在80℃下乾燥。另外，將使用比較例1的過濾式離心脫水機脫液後的脫液HPMCAS濾餅的乾燥時間定為1，相對於此，本實施例的HPMCAS濾餅的乾燥時間為0.68。將結果揭示於表1。 　　然後，將所得到的乾燥HPMCAS以10mesh(孔徑：1700μm)的篩網過篩，藉由乾式雷射繞射法測定平均粒徑，結果為滿足目標平均粒徑100～200μm的160μm。 　　另外，對於過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　藉由使用傾析離心機，不僅HPMCAS的平均粒徑縮小，乾燥時間也縮短。另外，所得到的HPMCAS的壓縮度為20%以下，流動性高。 　　[0034] 比較例1 　　對於實施例1所得到的HPMCAS懸浮液，使用過濾式離心脫水機(Kokusan公司製上部排出型離心分離機H-130A型)來代替傾析離心機以離心效果1200G脫液(固液分離)，結果，脫液後的HPMCAS粒子的平均粒徑為596μm，縮小率為3%。另外，脫液後的HPMCP濾餅的含液率為66.0質量%。將結果揭示於表1。 　　將HPMCAS濾餅在80℃下與實施例1同樣地乾燥後，以10mesh(孔徑：1700μm)的篩網過篩，藉由乾式雷射繞射法測定平均粒徑，結果為477μm，與目標平均粒徑100～200μm相比為過大。 　　另外，對於過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0035] 實施例2 　　與實施例1同樣地，將所得到的溫度13℃、濃度6質量%、懸浮粒子平均粒徑為615μm的HPMCAS懸浮液使用傾析離心機(Tanabe Willtec公司製傾析器型連續式離心分離機Z18型)以離心效果900G脫液(固液分離)，結果，脫液後的HPMCAS粒子的平均粒徑為343μm，縮小率為44%。 　　另外，脫液後的HPMCAS濾餅的含液率為66.4質量%。 　　將HPMCAS濾餅在80℃下與實施例1同樣地乾燥。將使用比較例1的過濾式離心脫水機脫液後的脫液HPMCAS濾餅的乾燥時間定為1，相對於此，本實施例的HPMCAS濾餅的乾燥時間為0.95。將結果揭示於表1。 　　然後，將所得到的乾燥HPMCAS以10mesh(孔徑：1700μm)的篩網過篩，藉由乾式雷射繞射法測定平均粒徑，結果為滿足目標平均粒徑200～300μm的295μm。將結果揭示於表2。 　　另外，對於過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0036] 實施例3 　　省略將粗HPMCAS洗淨的洗淨步驟，除此之外，與實施例1同樣地，將所得到的溫度13℃、濃度6質量%、懸浮粒子平均粒徑為494μm的HPMCAS懸浮液使用傾析離心機(Tanabe Willtec公司製傾析器型連續式離心分離機Z18型)以離心效果2500G脫液(固液分離)，結果，脫液後的HPMCAS粒子的平均粒徑為196μm，縮小率為60%。另外，脫液後的HPMCAS濾餅的含液率為64.9質量%。 　　將HPMCAS濾餅在80℃下與實施例1同樣地乾燥。將使用比較例1的過濾式離心脫水機脫液後的脫液HPMCAS濾餅的乾燥時間定為1，相對於此，本實施例的HPMCAS濾餅的乾燥時間為0.72。將結果揭示於表1。 　　然後，將所得到的乾燥HPMCAS以10mesh(孔徑：1700μm)的篩網過篩，藉由乾式雷射繞射法測定平均粒徑，結果為滿足目標平均粒徑100～200μm的174μm。將結果揭示於表2。 　　另外，對於過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0037] 實施例4 　　與實施例1同樣地，將所得到的溫度13℃、濃度6質量%、懸浮粒子平均粒徑為209μm的HPMCAS懸浮液使用傾析離心機(Tanabe Willtec公司製傾析器型連續式離心分離機Z18型)以離心效果2500G脫液(固液分離)，結果，脫液後的HPMCAS粒子的平均粒徑為149μm，縮小率為29%。另外，脫液後的HPMCAS濾餅的含液率為64.2質量%。 　　將HPMCAS濾餅在80℃下與實施例1同樣地乾燥。將使用比較例1的過濾式離心脫水機脫液後的脫液HPMCAS濾餅的乾燥時間定為1，相對於此，本實施例的HPMCAS濾餅的乾燥時間為0.63。將結果揭示於表1。 　　然後，將所得到的乾燥HPMCAS以10mesh(孔徑；1700μm)的篩網過篩，藉由乾式雷射繞射法測定平均粒徑，結果為滿足目標平均粒徑100～200μm的131μm。將結果揭示於表2。 　　另外，對於過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0038] 實施例5 　　省略將粗HPMCAS洗淨的洗淨步驟，除此之外，與實施例1同樣地，將所得到的溫度13℃、濃度6質量%、懸浮粒子平均粒徑為260μm的HPMCAS懸浮液使用傾析離心機(Tanabe Willtec公司製傾析器型連續式離心分離機Z18型)以離心效果2500G脫液(固液分離)，結果，脫液後的HPMCAS粒子的平均粒徑為213μm，縮小率為18%。另外，脫液後的HPMCAS濾餅的含液率為64.7質量%。 　　將HPMCAS濾餅在80℃下與實施例1同樣地乾燥。將使用比較例1的過濾式離心脫水機脫液後的脫液HPMCAS濾餅的乾燥時間定為1，相對於此，本實施例的HPMCAS濾餅的乾燥時間為0.75。將結果揭示於表1。 　　然後，將所得到的乾燥HPMCAS以10mesh(孔徑：1700μm)的篩網過篩，藉由乾式雷射繞射法測定平均粒徑，結果為滿足目標平均粒徑100～200μm的190μm。將結果揭示於表2。 　　另外，對於過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0039] 比較例2 　　將比較例1的HPMCAS以衝撃型粉碎機(Hosokawa Micron公司製Victory Mill VP-1型)粉碎，製造出平均粒徑為283μm的HPMCAS。對於這些過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0040] 比較例3 　　將比較例1的HPMCAS以衝撃型粉碎機(Hosokawa Micron公司製ACM-10型)粉碎，製造出平均粒徑為152μm的HPMCAS。對於這些過篩後的HPMCAS調查各種粉體物性，將結果揭示於表2。 　　[0041][0042][0043] 實施例的HPMCAS，任一者皆具有目標既定平均粒徑，流動性優異。相對於此，比較例1的HPMCAS，與目標既定平均粒徑相比為過大，將其粉碎所得到的比較例2及3的HPMCAS，流動性不良。

[0044]

1‧‧‧傾析離心機(傾析器型離心分離機)

2‧‧‧外側旋轉筒

3‧‧‧懸浮液供給管

4‧‧‧螺桿本體

5‧‧‧懸浮液供給管排出口

6‧‧‧螺旋輸送器

7‧‧‧排出口

8‧‧‧排液口

S‧‧‧HPMCAS懸浮液

A‧‧‧固體物

B‧‧‧分離液

[0009] 　　圖1為羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液的脫液所使用的傾析離心機的一例之概略圖。

Claims (7)

1. 一種羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其係至少包含： 　　在觸媒存在下，使羥丙甲纖維素與酯化劑反應，得到含有粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的反應溶液之酯化步驟； 　　將前述反應溶液與水混合，藉由前述粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯的析出，得到羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液之析出步驟； 　　使用傾析離心機將前述羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液脫液，得到脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之脫液步驟；及 　　將前述脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯乾燥之乾燥步驟。
2. 如請求項1之羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其中在前述析出步驟與前述脫液步驟之間，進一步包含將前述析出步驟所得到的羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液中的粗羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯洗淨之洗淨步驟。
3. 如請求項1或2之羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其中在前述脫液步驟之中，使供給至前述傾析離心機的前述羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液中的懸浮粒子藉由篩法測得的平均粒徑減少10～90%。
4. 如請求項1或2之羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其中前述脫液羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯藉由篩法測得的平均粒徑為70～400μm。
5. 如請求項3之羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其中供給至前述傾析離心機的前述羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯懸浮液中的懸浮粒子藉由篩法測得的平均粒徑為150μm以上。
6. 如請求項1或2之羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法，其中前述傾析離心機運轉時的離心效果為500G以上。
7. 一種羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯，其藉由乾式雷射繞射法測得的平均粒徑為70～300μm，且壓縮度為20%以下。