KR102171570B1

KR102171570B1 - 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성 및 약한 용액 색을 갖는 셀룰로스 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR102171570B1
Application number: KR1020157010623A
Authority: KR
Inventors: 이본느 엠. 괴를라흐-도트; 외르겐 헤르만스; 베티나 횔처
Original assignee: 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date: 2012-09-25
Filing date: 2013-09-23
Publication date: 2020-10-29
Also published as: CN104812827A; US9340624B2; US20160244533A1; EP2900753A1; CN104812827B; US20150239992A1; US10053519B2; JP2015530443A; EP2900753B1; KR20150063464A; WO2014052213A1; JP6039812B2

Abstract

미립자 셀룰로스 유도체는, A) 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 60 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계, B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계, C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 단계, 및 D) 단계 C)에서 상기 셀룰로스 유도체를 건조 기체와 접촉시킨 후에 상기 셀룰로스 유도체를 부분 해중합시키는 단계를 포함하는, 습윤 셀룰로스 유도체의 분쇄 및 건조 공정으로 수득된다. 수득된 미립자 셀룰로스 유도체는 높은 비다짐 벌크 밀도 및 우수한 유동성 및 낮은 색 강도를 갖는다.

Description

높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성 및 약한 용액 색을 갖는 셀룰로스 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING CELLULOSE DERIVATIVES OF HIGH BULK DENSITY, GOOD FLOWABILITY AND/OR DISPERSIBILITY IN COLD WATER AS WELL AS LOW SOLUTION COLOR}

본 발명은, 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성 및 약한 용액 색을 갖는 미립자 셀룰로스 유도체, 및 이러한 미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

셀룰로스 유도체는 산업적으로 중요하며, 매우 다양한 기술 분야 및 다수의 상이한 최종 용도 적용분야, 예를 들면, 개인 위생 또는 약제 산업, 농업 분야, 및 건축 또는 오일 산업에서 사용된다. 이의 제조, 특성들 및 적용분야들은, 예를 들면, 문헌[참조: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition, (1986), Volume A5, pages 461-488, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim; or "Methoden der organischen Chemie" (methods of organic chemistry), 4th Edition (1987), Volume E20, Makromolekulare Stoffe, Part Volume 3, pages 2048-2076, Georg Thieme Verlag, Stuttgart]에 기술되어 있다.

수용성 셀룰로스 유도체는 광범위한 용도가 밝혀져 있다. 이들 수용성 셀룰로스 유도체는 편리하게는 건조된 미립자 물질로서 공급되어, 이후 이러한 수용성 셀룰로스 유도체들의 목적하는 최종 용도를 위해 물에 용해된다.

상기 셀룰로스 유도체는 상기 셀룰로스 유도체의 수송 및 취급을 용이하게 하기 위해 적절하게 높은 벌크 밀도 및 우수한 유동성을 갖는 것이 바람직하다.

불행하게도, 다수의 수용성 셀룰로스 유도체는 냉수 중에서 분산가능하지 않다. 비-분산성은 상기 셀룰로스 유도체의 넓은 표면적 및 섬유상 성질에 기인한다. 상기 넓은 표면적은, 물에 가해졌을 때, 상기 셀룰로스 유도체의 외부 입자들이 상기 입자들의 내부보다 먼저 수화되도록 한다. 이렇게 하여, 상기 내부 입자들 주위에, 수화된 외부 입자들의 젤라틴 막이 형성되어, 상기 내부 입자들이 완전히 수화되는 것을 막는다. 물과 접촉되는 첫 입자들은 즉시 팽윤되고 서로 점착되어, 겔형 장벽을 형성하여 나머지 입자들이 수화되는 것을 막는다. 수용성 셀룰로스 유도체의 이러한 겔-차단 거동은, 수성 시스템 중의 셀룰로스 에테르와 같은 미립자 수용성 셀룰로스 유도체의 용액을 포함하는 적용분야에서는 상당한 결점이 된다. 상기 겔 차단 거동은 "덩어리(lump)"의 형성으로서 가시화되는데, 이는 완전한 용해를 위해 오랜 시간이 요구된다. 이러한 겔 차단 거동 또는 덩어리의 형성을 극복하기 위해, 상기 셀룰로스 유도체를 통상적으로 약 80℃ 이상의 고온수에 분산시킨다. 진탕 동안, 상기 분산액은 냉각되고, 상기 셀룰로스 유도체의 용해가 일어난다. 특정 온도에서, 상기 셀룰로스 유도체는 용해되고 점성이 증가하기 시작한다. 이러한 소위 고온수/냉수 용해 기법은, 셀룰로스 에테르와 같은 수용성 셀룰로스 유도체가 치환의 타입 및 정도에 따라 일반적으로 고온수에서는 불용성이고 냉수에서는 가용성이라는 사실을 이용한다. 불행하게도, 이러한 고온수/냉수 용해 기법은 상기 셀룰로스 유도체의 수용액을 제조해야 하는 경우에 매우 시간 소모적이다. 따라서, 당업자들은 상당한 양의 덩어리를 형성하지 않으면서 냉수, 즉 실온 이하의 물 또는 실온의 물 또는 실온을 약간 초과하는 물 중에서 분산가능한 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법들에 대해 예의 연구를 거듭하였다. 글리옥살과 같은 디알데하이드와의 일시적 가교결합 또는 계면활성제 처리와 같은 다양한 방법들이 제안되었다. 그러나, 이들 방법은 약제 또는 식품 적용분야의 셀룰로스 에테르에는 바람직하지 않다. 기타 방법들은, 제조 동안 셀룰로스에 첨가되는 텐사이드(tenside)(계면활성제)(참조: 미국 특허 제7,361,753 B2호), 또는 건조 공정 동안 염, 당류, 계면활성제 또는 저분자량 수용성 중합체와 같은 첨가제들을 사용하는 표면 피복(참조: 미국 특허 출원 공보 제2007/0175361호)의 사용에 대해 기술한다.

영국 특허 명세서 GB 제804,306호에는, 섬유상의 냉수 가용성 셀룰로스 에테르 2 내지 35중량% 및 고온수 98 내지 65중량%를 포함하는 습윤 혼합물을 상기 셀룰로스 에테르의 겔화점 이상의 온도에서 형성하고, 상기 혼합물을, 상기 섬유상 구조물이 실질적으로 소멸되고 상기 물질이 투명해질 때까지 이의 겔화점 미만, 예를 들면, 20℃로 냉각시키고, 상기 온도를 시네레시스(syneresis)가 발생하는 온도점, 예를 들면, 90℃까지 상승시킨 다음, 상기 혼합물을, 상기 겔화점 이상의 온도점에서 건조될 때까지, 예를 들면 오븐 내에서 유지시키고, 상기 건조된 생성물을, 예를 들면, 상기 셀룰로스 에테르의 92% 이상이 42 메쉬 스크린(354㎛의 개구부에 상응함)을 통과하도록 목적하는 입자 크기로 감소시키는 공정이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 공정은 대규모로 사용하기에는 시간과 에너지가 너무 많이 든다.

미국 특허 제2,331,864호에는, 섬유상의 냉수 가용성 셀룰로스 에테르를 이의 냉수 중 용해 속도를 개선시키기 위해 처리하는 방법이 기재되어 있다. 상기 기재된 공정에서는, 고온수 중의 메틸셀룰로스 1 내지 5중량%의 균일한 슬러리를 제조한 후, 예를 들면, 가압에 의해 또는 진공하의 여과에 의해 과량의 물을 제거함으로써, 50℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상의 온도에서 수-습윤 섬유상 셀룰로스 에테르의 함수량을 72 내지 88중량%의 값으로 설정한다. 상기 습윤 물질을 50℃ 이하, 바람직하게는 5 내지 23℃의 온도로 냉각시킨다. 상기 냉각된 물질을, 목적하는 정도의 겔 형성이 발생할 때까지, 즉, 상기 물질이 반투명해지고, 눈에 보이는 섬유상 구조물이 실질적으로 없을 때까지 숙성시킨다. 그런 다음, 상기 물질을, 트레이 위에 펼치고 이 위에 고온 공기 스트림을 블로잉하여 15% 미만의 함수율으로 되게 함으로써, 50℃가 넘는 온도에서 즉시 건조시킨다. 상기 건조된 생성물을 분쇄(grinding)한다. 60 내지 100메쉬 미세도의 또는 이보다 더 미세한 생성물이 수득되고, 이는 자유-유동, 비-케이킹(non-caking) 분말이라 지칭되고, 이는 냉수와 함께 간단히 교반될 때 쉽게 용해된다. 그러나, 상기 기재된 공정은 다수의 단계들을 포함하고 시간 소모적이다. 또한, 상기 72 내지 88% 함수량의 습윤 물질은, 미국 특허 제2,331,864호에 기재된 바와 같이 대규모에서는 끈적거리며 균일하게 취급하기가 어려운 것으로 나타난다. 상기 기술된 트레이 상에서의 부분 건조 동안의 플러깅(plugging) 문제들은 제조 공정에서 작동불능(inoperability)을 초래할 것인데, 그 이유는, 커다란 덩어리 형성이 물질의 수송을 방해할 것이기 때문이다.

국제 특허 출원 WO 제96/00748호에는, 40 내지 75%의 함수량 및 40℃ 이하의 온도를 갖는 수성 수화 셀룰로스 에테르를 단면적 0.0075 내지 1㎟의 복수개의 오리피스를 통해 압출시켜, 스트랜드 형상의 신장된 셀룰로스 에테르 압출물을 형성하고, 건조시킨 다음, 상기 신장된 셀룰로스 에테르 압출물을 목적하는 길이로 절단하는 공정이 기재되어 있다. 상기 셀룰로스 에테르를 약 25%의 함수율으로 건조시킨 후, 공기-주입 충격식 밀(air-swept impact mill)(여기서, 고온 공기가 상기 밀을 횡단하도록 블로잉된다)에서 절단을 수행할 수 있다. 우수한 수분산성의 셀룰로스 에테르 입자들이 달성되지만, 불행하게도 상기 공정은, 상기 수성 수화 셀룰로스 에테르를 스트랜드들로 되도록 압출시키고 후속적으로 이들을 공기-주입 충격식 밀에서 절단할 때, 높은 장비 비용으로 인해 대규모로는 사용되지 않는다.

본 발명의 하나의 측면은 적절하게 높은 비다짐 벌크 밀도(untapped bulk density)와 조합된 우수한 유동성을 갖는 셀룰로스 유도체들을 제공하는 것이다.

본 발명의 우선되는 목적은, 적절하게 높은 비다짐 벌크 밀도와 조합되는 우수한 유동성을 갖고 또한 냉수 중에서 잘 분산되는 셀룰로스 유도체들을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 우선되는 목적은, 영국 특허 명세서 GB 제804,306호 및 미국 특허 제2,331,864호에 기재된 바와 같은 오븐 내에서의 또는 트레이 상에서의 건조 및 후속의 분쇄와 같은 시간 소모적 단계들을 요구하지 않는, 상기 셀룰로스 유도체들의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 우선되는 목적은, WO 제96/00748호에 기재된 바와 같이 셀룰로스 유도체들을 스트랜드들로 되도록 압출시키고 상기 스트랜드들을 절단할 필요가 없는, 상기 셀룰로스 유도체들의 제조 방법을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 미립자 형태의 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 냉수 분산성은, 습윤 셀룰로스 유도체를 분쇄하고 건조시키는 신규한 공정에 의해 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 습윤 셀룰로스 유도체들의 병용되는 건조 및 분쇄를 위한 몇몇 공정들은 특허 출원 GB 제2 262 527 A호; EP 제0 824 107 A2호; EP-B 제0 370 447호(미국 특허 제4,979,681호에 대응함); EP 제1 127 895 A1호(US 제2001/034441호에 대응함) 및 EP 제0 954 536 A1호(미국 특허 제6,320,043호에 대응함)에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있지만, 이들 참조문헌 중의 어느 것도 셀룰로스 유도체의 냉수 분산성을 개선시키는 과제를 다루지 않았거나, 셀룰로스 유도체의 우수한 유동성의 증거를 제공하지 않았다.

2012년 3월 29자로 출원된 계류중인 특허 출원 제PCT/US12/031112호는, 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체는, 기체-주입 충격식 밀(gas-swept impact mill)에서 분쇄 및 부분 건조되며, 상기 충격식 밀로 공급되는 가스는 100℃ 이하의 온도를 갖고; 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체는 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체(drying gas)(여기서, 상기 건조 기체는 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 더 높은 온도를 갖는다)와 접촉하는 공정을 기재한다.

캡슐의 제조에 사용되는 또는 정제와 같은 투여형(dosage form)의 피복에 사용되는 셀룰로스 유도체는 일반적으로 부분 해중합되며, 이는, 수용액으로서의 상기 유도체의 낮은 점도에 의해 명백하다. 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된 2.4 내지 200mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로스 유도체가 캡슐의 제조에 또는 정제와 같은 투여형의 피복에 통상적으로 사용된다.

계류중인 특허 출원 제PCT/US12/031112호는, 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성을 갖는 셀룰로스 유도체를 수득하기 위해, 부분 해중합된 셀룰로스 유도체를 건조 및 분쇄하기 위한 본 명세서에 기재된 방법의 용도를 예시한다. 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성 이외에도, 캡슐의 제조에 또는 투여형의 피복에 사용되는 셀룰로스 유도체는, 명색(light color)의 깨끗한 피복물 또는 캡슐을 제공하기 위한 용액에서 약한 색을 갖는 것이 매우 바람직하다. 불행하게도, 부분 해중합된 셀룰로스 유도체의 건조 및 분쇄는, 건조 및 분쇄 동안의 충격 및 가열로 인해 상기 셀룰로스 유도체의 색 강도를 증가시킨다.

본 특허 출원의 발명자들은, 놀랍게도, 계류중인 특허 출원 제PCT/US12/031112호에 기재된 공정을 개선시켜, i) 높은 벌크 밀도, ii) 약한 용액 색, 및 iii) 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성을 갖는 건조되고 분쇄된 셀룰로스 유도체가 수득되는 방법을 밝혀내었다.

본 발명의 하나의 측면은, 미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 A) 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계; B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계(여기서, 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체는 100℃ 이하의 온도를 갖는다); C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 단계(여기서, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체는 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 더 높은 온도를 갖는다); 및 D) 단계 C)에서 상기 셀룰로스 유도체를 건조 기체와 접촉시킨 후에 상기 셀룰로스 유도체를 부분 해중합시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 언급된 방법에 의해 제조될 수 있는 미립자 셀룰로스 유도체이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 미립자 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 냉수 분산성을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 A) 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계; B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계(여기서, 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체는 100℃ 이하의 온도를 갖는다); C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 단계(여기서, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체는 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 더 높은 온도를 갖는다); 및 D) 단계 C)에서 상기 셀룰로스 유도체를 건조 기체와 접촉시킨 후에 상기 셀룰로스 유도체를 부분 해중합시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 적어도 370g/ℓ의 비다짐 벌크 밀도; 20 이하의 카르 지수(Carr Index); DIN 51562-1:1999-01에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된, 1.2 내지 200mPaㆍs의 점도; 및 ASTM D1209-05(2011)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정된, 40 이하의 APHA 컬러 유닛(APHA color unit)의 색을 갖는 미립자 셀룰로스 유도체이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 물, 상기 언급된 미립자 셀룰로스 유도체 및 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩함으로써 제조되는 수성 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 언급된 수성 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 캡슐의 제조 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 언급된 수성 조성물을 투여형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 투여형의 피복 방법이다.

놀랍게도, 상기 부분 해중합이 건조 및 분쇄 단계 A) 내지 C) 이전에 수행되는 경우보다 용액에서의 더 낮은 색 강도를 갖는 셀룰로스 유도체가, 셀룰로스 유도체를 전술된 건조 및 분쇄 단계 A) 내지 C) 이후에 부분 해중합시키는 경우에 수득되는 것으로 밝혀졌다.

도 1은 본 발명의 방법의 건조 및 분쇄 단계 A) 내지 C)의 순서도를 예시한다.

본 발명은, 습윤 셀룰로스 유도체를 건조 및 분쇄시킴으로써 미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 방법에 사용되는 셀룰로스 유도체는 일반적으로 용매, 바람직하게는 물에 가용성이거나 적어도 함침가능(soakable)하다. 이는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 디하이드록시프로필, 카복시메틸, 설포에틸, 소수성 장쇄 분지 및 비분지 알킬 그룹, 소수성 장쇄 분지 및 비분지 알킬 아릴 그룹 또는 아릴 알킬 그룹, 양이온성 그룹, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 니트레이트 또는 설페이트 타입의 치환체를 가질 수 있고, 이들 중 몇몇 그룹, 예를 들면, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 디하이드록시프로필 및 락테이트는 그래프트를 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 셀룰로스들의 치환체들은 이들 그룹으로 제한되지 않는다.

바람직한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르이다. 유용한 셀룰로스 에테르는, 예를 들면, 카복시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스; 카복시-C₁-C₃-알킬 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스이다.

셀룰로스 에테르는 바람직하게는 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스이다. 이는, 본 발명의 셀룰로스 에테르에서, 무수글루코스 유닛들의 하이드록실 그룹들의 적어도 일부가 알콕실 그룹 또는 하이드록시알콕실 그룹 또는 알콕실 그룹과 하이드록시알콕실 그룹의 조합에 의해 치환됨을 의미한다. 통상적으로 하이드록시알콕실 그룹들 중의 1 또는 2개의 종류는 셀룰로스 에테르 중에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 그룹, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다.

특히 바람직한 셀룰로스 에테르는 물 중에서 열 응집점(thermal flocculation point)을 갖는 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 및 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 수용성이며, 즉, 25℃ 및 1기압에서 증류수 100g당 적어도 1g, 더욱 바람직하게는 적어도 2g, 가장 바람직하게는 적어도 5g의 수용해도를 갖는다

혼합된 알킬 하이드록시알킬 셀룰로스를 포함하는 바람직한 알킬 하이드록시알킬 셀룰로스는 하이드록시알킬 메틸셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시부틸 메틸셀룰로스; 또는 하이드록시알킬 에틸 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 에틸 하이드록시부틸 셀룰로스; 또는 에틸 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 알콕시 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스이며, 상기 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고 탄소수가 2 내지 8이다. 바람직한 하이드록시알킬 셀룰로스는 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이드록시부틸 셀룰로스; 또는 혼합된 하이드록실킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스이다.

하이드록시알킬 알킬셀룰로스가 바람직하고, 하이드록시알킬 메틸셀룰로스가 더욱 바람직하고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 가장 바람직하며, 이는 아래에 기재된 MS(하이드록시알콕실) 및 DS(알콕실)를 갖는다. 하이드록시알콕실 그룹에 의한 무수글루코스 유닛의 하이드록실 그룹의 치환도는, 하이드록시알콕실 그룹들의 몰 치환(molar substitution), MS(하이드록시알콕실)에 의해 나타낸다. MS(하이드록시알콕실)는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 무수글루코스 유닛당 하이드록시알콕실 그룹들의 평균 몰 수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안에, 셀룰로스 주쇄에 결합된 하이드록시알콕실 그룹의 하이드록실 그룹은, 알킬화제, 예를 들면 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있는 것으로 이해된다. 무수글루코스 유닛의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다수의 이후의 하이드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 수득하며, 여기서, 다수의 하이드록시알콕실 그룹들은 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합하고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로스 주쇄에 대해 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다. 따라서 용어 "하이드록시알콕실 그룹"은, MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 하이드록시알콕실 치환체의 구성 유닛으로서의 하이드록시알콕실 그룹에 관한 것으로서 해석되어야 하며, 이는 위에 개요된 바와 같이 단일 하이드록시알콕실 그룹 또는 측쇄를 포함하고, 여기서, 2개 이상의 하이드록시알콕시 유닛들은 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 그룹은 추가로 알킬화, 예를 들면 메틸화되거나 되지 않는 것이 중요하며; 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 및 알킬화되지 않은 하이드록시알콕실 치환체 둘 다는 MS(하이드록시알콕실)의 측정에 관해 포함된다.

하이드록시알킬 알킬셀룰로스는 일반적으로 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환을 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.50의 범위로 갖는다. 무수글루코스 유닛당 알콕실 그룹들, 예를 들면 메톡실 그룹들에 의해 치환된 하이드록실 그룹들의 평균 개수는, 알콕실 그룹의 치환도, DS(알콕실)로서 지칭된다. 위에 제공된 DS의 정의에서, 용어 "알콕시 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹"은, 셀룰로스 주쇄의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 그룹 뿐만 아니라 셀룰로스 주쇄에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실 그룹을 포함하는 것으로 본 발명 내에서 이해된다. 본 발명에 따르는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스는 DS(알콕실)를 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.05의 범위로 갖는다. 가장 바람직하게는 셀룰로스 에테르는, DS(알콕실)에 대해 위에 표시된 범위내에서 DS(메톡실)를 갖고 MS(하이드록시알콕실)에 대해 위에 표시된 범위내에서 MS(하이드록시프로폭실) 또는 MS(하이드록시에톡실)를 갖는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸 메틸셀룰로스이다. 알콕실 그룹의 치환도 및 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환도는, 요오드화수소에 의한 셀룰로스 에테르의 차이젤 개열(Zeisel cleavage) 및 이어서 정량 기체 크로마토그래피 분석에 의해 측정될 수 있다[참조: G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190].

바람직한 알킬 셀룰로스는 메틸셀룰로스이다. 무수글루코스 유닛당 메톡실 그룹에 의해 치환되는 하이드록실 그룹의 평균 개수는, 메톡실 그룹의 치환도(DS)로서 지칭된다. 메틸셀룰로스는 바람직하게는 1.20 내지 2.25, 더욱 바람직하게는 1.25 내지 2.20, 가장 바람직하게는 1.40 내지 2.10의 DS를 갖는다. 메틸셀룰로스 중의 메톡실(%)의 측정은 미국약전(USP 34)에 따라 수행된다. 수득된 값들은 메톡실(%)이다. 이어서 이들 값은 메톡실 치환체에 대한 치환도(DS)로 전환된다.

DIN 51562-1:1999-01에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정된, 본 발명의 방법에서 사용된 셀룰로스 유도체의 점도는 일반적으로 200mPaㆍs 이상, 바람직하게는 500 내지 200,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 500 내지 100,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 1000 내지 80,000, 특히 1000 내지 60,000이다.

셀룰로스 유도체, 바람직하게는 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 통상적으로, 상기 제조 공정은 상기 셀룰로스를, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 활성화시키고, 이렇게 처리된 셀룰로스를 에테르화제 또는 에스테르화제와 같은 유도체화제와 반응시키고, 상기 셀룰로스 유도체를 세척하여 부산물들을 제거함을 포함한다. 상기 세척 단계 후, 상기 셀룰로스 유도체는, 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 25 내지 60%, 통상적으로 40 내지 55%의 함수율을 갖는다. 바람직한 세척액은 셀룰로스 유도체의 특정 타입에 좌우될 수 있지만, 바람직한 세척액은 일반적으로 물, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 염수이다. 더욱 바람직한 세척액은 일반적으로 물 또는 염수이다. 셀룰로스 유도체는 일반적으로 20 내지 120℃, 바람직하게는 65 내지 95℃의 온도에서 세척된다. 상기 셀룰로스 유도체를 세척하고 상기 세척액으로부터 분리시킨 후, 용매-습윤, 바람직하게는 물-습윤 필터 케이크가 수득된다. 상기 습윤 셀룰로스 유도체는 통상적으로 습윤 과립, 습윤 덩어리 및/또는 습윤 페이스트의 형상으로 수득된다.

본 발명의 하나의 측면에 따르면, 상기 셀룰로스 유도체는, 셀룰로스 유도체를 이의 액체(예를 들면, 물) 중에서 현탁액으로부터 분리시키고, 이어서 본 발명의 방법을 수행함으로써 수득되었다. 상기 액체 중 입자들의 현탁액은 상기 셀룰로스 유도체를 상술된 바와 같이 제조하고 세척함으로써 발생할 수 있다. 현탁액으로부터의 셀룰로스 유도체의 분리는 원심분리와 같은 공지된 방식으로 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 건조 셀룰로스 유도체 및 액체(예를 들면, 물)를 컴파운더(compounder)에서 목적하는 함수율으로 혼합할 수 있고, 이렇게 수득된 습윤 셀룰로스 유도체를 본 발명의 방법으로 후속적으로 처리한다.

본 발명의 방법의 커다란 이점은, 상당한 양의 표면-처리 첨가제를 상기 셀룰로스 유도체 및 액체(예를 들면, 물)와 혼합하지 않고서 냉수 분산성 셀룰로스 유도체들을 수득할 수 있다는 점이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상당하지 않은 양의 표면-처리 첨가제가 상기 셀룰로스 유도체에 첨가된다. "상당하지 않은 양의 표면-처리 첨가제"란, 상기 셀룰로스 유도체의 표면 특성들 및 특히 냉수 분산성을 현저하게 변화시키지 않는 양을 의미한다. 상기 셀룰로스 유도체의 건조 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5% 이하, 가장 바람직하게는 0.2% 이하, 특히 0%의 표면-처리 첨가제가 상기 셀룰로스 유도체에 첨가된다. 표면-처리 첨가제는, 예를 들면, 소르비톨 또는 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제; 에스테르; KCl, 인산염, 질산염 또는 황산염과 같은 염; 또는 락토스, 프룩토스, 글루코스, 수크로스 또는 말토덱스트린과 같은 당류; 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 중합체이다. 상기 컴파운더는 바람직하게는 철저하고 강력한 혼합을 가능하게 한다. 유용한 컴파운더는, 예를 들면, 과립화기, 혼련기, 압출기, 프레스 또는 롤러 밀이고, 여기서 상기 셀룰로스 유도체와 액체와의 혼합물은 전단력 인가 및 컴파운딩(예를 들면, 트윈-스크류(twin-screw) 컴파운더)에 의해 균질화된다. 동회전 뿐만 아니라 역회전 기기가 적합하다. 트윈-스크류 컴파운더의 경우에서와 같이, 서로 깊게 맞물려서 상호 스트립핑 작용을 수행하는 2개의 수평 배열된 진탕기(agitator) 블레이드를 갖는 이른바 분리형 트로프 혼련기(divided trough kneader)가 특히 적합하다. 적합한 싱글 샤프트(single shaft) 연속식 혼련기는, 다중-파트의 가열 및 냉각가능한 혼합 실린더 및 편측 탑재형 블레이드 믹서로 이루어진, 모듈 구성의 고성능 믹서인 이른바 Reflector® 컴파운더(제조사: 리프(Lipp), 독일 소재)를 포함한다. 또한, 이른바 핀형 실린더 압출기(pinned cylinder extruder) 또는 Stiftconvert® 압출기(제조사: 베르슈토프(Berstorff), 독일 소재)도 적합하다. 혼련된 물질이 샤프트와 함께 회전하는 것을 방지하기 위해, 하우징에 삽입된 핀은 교대로 작용한다. 수평 조립으로 이른바 이중-블레이드 시그마 교반기(stirrer)들을 갖는 혼련기 믹서들(제조사: 피마(Fima), 독일 소재)이 특히 적합하다. 상기 블레이드들은 상이한 속도로 작동하고, 이들의 회전 방향은 역전될 수 있다. 수직으로 배열된 믹서 샤프트를 갖는 교반 용기도 또한, 혼련된 물질이 교반기 샤프트와 함께 회전하는 것을 막기 위해 용기 벽 위에 적합한 유동 배플들이 탑재되고, 이러한 방식으로 상기 혼련된 물질에 강력한 혼합 작용이 부여된다면, 적합하다(제조사: 바이엘 아게(Bayer AG)). 또한, 플래너터리 교반기 및 인라인 균질화기를 갖는 이중-벽 혼합 용기들도 적합하다.

본 발명의 공정 및 방법의 단계 A)에서, 습윤 폴리사카라이드 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체가 제공된다. 상기 함수율의 바람직한 하한은 각각 30%, 35% 및 38%이다. 상기 함수율의 바람직한 상한은 각각 80%, 70% 및 60%이다. 가장 바람직하게는, 상기 함수율은 40 내지 50%이다. 상기 함수율은 액체, 예를 들면, 물, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 염수를 첨가함으로써 조절될 수 있다. 가장 바람직하게는, 물이 사용된다. 상기 수용성 셀룰로스 유도체에 첨가되는 액체의 양은 상기 셀룰로스 유도체가 이미 갖고 있는 함수율에 대해 조절되어야 한다. 상기 함수율은 ASTM 방법 D-2363-79(1989년에 재승인됨)에 의해 측정될 수 있다. 단계 A)에서 상기 습윤 셀룰로스 유도체는 바람직하게는 상기 셀룰로스 유도체의 건조시 상기 셀룰로스 유도체 위에 남는 상당한 양의 표면-처리 첨가제(예를 들면, 상술된 표면-처리 첨가제)를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 상기 셀룰로스 유도체는 상기 셀룰로스 유도체의 건조 중량을 기준으로 하여, 1% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5% 이하, 가장 바람직하게는 0.2% 이하의 표면-처리 첨가제를 포함하며, 특히 표면-처리 첨가제를 포함하지 않는다. 상기 셀룰로스 유도체의 제조로부터의 부산물들(예를 들면, 나트륨 하이드로클로라이드)의 임의의 잔여량은 상기 용어 "표면-처리 첨가제"에 포함되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

건조 및 분쇄 전의 상기 셀룰로스 유도체의 온도는 바람직하게는 5 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 45℃, 가장 바람직하게는 10 내지 40℃, 특히 10 내지 30℃ 범위 내에서 제어되고 임의로 변화 또는 조절된다. 건조 및 분쇄 전에 물과 같은 액체가 상기 셀룰로스 유도체에 첨가되는 경우, 건조 및 분쇄 전의 상기 셀룰로스 유도체의 온도는 바람직하게는, 상기 첨가된 액체의 온도 및/또는 상기 컴파운더의 재킷 온도를 제어하고 임의로 변화 또는 조절함으로써 제어되고 임의로 변화 또는 조절된다.

25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체는 통상적으로 습윤 과립, 습윤 덩어리 및/또는 습윤 페이스트의 형상이다. 단계 B)에서, 이는 기체-주입 충격식 밀, 바람직하게는 공기-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조되는데, 여기서 상기 셀룰로스 유도체는 충격 및/또는 전단 응력을 받는다. 바람직한 기체-주입 충격식 밀은 Ultra Rotor 밀(알텐부르거 마쉬넨 예커링, 독일 소재) 또는 Turbofiner PLM 밀(팔만 마쉬넨파브리크 게엠베하 운트 코. 카게(PALLMANN Maschinenfabrik GmbH & Co. KG), 독일 소재)이다. 기체 분급기 밀, 예를 들면, Hosokawa Alpine 공기 분급기 밀(지피에스 써코플렉스 호소카와 마이크론 리미티드.(ZPS Circoplex Hosokawa Micron Ltd.), 영국 체셔 소재)도 또한 유용한 기체-주입 충격식 밀이다. 건조는 통상적으로 기체 및 기계적 에너지의 병용에 의해 달성된다. 공기 또는 질소 기체가 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체는 100℃ 이하, 바람직하게는 75℃ 이하, 더욱 바람직하게는 50℃ 이하의 온도를 갖는다. 통상적으로, 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체는 10℃ 이상, 바람직하게는 20℃ 이상, 더욱 바람직하게는 30℃ 이상의 온도를 갖는다. 상기 언급된 온도를 갖는 기체 스트림은 다양한 방식으로 발생될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 목적하는 온도를 갖는 새로운 기체 스트림이 상기 충격식 밀 내로 공급될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 목적하는 온도를 갖는 재순환 기체 스트림이 상기 충격식 밀 내로 공급된다. 예를 들면, 기체 스트림은 아래에 추가로 기술된 바와 같이, 단계 C)에서 수득되는 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체로부터 분리될 수 있고, 수득된 고체-무함유 기체 스트림 또는 이의 일부가, 예를 들면, 물을 냉각제로서 사용하는 냉각 시스템에서 냉각될 수 있다. 상기 수득된 냉각된 기체 스트림이 상기 밀 내로 공급될 수 있다. 또는, 냉각된 기체의 전량이, 예를 들면, 천연 가스 버너에서 재가열될 수 있다. 상기 재가열된 기체를 충격식 밀 내로 공급하기 위한 목적 온도로 되도록 하기 위해, 상기 기체 스트림을 밀 내로 공급하기 전에 별도의 냉각 기체 스트림을 상기 고온 기체 스트림과 합할 수 있다. 상기 기체 및 습윤 생성물 스트림은 일반적으로 별도의 유입구들을 통해 밀 내로 공급되는데, 통상적으로 기체는 기저부로부터 공급되고, 습윤 생성물은 상기 밀에 연결된 공급 스크류 시스템(feed screw system)을 통해 측면 도입구에서 공급된다. 상기 방법의 단계 B)의 하나의 측면에서, 상기 습윤 셀룰로스 유도체 및 기체는, 셀룰로스 유도체의 건조 중량을 기준으로 하여, 10 내지 90㎥/㎏, 더욱 바람직하게는 20 내지 50㎥/㎏ 셀룰로스 유도체의 비율로 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급된다. 상기 기체-주입 충격식 밀의 원주 속도는 바람직하게는 100m/s 이하이다. 더욱 바람직하게는, 상기 기체-주입 충격식 밀은 이의 원주 속도가 30 내지 100m/s, 가장 바람직하게는 35 내지 80m/s 범위가 되도록 하는 방식으로 작동한다.

본 발명의 방법의 필수적 특징은, 당해 방법의 단계 B)에서 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 분쇄하지만 단지 부분적으로만 건조시킨다는 것과, 당해 방법의 단계 C)에서 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시킨다는 것이다. 바람직하게는, 단계 B)에서의 기체-주입 충격식 밀 내의 기체 유동과 단계 C)에서의 추가량의 건조 기체의 유동의 비, 즉 (단계 B에서의 기체 유동)/(단계 C에서의 추가 기체 유동)은 1:10 내지 8:1, 바람직하게는 1:5 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 2:1, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:1, 특히 1:1.5 내지 1:1이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "추가량의 건조 기체"는 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급되지 않는 건조 기체를 의미한다. 당업자는 단계 B)에서 단지 부분적인 건조를 어떻게 달성할 것인지를 안다. 예를 들면, 주어진 공정 파라미터들(예를 들면, 기체 온도 및 습윤 셀룰로스 유도체의 함수율 및 온도)에서 상기 기체-주입 충격식 밀 내의 셀룰로스 유도체를 본질적으로 건조시키기 위해 필요한 기체 스트림을 결정할 수 있다. 단계 B)에서의 불완전한 건조는, 예를 들면, 상기 기체-주입 충격식 밀 내에서 상기 셀룰로스 유도체를 본질적으로 건조 생성물로 되도록 건조 및 분쇄시키는 데 필요한 기체의 양보다 더 적은 양의 기체를 즉, 분쇄 및 건조시키고자 하는 셀룰로스 유도체의 단위당 더 적은 양의 기체를 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급함으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 셀룰로스 유도체를 건조시키기 위해 사용되는 기체 스트림은 슬라이드 밸브를 통해 2개의 스트림으로 분할되고, 여기서 제1 기체 스트림은 상기 기체-주입 충격식 밀 내로 공급되고, 제2 기체 스트림은 상기 충격식 밀을 빠져나오는 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체와 접촉한다. 추가로, 단계 C)에서 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 사용되는 추가량의 건조 기체(즉, 상기 제2 기체 스트림)가 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체(즉, 상기 제1 기체 스트림)보다 더 높은 온도를 갖는 경우, 개선된 유동성 및/또는 냉수 분산성의 미립자 셀룰로스 유도체가 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체는 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 적어도 70℃ 더 높거나, 더욱 바람직하게는 100 내지 220℃ 더 높거나, 가장 바람직하게는 100 내지 180℃ 더 높은 온도를 갖는다. 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 상기 추가량의 건조 기체의 온도는 바람직하게는 80 내지 340℃, 더욱 바람직하게는 100 내지 220℃, 가장 바람직하게는 125 내지 210℃이다. 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서의 상기 건조 기체의 유동은 바람직하게는, 상기 기체-주입 충격식 밀 중의 셀룰로스 유도체의 건조 중량을 기준으로 하여, 20 내지 100㎥/㎏, 더욱 바람직하게는 25 내지 80㎥/㎏의 속도가 되도록 선택된다.

상기 충격식 밀을 빠져나오는 제1 기체 스트림은 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체 스트림보다 더 높거나 더 낮은 온도를 가질 수 있다. 상기 충격식 밀을 빠져나오는 제1 기체 스트림의 온도는 상기 습윤 셀룰로스 유도체의 온도, 양 및 함수율과 상기 충격식 밀의 기계적 에너지와 같은 다양한 인자들에 의존한다. 상기 충격식 밀을 빠져나오는 제1 기체 스트림은, 상기 셀룰로스 유도체가 제2 기체 스트림과 접촉하기 전에 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체로부터 부분적으로 또는 완전히 분리될 수 있지만, 바람직하게는 상기 셀룰로스 유도체는, 이것이 상기 제2 기체 스트림과 접촉할 때, 상기 기체-주입 충격식 밀로부터 빠져나오는 기체 스트림의 적어도 일부 또는 더욱 바람직하게는 전량 중에 현탁된다. 상기 제2 기체 스트림(즉, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체)의 양 및 온도는 바람직하게는, 단계 C)에서 합쳐지는 기체 스트림(이는 상기 충격식 밀을 빠져나온 제1 기체 스트림과, 단계 C)에서 사용되는 추가량의 건조 기체의 배합물이다)이 상기 충격식 밀을 빠져나온 제1 기체 스트림의 온도보다 적어도 30℃ 더 높거나, 더욱 바람직하게는 35 내지 100℃ 더 높거나, 가장 바람직하게는 40 내지 90℃ 더 높은 온도를 갖도록 선택된다.

본 발명의 방법의 건조 단계 C)에서, 상기 셀룰로스 유도체의 함수율은, 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 통상적으로 1 내지 20%, 바람직하게는 2 내지 10%, 더욱 바람직하게는 3 내지 8%로 감소한다.

단계 C) 후, 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체 입자들은 바람직하게는 상기 기체-주입 충격식 밀의 다운-스트림에 배열된 분리기에서 기체 유동으로부터 분리된다. 상기 분리기는 바람직하게는 공기 분급과 같은 기체 분급을 수행하도록 고안된다. 이는, 예를 들면, 사이클론과 같은 원심분리기, 또는 시프터(sifter)와 같은 여과 분리기일 수 있다. 또는, 상기 기체-주입 충격식 밀의 구성에 따라, 기체 분급은 상기 기체-주입 충격식 밀 내에서 이미 발생할 수 있다. 상기 셀룰로스 유도체 입자들로부터 분리된 기체 유동은 재순환되어 본 발명의 방법의 단계 B) 및/또는 C)에서 재사용될 수 있다. 또는, 상기 셀룰로스 유도체 입자들로부터 분리된 기체 유동은 재순환되지 않고 본 발명의 방법의 단계 B) 및 C)에서 재사용되지 않고, 상기 환경으로부터의 새로운 기체가 단계 B) 및/또는 C)에서 사용된다.

본 발명의 방법의 단계 A) 내지 C) 이후에 수득된 셀룰로스 유도체는, 단계 A) 내지 C)에 의해 처리되지 않은 셀룰로스 유도체에 비해, 증가된 벌크 밀도를 갖는다. 증가된 벌크 밀도는, 후속적인 부분 해중합 단계 D)에서 사용되는 반응기의 더 큰 부하량을 가능하게 한다. 단계 C)에서 상기 셀룰로스 유도체를 건조 가스와 접촉시킨 후에, DIN 51562-1:1999-01에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된 상기 셀룰로스 유도체의 점도는 일반적으로 200mPaㆍs 이상, 바람직하게는 500 내지 200,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 500 내지 100,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 1000 내지 80,000, 특히 1000 내지 60,000이다.

본 발명의 방법의 건조 단계 C) 및 부분 해중합 단계 D) 사이의 임의의 체질(sieving) 단계에서, 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체는 125 내지 400㎛, 바람직하게는 160 내지 355㎛, 더욱 바람직하게는 180 내지 315㎛, 가장 바람직하게는 200 내지 300㎛ 메쉬 크기의 체(sieve), 예를 들면 220㎛ 메쉬 크기의 체를 통해 체질될 수 있다. 상기 임의의 체질 단계는, 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀의 다운-스트림에 배열된 분리기(예를 들면, 사이클론) 내에서 기체 유동으로부터 분리시킨 후에 수행될 수 있다. 유용한 체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며 DIN 4188에 기재되어 있다. 상기 체의 메쉬 크기보다 작은 입자 크기를 갖는 미세 분획 및 상기 체의 메쉬 크기보다 큰 입자 크기를 갖는 조대 분획이 수득된다. 이들 2개 분획은, 상기 미세 분획 및 상기 조대 분획 둘 다에 대해 냉수 분산성을 나타내는 본 발명에 따른 최종 생성물들로서 개별적으로 사용될 수 있다. 또는, 본 발명의 방법에서, 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체는 체를 통해 체질되지 않는다. 본 발명의 방법에 따르면, 냉수 분산성 셀룰로스 유도체는 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체가 체질과는 무관하게 제조 가능하다. 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체의 전량이 수 분산성이다. 이는 커다란 이점인데, 그 이유는, 상기 분쇄 및 건조된 셀룰로스 유도체의 전량이 유용하며 건조 및 분쇄 공정으로 재순환될 필요가 없고 냉수 분산성이 덜 중요한 기타 목적들을 위해 사용될 필요가 없기 때문이다.

상기 셀룰로스 유도체는 추가의 단계 D)에서 부분 해중합된다. 바람직하게는, 상기 셀룰로스 유도체의 부분 해중합은, 상기 셀룰로스 유도체의 점도가 부분 해중합 전의 점도를 기준으로 하여 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 50% 감소되는 방식으로 수행된다. 부분 해중합 후에, DIN 51562-1:1999-01에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된 상기 셀룰로스 유도체의 점도는 일반적으로 1.2 내지 200mPaㆍs, 바람직하게는 2 내지 100mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 50mPaㆍs, 특히 3 내지 30mPaㆍs이다. 부분 해중합 공정은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.

상기 셀룰로스 유도체는 산, 바람직하게는 강산과 접촉하여 부분 해중합될 수 있다. 상기 산의 양은 출발 셀룰로스 유도체의 중량을 기준으로 하여 일반적으로 0.1 내지 5중량%이다. 바람직한 산은 할로겐화수소, 예를 들면, 염산이다. 상기 산은, 예를 들면 유럽 특허 출원 EP 제1,141,029호에 기재된 바와 같은 기체 형태이거나, 예를 들면 유럽 특허 출원 EP 제210,917호에 기재된 바와 같은 수용액 형태일 수 있다. 상기 산이 수용액 형태로 사용되는 경우, 물의 양은, 출발 물질로서 사용되는 상기 셀룰로스 유도체의 중량을 기준으로 하여 일반적으로 3 내지 8중량%이다. 상기 부분 해중합은 일반적으로 50 내지 130℃, 바람직하게는 60 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 65 내지 90℃ 범위의 온도에서 수행된다.

또는, 상기 셀룰로스 유도체는 산화제와 접촉하여 부분 해중합될 수 있다. 적합한 산화제의 예로는 오존, 과산화물, 암염(halite), 할라이트(halate), 퍼할라이트(perhalate), 하이포할라이트(hypohalite) 및 과붕산염, 및 과산화수소가 있다. 바람직한 산화제로는 알칼리 금속 아염소산염, 염소산칼륨 또는 염소산나트륨과 같은 알칼리 금속 염소산염, 알칼리 금속 과염소산염, 알칼리 금속 과요오드산염, 알칼리 금속 하이포아브롬산염, 알칼리 금속 하이포아염소산염, 알칼리 금속 하이포요오드산염, 알칼리 금속 과산화물, 및 과산화수소가 있다. 나트륨 및 칼륨이 바람직한 알칼리 금속이다. 상기 산화제의 양은, 상기 출발 셀룰로스 유도체를 기준으로 하여 일반적으로 0.01 내지 3중량%이다. 상기 산화제의 용도는 미국 특허 제4,316,982호 및 여기서 논의된 선행 기술에 기재되어 있다.

상기 산 및 상기 산화제는 별도로 사용되거나 합쳐서 사용될 수 있다. 합치는 용도는 유럽 특허 출원 EP 제1,423,433호에 기재되어 있다. 전술된 방법은 미립자 셀룰로스 유도체들의 유동성 및/또는 냉수 분산성을 개선시키는 데 유용하다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 370g/ℓ, 바람직하게는 적어도 400g/ℓ, 더욱 바람직하게는 심지어 적어도 430g/ℓ의 비다짐 벌크 밀도를 갖는다. 530g/ℓ 이하, 또는 최적 조건하에서는 심지어 600g/ℓ 이하의 비다짐 벌크 밀도가 일반적으로 달성된다. 본 명세서에서 사용되는 벌크 밀도(BD)는 취하여진 물질의 겉보기 용적 대 질량 비(이른바 비다짐 벌크 밀도), 및 또한 취하여진 물질의 다짐(tapped) 용적 대 질량 비(이른바 다짐 벌크 밀도(tapped bulk density))로서 정의된다. 이들 벌크 밀도를 측정하기 위한 유용한 절차는 문헌[참조: United States Pharmacopeia 24, Test 616 "Bulk Density and Tapped Density", United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Maryland, 1999]에 기술되어 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 20 이하, 바람직하게는 18 이하, 더욱 바람직하게는 16 이하, 최적 조건하에서는 15 이하의 카르 지수를 갖는다. 최소 카르 지수는 1이다. 상기 미립자 셀룰로스 유도체의 카르 지수는 통상적으로 5 이하, 더욱 통상적으로 8 이하이다. 카르 지수 C는 분말의 압착성의 지표이다. 이는 하기 수학식에 의해 산출된다:

C = 100 * (BD 다짐 - BD 비다짐) / BD 다짐

여기서, "BD 다짐"은 분말의 다짐 벌크 밀도이고 "BD 비다짐"은 분말의 비다짐 벌크 밀도이다. 상기 카르 지수는 약제 과학에서 분말의 유동성의 지표로서 빈번하게 사용된다. 15 이하의 카르 지수는 우수한 유동성의 지표인 것으로 간주된다[참조: Kanig, Joseph L.; Lachman, Leon; Lieberman, Herbert A. (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3ed.). Philadelphia: Lea & Febiger].

본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 우수한 냉수 분산성을 갖는다. "냉수"란, 실온 이하, 실온 또는 실온을 약간만 초과하는 물, 즉 일반적으로 0 내지 40℃, 통상적으로는 5 내지 30℃, 더욱 통상적으로는 10 내지 25℃의 온도의 물을 의미한다. 냉수 분산성은 실시예에 기술된 바와 같이 측정된다. 불량한 냉수 분산성의 또는 냉수 분산성 부재의 기준은, 냉수 중에서의 셀룰로스 유도체의 덩어리 형성에 의해 가시화된다. 덩어리 형성은 시간이 경과함에 따라 생성물이 용해하는 것을 강력하게 차단한다.

또한, 본 발명의 방법은 특정한 크기 및 형상의 셀룰로스 유도체들을 제조하는 데 유용하다. 미립자 셀룰로스 유도체의 입자 크기 및 형상은 시료 영상들의 입자 크기 및 형상 분석을 병용하는 고속 영상 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 복합 분말들을 위한 영상 분석 방법은 문헌[참조: W. Witt, U. Koehler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis, PARTEC 2007]에 기술되어 있다. 고속 영상 분석 시스템은 독일 클라우슈탈-젤러펠트 소재의 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH)로부터 동적 영상 분석(DIA) 시스템 QICPIC™로서 시판된다. 상기 고속 영상 분석 시스템은 특히 입자들의 하기 치수 파라미터들을 측정하는 데 유용하다:

EQPC: 입자의 EQPC는 당해 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 직경으로서 정의된다. 본 발명의 목적상, 중간(median) EQPC는 미립자 셀룰로스 유도체의 주어진 시료 내의 모든 입자들의 용적 분포 평균이며, EQPC 50,3으로서 지칭된다. 상기 용적 분포는 쉼표 뒤의 숫자 3에 의해 지칭된다. 중간 EQPC는, 당해 입자 분포의 EQPC의 50%는 주어진 값(단위: ㎛)보다 더 작고 50%는 주어진 값보다 더 크다는 것을 의미한다.

LEFI: 입자 길이 LEFI는 당해 입자의 윤곽 내부의 입자의 말단들을 연결하는 최장 직접 경로로서 정의된다. "직접"은 루프 또는 분지가 없음을 의미한다. 본 발명의 목적상, 중간 LEFI는 미립자 셀룰로스 유도체의 주어진 시료 내의 모든 입자들의 용적 분포 평균이며, LEFI 50,3으로서 지칭된다. 상기 용적 분포는 쉼표 뒤의 숫자 3에 의해 지칭된다. 중간 LEFI는 당해 입자 분포의 LEFI의 50%는 주어진 값(단위: ㎛)보다 더 작고 50%는 주어진 값보다 더 크다는 것을 의미한다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 50㎛, 바람직하게는 적어도 70㎛, 본 발명의 몇몇 바람직한 양태에서는 적어도 100㎛의 중간 등가 투영 원 직경(EQPC)(Equivalent Projected Circle Daimeter)을 갖는다. 상기 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 500㎛ 이하, 바람직하게는 400㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 300㎛ 이하, 가장 바람직하게는 200㎛ 이하의 중간 EQPC를 갖는다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 50 내지 600㎛, 더욱 바람직하게는 80 내지 500㎛, 가장 바람직하게는 100 내지 400㎛의 중간 LEFI를 갖는다.

또한, 셀룰로스 유도체가 전술된 바와 같이 건조 및 분쇄 단계 A) 내지 C) 이후에 부분 해중합 단계 D)를 거치는 본 발명의 방법에 의해, 용액 중의 색 강도가 더 낮은 셀룰로스 유도체가, 건조 및 분쇄 단계 A) 내지 C) 이전에 상기 부분 해중합이 수행되는 비교할만한 방법에서보다 더 수득된다. 본 발명의 방법에 따라 제조되는 상기 미립자 셀룰로스 유도체는, ASTM D1209-05(2011)에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된, 40 이하의 APHA 컬러 유닛, 바람직하게는 38 이하의 APHA 컬러 유닛, 가장 바람직하게는 35 이하의 APHA 컬러 유닛의 색을 갖는다. 본 발명의 방법에 따라 제조되는 상기 미립자 셀룰로스 유도체는, 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된, 일반적으로 20 이상의 APHA 컬러 유닛, 통상적으로 25 이상의 APHA 컬러 유닛의 색을 갖는다. 20℃에서 물 중의 상기 셀룰로스 유도체의 2중량% 용액을 제조하기 위해, 미국약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 기재된 과정이 적용된다.

본 발명의 방법의 단계 A) 내지 C)를 수행하는 바람직한 양태가 도 1에 예시되며, 당해 양태는, 아래에 더욱 상세하게 기재되어 있지만, 도 1에 의해 예시된 본 발명의 양태로 본 발명의 범위를 한정시키고자 하지는 않는다.

도 1의 설명:

1 총 기체 스트림

2 바이패스를 통과하는 기체 스트림

3 기체 주입 충격식 밀을 통과하는 기체 스트림

4 냉각된 기체 스트림

5 버너 이후의 가열된 기체 스트림

6 기체 주입 충격식 밀 이전의 기체 스트림의 온도

7 기체 주입 충격식 밀 이후의 기체 스트림의 온도, ℃

8 합쳐진 기체 스트림

9 필터 이전의 기체 스트림

10 송풍기 이전의 기체 스트림 온도, ℃

11 송풍기

12 버너

13 밀 공급 유닛

14 기체 주입 충격식 밀

15 사이클론

16 필터

17 세척기/냉각기

18 습윤된 셀룰로스 유도체

19 밸브

20 생성물

본 명세서에서 사용된 용어 "버너 이후의", "송풍기 이후의" 등은, 기체 스트림의 방향에 대한 것이며 "버너 다운스트림" 및 송풍기 다운스트림 등의 의미를 갖는다. 송풍기(11)는 공기 또는 바람직하게는 질소를 밀 회로(mill circuit)를 통해 순환시켜, 바람직하게는 유동계(flow meter)로 측정된 1000 내지 2200㎥/h의 총 기체 스트림(1)을 제공한다. 송풍기(11) 이후에, 상기 총 기체 스트림(1)은, 냉각된 기체 스트림(4)과, 버너(12)를 통과하는 기체 스트림으로 분할될 수 있다. 버너 이후의 가열된 기체 스트림(5)은, 기체 주입 충격식 밀(14)을 통과하는 기체 스트림(3)과, 바이패스를 통과하는 기체 스트림(2)(이는 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체로서 작용한다)으로 분할될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 버너 이후의 가열된 기체 스트림(5)의 총량은 바이패스를 통과하는 기체 스트림(2)으로서 공급되고; 이는, 냉각된 기체 스트림(4)만이 기체 주입 충격식 밀(14)로 공급되며 냉각된 기체 스트림(4)의 양이 기체 주입 충격식 밀을 통해 유동하는 기체 스트림(3)의 양에 상응함을 의미한다. 본 발명의 예는 당해 양태를 활용한다. 습윤된 셀룰로스 유도체(18)은, 기체 주입 충격식 밀(14)로의 공급 스크류 시스템을 포함하는 밀 공급 유닛(13)을 통해 첨가될 수 있다. 기체 주입 충격식 밀 이전의 기체 스트림(3)의 온도(6)를 측정한다. 기체 주입 충격식 밀 이후의 기체 스트림의 온도(7)를 측정한다. 상기 바이패스를 통과하는 기체 스트림(2)과 상기 기체 주입 충격식 밀을 통과하는 기체 스트림(3)의 합류(junction) 후에, 분쇄된 셀룰로스 유도체를 함유하는 합쳐진 기체 스트림(8)의 온도가 측정된다. 상기 밀로부터 사이클론(15)의 시작 지점까지의 도관은 플래시 건조기로서 간주 될 수 있다. 합쳐진 기체 스트림(8)은 사이클론(15)으로 공급되고, 여기서 몇몇 잔여량의 미세 입자들(분진)을 제외하고, 실질적으로 전량의 셀룰로스 유도체가 상기 기체 스트림으로부터 분리된다. 상기 잔여량의 분진은 필터(16)에서 제거된다. 필터(16) 이전의 기체 스트림(9)의 온도는, 이것이 사이클론(15)을 빠져나온 후 필터(16)에 도입되기 전에 측정된다. 상기 여과된 기체 스트림은 세척기/냉각기(17)를 통과한다. 상기 세척 및 냉각된 기체 스트림의 온도(10)가 측정되고; 상기 세척 및 냉각된 기체 스트림은 송풍기(11)에 의해 순환되는 총 기체 스트림(1)에 상응한다. 전술된 기체 스트림의 유동은 밸브(19)에 의해 제어된다. 이들 밸브 각각의 디자인은 반드시 동일하지는 않지만 상기 기체 스트림의 온도 및 용적을 조절한다. 생성물(20)이, 부분 해중합 단계 D)를 수행하는데 적합한 반응기로 공급된다(도시되지 않음).

본 발명은 또한, i) 적어도 370g/ℓ, 바람직하게는 적어도 400g/ℓ, 더욱 바람직하게는 적어도 430g/ℓ의 비다짐 벌크 밀도, ii) 20 이하, 바람직하게는 18 이하, 더욱 바람직하게는 16 이하, 본 발명의 몇몇 양태에서는 심지어 15 미만의 카르 지수, iii) DIN 51562-1:1999-01에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된, 1.2 내지 200mPaㆍs, 바람직하게는 2.0 내지 100mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 50mPaㆍs, 특히 3 내지 30mPaㆍs의 점도, 및 iv) ASTM D1209-05(2011)에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된, 40 이하의 APHA 컬러 유닛, 바람직하게는 38 이하의 APHA 컬러 유닛, 더욱 바람직하게는 35 이하의 APHA 컬러 유닛의 색을 갖는 미립자 셀룰로스 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 미립자 셀룰로스 유도체는 통상적으로 600g/ℓ 이하, 더욱 통상적으로 550g/ℓ 이하, 가장 통상적으로 510g/ℓ 이하의 비다짐 벌크 밀도를 갖는다.

상기 미립자 셀룰로스 유도체의 카르 지수는 통상적으로 8 이상, 더욱 통상적으로 10 이상, 가장 통상적으로 12 이상이다. 상기 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 20 이상의 APHA 컬러 유닛, 통상적으로 25 이상의 APHA 컬러 유닛의 색을 갖는다.

본 발명의 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 적어도 50㎛, 바람직하게는 적어도 70㎛, 본 발명의 몇몇 바람직한 양태에서는 적어도 100㎛의 중간 등가 투영 원 직경(EQPC)을 갖는다. 상기 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 500㎛ 이하, 바람직하게는 400㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 300㎛ 이하, 가장 바람직하게는 200㎛ 이하의 중간 EQPC를 갖는다. 본 발명의 미립자 셀룰로스 유도체는 일반적으로 50 내지 600㎛, 더욱 바람직하게는 80 내지 500㎛, 가장 바람직하게는 100 내지 400㎛의 중간 LEFI를 갖는다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 미립자 셀룰로스 유도체 및 본 발명의 신규한 미립자 셀룰로스 유도체는, 상기 미립자 셀룰로스 유도체의 우수한 냉수 분산성이 유리한 다수의 적용분야에서 유용하다. 예를 들면, 상기 미립자 셀룰로스 유도체는 약제 적용분야에서, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 및 약제(medicament)를 포함하는 액체 현탁액에서, 또는 경질 쉘 캡슐의 제조를 위한 상기 미립자 셀룰로스 유도체의 수성 용액에서 유용하다.

본 발명의 또 다른 측면은, 물, 본 발명의 미립자 셀룰로스 유도체 및 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩함으로써 제조되는 수성 조성물이다. 바람직하게는, 물, 본 발명의 미립자 셀룰로스 유도체 및 하나 이상의 임의의 첨가제는, 상기 조성물이 본 발명의 셀룰로스 유도체를 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 5 내지 40%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30%로 포함하도록 하는 양으로 블렌딩된다. 이 수성 조성물은 캡슐 또는 투여형의 피복물의 제조에 특히 유용하다. 착색제, 풍미 및 맛 개선제, 산화방지제, 가소제 및 계면활성제와 같은 임의의 첨가제들이 상기 조성물에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 캡슐을 제조하는 경우, 레드 옥사이드(red oxide)와 같은 수용성 식품 염료 또는 천연 염료는 착색제로서 사용될 수 있고; Ti0₂는 마스킹제로서 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 글리세린은 캡슐 필름의 가요성을 개선시키기 위한 가소제로서 또는 계면활성제로서 사용될 수 있다. 고체 형태의 피복물에 특히 유용한 첨가제들은 단일층 필름 가소제, 고체-부하 증진제, 이차 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 이차 셀룰로스 에테르, 계면활성제, 윤활제, 광택제, 안료, 점착방지제, 활택제, 유백제, 착색제 및 이들의 임의의 배합물이다.

본 발명의 하나의 측면에서, 상기 수성 조성물은 정제, 과립제, 펠릿제, 당의정제, 로젠지제, 좌제, 페서리제 또는 이식형 투여형과 같은 투여형을 피복하여, 피복된 조성물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 투여형은 약제학적 투여형, 영양 보충물 또는 농업용 투여형이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 수성 조성물은 캡슐의 제조에 사용될 수 있다. 캡슐 제조를 위한 하나의 방법은 "고온-핀 방법(hot-pin mothod)"이다. 이 방법은 바람직하게는 (a) 상기 언급된 수성 조성물을 제공하는 단계, (b) 딥핑 핀들을 예열하여, 이들이 상기 수성 조성물 내에 침지될 때 상기 수성 조성물의 겔화 온도 이상의 온도가 되도록 하는 단계, (c) 상기 예열된 딥핑 핀들을, 이의 겔화 온도 미만의 온도에서 유지된 수성 조성물 내에 침지시키는 단계, (d) 상기 딥핑 핀들을 상기 수성 조성물로부터 꺼내어, 상기 딥핑 핀들 위의 필름을 수득하는 단계 및 (e) 상기 딥핑 핀들 위의 필름을, 상기 수성 조성물의 겔화 온도 이상의 온도에서 건조시켜, 상기 핀들 위의 성형된 캡슐 쉘을 수득하는 단계를 포함한다. 셀룰로스 에테르의 수성 조성물로부터 캡슐을 제조하기 위해 사용되는 고온-핀 방법은 국제 특허 공보 WO 제2008/050209호에 상세히 기술되어 있다.

캡슐을 제조하기 위한 또 다른 방법은 "냉각-핀 방법(cold-pin method)"이다. 이 방법에서, 상기 언급된 수성 조성물은 겔화제, 예를 들면, 카라기난, 펙틴, 겔란 검, 또는 또 다른 격리제 또는 겔화 보조제, 예를 들면, 칼륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 이온을 추가로 포함한다. 상기 냉각-핀 방법에서, 핀들을 일반적으로 실온으로 유지하고, 겔화 온도 이상의 온도, 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 유지된 수성 조성물 내에 침지시키고, 상기 딥핑 핀들을 상기 수성 조성물로부터 꺼내어, 상기 딥핑 핀들 상에 필름을 수득하고, 상기 필름을 상기 딥핑 핀들 위에서 건조시켜, 상기 핀들 위의 성형된 캡슐 쉘을 수득한다. 상기 언급된 수성 조성물로부터 캡슐을 제조하기 위해 사용되는 냉각-핀 방법은 유럽 특허 출원 EP 제0 714 656호 및 미국 특허 제6,410,050호에 상세히 기술되어 있다.

실시예

달리 지시가 없는 한, 모든 부 및 퍼센티지는 중량 기준이다. 실시예에서 다음의 시험 과정들이 사용된다.

하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 중의 메톡실(%) 및 하이드록시프로필(%)의 측정은 미국약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 수행되었다. 수득된 값들은 메톡실(%) 및 하이드록시프로필(%)이다. 이들은 후속적으로, 메틸 치환체에 대한 치환도(DS) 및 하이드록시프로필 치환체에 대한 몰 치환도(MS)로 전환될 수 있다.

HPMC 샘플의 점도는 20℃에서 물 중의 2.0중량% 용액으로 측정되었다. 물 중의 2.0중량% HPMC 용액은 미국약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 제조되었고 이어서 우벨로데 점도가 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따라 측정되었다.

미립자 형태인 HPMC의 다짐 벌크 밀도 및 비다짐 벌크 밀도는, 일본 오사카후에 소재한 호소카와 마이크론(Hosokawa Micron)에서 구입가능한 호소카와 분말 특성확인 시험기(Hosokawa Power Characteristics Tester): 모델 PT-N을 사용하여 측정되었다.

카르 지수 C는 다음의 수학식에 의해 계산한다.

C = 100 * (BD 다짐 - BD 비다짐) / BD 다짐

여기서, "BD 다짐"은 분말의 다짐 벌크 밀도이고 "BD 비다짐"은 분말의 비다짐 벌크 밀도이다.

중간 LEFI 및 중간 EQPC는, 미립자 셀룰로스 유도체의 제공된 샘플 중의 모든 입자들의 LEFI 및 EQPC의 평균 용적 분포이다. 아래 표 1에서 LEFI 50,3 및 EQPC 50,3으로 지칭된, 중간 LEFI 및 중간 EQPC는, 영상 분석기(드라이 디스펜서(dry dispensor) RODOS/L을 갖는, 내부 직경 4mm 및 드라이 피더(dry feeder) VIBRI/L 및 소프트웨어 WINDOX5, 버전 5.3.0 및 M7 렌즈를 갖는, 독일 심파텍(Sympatec)에서 제조한 고속 영상 분석기 센서 QICIPIC이다)에 의해 측정되었다.

냉수 분산성(CWD) 및 토크 빌드업 반사 점도(torque build-up reflecting viscosity), 60분 후의 상기 미립자 셀룰로스 유도체의 빌드업은 다음의 과정에 따라 측정되었다: 250ml의 재킷팅된(jacket) 유리 용기를 20℃ 수돗물 125ml로 충전시킨다. 상시 용기의 재킷은 서모스탯에 의해 20℃에서 유지되었다. 토크 측정 진탕기 디바이스(Haake VT 550, 독일 칼스루에에 소재하는 써모 씨엔티픽(Thermo Scientific))(2개의 직사각형 블레이드들이 장착되고 각각이 8mm 구멍으로 천공되는 진탕기이다)가 측정을 위해 사용되었다. 상기 진탕기 블레이드들은 상기 축에 대해 10도 피치를 갖는 반대면들 위에 장착되었고, 상기 용기 중의 액체로 완전히 덮였고, 용기 벽으로부터 5mm 떨어졌다. 상기 진탕기는 250rpm으로 회전하였다(turn on). 일정하게 진탕하면서, 셀룰로스 에테르 10중량%를, 물을 함유하는 상기 용기 중의 1개 뱃치(batch)에 투여하였다. 불량한 냉수 안정성에 대한 기준은, 냉수 중의 셀룰로스 에테르의 덩어리 형성에 의해 가시화되었으며, 이는, 불규칙적인 토크 피크들을 생성시켰다. 상기 덩어리 형성은, 시간이 지남에 따라 셀룰로스 유도체의 용해를 강하게 저해한다.

APHA 컬러 유닛은 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정되었다.

물 중의 2.0중량% HPMC 용액은 미국약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 제조되어 ASTM D1209-05(2011)에 따라 APHA 컬러 유닛이 측정되었다.

실시예 1 내지 5 : 건조-분쇄 단계 A) 내지 C)

가열 및 냉각 재킷을 갖는 시판의 연속식 컴파운더를 사용하여 물을 첨가하여, 셀룰로스 유도체를 건조시켰다. 실시예 1 내지 5에서 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 유도체는, 함수량 1%, 중간 등가 투영 원 직경(EQPC 50,3) 81㎛, 중간 입자 길이(LEFI 50,3) 249㎛, 비다짐 벌크 밀도(BD) 294g/ℓ, 다짐 벌크 밀도(BD) 438g/ℓ, 카르 지수 33의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)였다. HPMC는 메톡실 그룹 29.3%, 하이드록시프로폭실 그룹 6.2%를 갖고, 20℃에서 물 중의 2.0중량% 용액으로 측정된 점도 5200mPaㆍs를 가졌다. 출발 물질로서 사용된 HPMC는 냉수 중에서 가용성이지 않으며, 이는, 냉수 분산성(CWD)을 측정하기 위해 전술된 방법에서 덩어리들로서 가시화되었다.

상기 컴파운더 재킷은, 표 1에 열거된 바와 같이 건조 및 분쇄 전에 HPMC의 온도를 조절하는 데 사용되는 유체로 공급되었다. HPMC는 표 1에 열거된 공급 속도로 상기 컴파운더로 연속으로 공급되었다. 약 5℃의 온도의 물이 상기 컴파운더로 연속으로 첨가되었다. 상기 습윤된 셀룰로스 유도체(18)(본 실시예 중의 HPCM)는 밀 공급 유닛(13)(알텐부르거 마쉬넨 예커링 게엠베하(Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH), 독일 함 소재) 속으로 수송용 벨트를 경유하여 연속으로 수송되었다. 상기 밀 공급 유닛은, 블레이드 및 단일 오거 스크류(auger screw)를 갖는 용기 진탕기가 장착된 용기였다. 상기 용기 진탕기의 바닥부 블레이드는, 습윤 HPMC 페이스트를, 상기 용기의 바닥부에 장착된 단일 오거 스크류로 가압하였다. 상기 습윤 HPMC는, 기체 주입 충격식 밀(14)(독일 함에 소재한 알텐부르거 마쉬넨 예커링 게엠베하로부터의 Ultrarotor II "S" 충격식 밀, 제1 분쇄 스테이지와 제2 분쇄 스테이지 사이)의 측면 속으로 직접, 천공된 플레이트에 걸쳐, 가압되었다. 상기 기체 주입 충격식 밀은 7개의 분쇄 스테이지들에 장착되었다. 상기 바닥부 5개 분쇄 스테이지들은 표준 분쇄 바(grinding bar)들이 장착되었다. 분쇄 바들은 최상부 2개의 분쇄 스테이지들에 설치되지 않았다. 상기 밀 재킷의 내부는 표준 알텐부르거 물결형(corrugated) 고정형 분쇄 플레이트를 가졌다.

상기 충격식 밀의 회전자는 아래 표 1에 열거된 원주 속도로 조작되었다. 본 명세서에서 사용된 특정한 기체 유동 시스템은, 기체로서 질소를 적용하는 폐쇄 루프(closed loop) 시스템이었다. 상기 기체 유동 시스템은 3개의 별도로 제어가능한 기체 스트림들로 구성되었다. 상기 제어 조작이, 밸브들을 슬라이딩하여 각각의 기체 스트림의 양의 제어를 허용함으로써 수행되었다. 동시에, 상기 기체 스트림의 온도는, 천연 가스 버너를 통해 그리고 냉매로서 냉각수를 사용하는 기체 냉각 시스템을 통해 제어될 수 있다. 각각의 기체 스트림들의 생성된 기체 온도는 아래 표 1에 열거된다. 실시예 1 내지 5에 적용된 기체 스트림의 유동은 아래 표 1에 열거되며 도 1에 예시된다.

본 발명의 방법의 단계 A) 내지 C)의 조건들, 및 본 발명의 방법의 단계 A) 내지 C)에서 제조된 미립자 HPMC의 특징들은 아래 표 1에 열거된다.

실시예 1 내지 5에서 덩어리 형성이 검출되지 않을 수 있었다. 30분 후에 셀룰로스 유도체는 이미 완전히 용해되었고, 일정한 토크 및 점도를 보였다.

실시예 1 내지 5: 부분 해중합 단계 D)

전술된 바와 같은 실시예 1 내지 5의 단계 A) 내지 C)에서 생성된 샘플들은, 상기 분말형 샘플들을 아래 도 2에 열거된 시간 및 온도에서 기상 염화수소와 함께 가열함으로써 부분 해중합되었다.

HPMC 40kg을 재킷된 블렌더(1000ℓ 용량)로 부하시켰다. 질소 기체로 퍼징(purging)한 후에, 가열을 시작하여, 일정한 재킷 배출 온도 85℃에 도달할 때까지 계속하였다. 이어서, 1분당 재킷된 블렌더의 6회의 완전 회전에서, 무수 염화수소 기체 72g을 1분 이내에 첨가하였다. 열거된 상기 반응 시간은, 85℃ 재킷 배출 온도에서 그리고 1분당 재킷된 블렌더의 6회의 완전 회전에서 수행되었다. 이어서, 상기 HCl 기체는 진공배출(evacuation)에 의해 제거되었고, 상기 가열을 중지하고 상기 재킷된 블렌더를 80분 이내에 25℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 83g을 첨가하고 25℃에서 1분당 6회의 완전 회전으로 60분 동안 혼합하여, 상기 생성물을 중화시켰다.

비교 실시예 A: 단계 D)

비교를 목적으로, 실시예 1 내지 5의 단계 A) 내지 C)에서 출발 물질로서 사용된 HPMC를, 비교 실시예 A의 HPMC는 부분 해중합 단계 D)의 수행 전에 단계 A) 내지 C)를 수행하지 않았다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1 내지 5의 단계 D)에 기재된 바와 같이 부분 해중합시켰다.

실시예 1 내지 5의 단계 A) 내지 C)에서 출발 물질로서 사용된 HPMC는 1%의 함수량을 갖기 때문에, HPMC는 부분 해중합 단계 전에 물에 의해 6.0%까지 습윤시켜, 비교 실시예 A에서의 출발 물질에서 사용되는 함수량을 실시예 1 내지 5의 함수량으로 맞추었다.

상기 부분 해중합 공정의 조건들 및 결과들은 아래 표 2에 열거된다.

비교 실시예 B (공-계류중인 특허 출원 제PCT/US12/031112호에서와 같이)

메톡실 그룹 28.4%, 하이드록시프로필 그룹 6%를 갖고 20℃에서 물 중에서의 2.0중량% 용액으로 측정한 4.3mPaㆍs의 점도를 갖는 HPMC로 단계 A) 내지 C)가 수행되었다. 출발 물질로서 사용된 HPMC는 다우 케미칼 컴퍼니(Dow Chemical Company)로부터 Methocel™ F4 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로서 구입가능하다. 이러한 물질은, 본 발명의 방법의 단계 D)에서와 같이, 무수 염화수소를 사용하여 더욱 고점도의 HPMC의 부분 해중합에 의해 수득가능하다.

단계 A) 내지 C)의 조작 과정은, 비교 목적을 위해 실시예 1 내지 5에서 수득된 범위 내에서 비다짐 벌크 밀도 및 다짐 벌크 밀도를 갖는 냉수 분산성의 미립자 HPMC를 수득하는 방식으로, 수행되었다. 분쇄 및 부분 건조 공정 단계 B)가 분쇄 전 함수량 73 내지 75%의 HPMC로 효과적으로 수행될 수 있는 한편, 비교 실시예 B의 HPMC는 더 낮은 HPMC 점도의 측면에서 43%에서 효과적으로 수행될 수 있다.

따라서, 비교 실시예 B는, 본 발명의 방법에서처럼 단계 A) 내지 D)가 차례로 수행되는 것 대신 부분 해중합 단계 D)가 공정 단계 A) 내지 C)를 선행하는 과정을 나타낸다.

비교 물질 C)

비교 실시예 B에서 출발 물질로서 사용된 시판중인 Methocel™ F4 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 다짐 및 비다짐 벌크 밀도(BD), 점도 및 APHA 컬러 유닛은 측정되어, 실시예 1 내지 5와 비교 실시예 A 및 B의 동일한 특성들과 함께, 아래 표 3에 열거되었다.

실시에 1 내지 5 및 비교 실시예 A에서, 비다짐 및 다짐 벌크 밀도(BD) 및 카르 지수는, 상기 고체 입자들을 기상 HCl로 부분 해중합시키기 전에 측정하였다. 상기 부분 해중합은 비다짐 및 다짐 BD 및 카르 지수에 상당한 영향을 끼치지는 않는다.

실시에 1 내지 5 및 비교 실시예 B를 비교하면, 놀랍게도, 부분 해중합 단계가 건조-분쇄 조작을 선행하는 경우보다는 부분 해중합 단계(단계 D)가 건조-분쇄 조작(단계 A) 내지 C)) 이후에 수행되는 경우에, 더 약한 용액 색의 냉수 분산성 셀룰로스 유도체가 수득되는 것으로 예시된다.

Claims

미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법으로서,
A) 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계;
B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀(gas-swept impact mill)에서 분쇄(grinding) 및 부분 건조시키는 단계(여기서, 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체는 100℃ 이하의 온도를 갖는다);
C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체(drying gas)와 접촉시키는 단계(여기서, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체는 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 더 높은 온도를 갖는다); 및
D) 단계 C)에서 상기 셀룰로스 유도체를 건조 기체와 접촉시킨 후에 상기 셀룰로스 유도체를 부분 해중합시키는 단계
를 포함하는, 미립자 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 상기 추가량의 건조 기체가 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 적어도 70℃ 더 높은 온도를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제조된 미립자 유도체가 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스인, 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항의 방법에 의해 제조될 수 있는 미립자 셀룰로스 유도체.
미립자 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 냉수 분산성을 개선시키는 방법으로서,
A) 습윤 셀룰로스 유도체의 총 중량을 기준으로 하여, 25 내지 95%의 함수율을 갖는 셀룰로스 유도체를 제공하는 단계;
B) 상기 습윤 셀룰로스 유도체를 기체-주입 충격식 밀에서 분쇄 및 부분 건조시키는 단계(여기서, 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체는 100℃ 이하의 온도를 갖는다);
C) 상기 분쇄 및 부분 건조된 셀룰로스 유도체를 상기 기체-주입 충격식 밀 외부에서 추가량의 건조 기체와 접촉시키는 단계(여기서, 상기 기체-주입 충격식 밀 외부의 추가량의 건조 기체는 상기 충격식 밀 내로 공급되는 기체보다 더 높은 온도를 갖는다); 및
D) 단계 C)에서 상기 셀룰로스 유도체를 건조 기체와 접촉시킨 후에 상기 셀룰로스 유도체를 부분 해중합시키는 단계
를 포함하는, 미립자 셀룰로스 유도체의 유동성 및/또는 냉수 분산성을 개선시키는 방법.
제4항에 있어서,
i) 적어도 370g/ℓ의 비다짐 벌크 밀도;
ii) 20 이하의 카르 지수;
iii) DIN 51562-1:1999-01에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된 1.2 내지 200mPaㆍs의 점도; 및
iv) ASTM D1209-05(2011)에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로 측정된 40 이하의 APHA 컬러 유닛(APHA color unit)의 색
을 갖는, 미립자 셀룰로스 유도체.
제6항에 있어서, 적어도 50㎛의 중간 등가 투영 원 직경(median Equivalent Projected Circle Diameter: EQPC)을 갖는, 미립자 셀룰로스 유도체.
물, 제6항의 미립자 셀룰로스 유도체, 및 착색제, 풍미 및 맛 개선제, 산화방지제, 가소제 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 블렌딩함으로써 제조되는 수성 조성물.
제8항의 수성 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)들과 접촉시키는 단계를 포함하는, 캡슐의 제조 방법.
제8항의 수성 조성물을 투여형(dosage form)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 투여형의 피복 방법.
물, 제7항의 미립자 셀룰로스 유도체, 및 착색제, 풍미 및 맛 개선제, 산화방지제, 가소제 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 블렌딩함으로써 제조되는 수성 조성물.
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