CN104812827A - 制备具有高堆积密度、良好流动性和/或冷水中分散性以及低溶液颜色的纤维素衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

在将湿润纤维素醚研磨和干燥的方法中获得颗粒状纤维素衍生物，所述方法包括以下步骤：A)提供水分含量为60至95％的纤维素衍生物，基于湿润纤维素衍生物的总重量，B)在气扫式研磨机中将所述湿润纤维素衍生物研磨和部分干燥；C)使所述研磨和部分干燥的纤维素衍生物与所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体接触；和D)在使所述纤维素衍生物与步骤C)中的干燥气体接触之后，使所述纤维素衍生物经历部分解聚作用。获得的颗粒状纤维素衍生物具有高的非压实堆积密度、良好的流动性和低的颜色强度。

Description

制备具有高堆积密度、良好流动性和/或冷水中分散性以及低溶液颜色的纤维素衍生物的方法
技术领域
本发明涉及具有高堆积密度、良好流动性和/或冷水中分散性以及低溶液颜色的颗粒状纤维素衍生物，以及涉及制备这样的颗粒状纤维素衍生物的方法。
背景技术
纤维素衍生物在工业上较为重要，且用于多种科技领域以及很多不同的最终用途应用，例如用于个人护理或制药行业、用于农业应用、以及用于建筑或油工业。它们的制备、性质和应用描述于，例如，Ullmann's Encyclopediaof Industrial Chemistry，5th Edition，(1986)，Volume A5，pages 461-488，VCHVerlagsgesellschaft，Weinheim或“Methoden der organischen Chemie”(methodsof organic chemistry)，4th Edition(1987)，Volume E20，Makromolekulare Stoffe，Part Volume 3，pages 2048-2076，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
水溶性纤维素衍生物已经发现了广泛的用途。这些水溶性纤维素衍生物便利地作为颗粒状干燥物质提供，然后将其溶解于水，用于这种水溶性纤维素衍生物的所需最终用途。
期望纤维素衍生物具有合理高的堆积密度以及良好的流动性，从而促进纤维素衍生物的运输和处理。
遗憾的是，很多水溶性纤维素衍生物不可在冷水中分散。不可分散性是由于纤维素衍生物的大的表面积和纤维性特性。大的表面积导致当添加到水中时，纤维素衍生物的外部颗粒在颗粒内部之前水合。由此在内部颗粒周围形成水合的外部颗粒的胶状隔膜，使内部颗粒免于完全水合。与水接触的第一批颗粒立即溶胀且彼此粘结，形成使剩余颗粒免于水合的凝胶状屏障。水溶性纤维素衍生物的这种凝胶-阻挡性质对于下述那些应用是相当劣势的，所述应用包括颗粒状水溶性纤维素衍生物例如纤维素醚在含水系统中的溶液。凝胶阻挡性质在视觉上为形成需要长时间来完全溶解的“结块”。为克服这种凝胶阻挡性质或形成结块，使纤维素衍生物分散在热水中，通常为高于约80℃的热水。在搅拌过程中，分散体冷却，发生纤维素衍生物的溶解。在特定温度，纤维素衍生物开始溶解并逐渐增加粘度。这种所谓的热/冷水溶解技术利用了以下事实，即，根据取代的类型和程度，水溶性纤维素衍生物例如纤维素醚通常不溶于热水而溶于冷水。遗憾的是，这种热/冷水溶解技术对于必须制备纤维素衍生物的水溶液的那些来说非常耗时。因此，本领域技术人员已经集中探求了多种使纤维素衍生物可分散在冷水(即，低于、等于或仅稍高于室温的水)而又不会形成显著量的结块的方法。多种方法已经提出，例如与二醛例如乙二醛临时交联或用表面活性剂处理。但是，这些方法对于制药或食品应用中的纤维素醚是不期望的。其它方法描述了在生产过程中添加到纤维素的表面活性剂(表面活性剂)的用途，参见美国专利7,361,753B2，或在干燥过程中使用添加剂例如盐、糖、表面活性剂或低分子量水溶性聚合物的表面涂层，参见美国专利申请公开2007/0175361。
英国专利说明书GB 804,306公开了一种方法，其中包含2至35重量％纤维性冷水可溶性纤维素醚和98至65重量％热水的湿润混合物在高于纤维素醚的凝胶点的温度形成，将混合物冷却至低于其凝胶点(例如冷却至20℃)，直到纤维性结构基本上消失且大量物质变得透明，将温度升至高于发生脱水收缩的点(例如升至90℃)，然后将混合物保持在高于凝胶点的点直至例如在烘箱中干燥，干燥的产品降至所需粒度，例如使得92％或更多的纤维素醚穿过42目筛(对应于354微米的开孔)。但是，这样的方法过于耗时耗能以致于难以用于大规模生产。
美国专利2,331,864公开了处理纤维性冷水可溶性纤维素醚以改善其溶解于冷水的速率的方法。在公开的方法中，在高于50℃、优选高于70℃的温度如下将水-湿润纤维性纤维素醚的水含量设定至72至88重量％的值：制备1至5重量％甲基纤维素在热水中的均匀浆液，然后除去过量的水，例如通过压制或通过在真空下过滤。将湿润物质冷却至低于50℃的温度，优选冷却至5-23℃。使冷却的物质老化，直到达到凝胶形成的所需程度，即，直到物质变得半透明且基本上没有明显的纤维性结构。然后如下将物质立即在高于50℃的温度干燥：将其散布在盘上，并在其上吹过热空气流，直到水分含量小于15％。将干燥产品研磨。获得具有60至100目细度或更细的产品，且据说其是自由流动的、不结块的粉末，当用冷水搅拌时其容易溶解。但是，公开的方法包括很多步骤并且耗时。此外，具有72-88％水含量的湿润物质显现出粘性且难以大规模均质处理，如美国专利2,331,864描述。在盘上进行所述部分干燥的过程中的堵塞问题将导致制造过程中的不可操作性，因为大的结块的形成将阻碍材料的运输。
国际专利申请WO 96/00748公开了将水含量为40-75％且温度低于40℃的含水水合纤维素醚挤出通过多个横截面积为0.0075-1mm2的孔以形成线料形式的伸长的纤维素醚挤出物的方法，将其干燥，然后将伸长的纤维素醚挤出物切割成所需长度。在将纤维素醚干燥至水分含量为约25％之后，切割可以在气扫式研磨机中进行，其中热空气吹过研磨机。得到具有在水中良好分散性的纤维素醚颗粒，但遗憾的是方法不以大规模使用，这是由于高的设备成本，当将含水水合的纤维素醚挤出成线料然后将它们在气扫式研磨机中切割时。
本发明的一个方面是提供具有良好流动性与合理高的非压实堆积密度的组合的纤维素衍生物。
本发明的优选目的是提供下述纤维素醚衍生物，其具有良好的流动性与合理高的非压实堆积密度的组合并且也可良好地在冷水中分散。
本发明的另一个优选目的是提供制备这样的纤维素衍生物的方法，该方法不需要耗时步骤例如在烘箱中或在盘上干燥然后研磨，如公开于英国专利说明书GB 804,306和美国专利2,331,864。
本发明的再另一个优选目的是提供制备这样的纤维素衍生物的方法，该方法不需要将纤维素衍生物挤出成线料并切割线料，如公开于WO96/00748。
已经出乎意料地发现，颗粒形式的纤维素衍生物的流动性和/或冷水分散性可以在用于研磨和干燥湿润纤维素衍生物的新颖方法中改善。用于将湿润纤维素衍生物进行组合干燥和研磨的几种方法是本领域已知的，例如描述于专利申请GB 2 262 527 A；EP 0 824 107 A2；EP-B 0 370 447(美国专利4,979,681的同族)；EP 1 127 895 A1(US 2001/034441的同族)和EP 0 954 536A1(美国专利6,320,043的同族)，但是这些参考文献没有一篇解决了改善纤维素衍生物的冷水分散性的问题或没有一篇提供纤维素衍生物具有良好流动性的证据。
2012年3月29日提交的共同未决的专利申请PCT/US12/031112公开了一种方法，其中将基于湿润纤维素衍生物的水分含量为25至95％的纤维素衍生物在气扫式研磨机中研磨和部分干燥，其中进料到冲击式研磨机的气体的温度为100℃或更低；且使研磨和部分干燥的纤维素衍生物与另外量的气扫式研磨机外的干燥气体的温度接触，所述另外的干燥气体的温度高于进料到冲击式研磨机的气体的温度。撰稿共同未决的专利申请PCT/US12/031112的发明人的其中一些也撰稿了本专利申请。
用于制造胶囊或涂层剂型例如片剂的纤维素衍生物通常部分解聚，这可通过它们作为水溶液的低粘度表明。作为2重量％水溶液在20℃测量的粘度为2.4至200mPa·s的纤维素衍生物常用于制造胶囊或涂层剂型。
共同未决的专利申请PCT/US12/031112说明其中公开的方法用于将部分解聚的纤维素衍生物干燥和研磨以获得下述纤维素衍生物的方用途，所述获得的纤维素衍生物具有高堆积密度、良好的流动性和/或良好的冷水中分散性。除了高堆积密度、良好的流动性和/或良好的冷水中分散性之外，高度期望的是，用于制造胶囊或涂层剂型的纤维素衍生物具有低的溶液中颜色，用于提供透明的涂层或具有浅颜色的胶囊。遗憾的是，部分解聚的纤维素衍生物的干燥和研磨增强了纤维素衍生物在溶液中的颜色强度，这是由于在干燥和研磨过程中的冲击和热量。
本专利申请的发明人已经出乎意料地发现以下述方式改善共同未决的专利申请PCT/US12/031112中公开的方法的途径，所述方式使得可以获得具有i)高堆积密度、ii)低溶液颜色、和iii)良好的流动性和/或良好的冷水中分散性的干燥和研磨的纤维素衍生物。
发明内容
本发明的一方面是制备颗粒状纤维素衍生物的方法，其包括以下步骤：A)提供水分含量为25至95％的纤维素衍生物，基于湿润纤维素衍生物的总重量，B)在气扫式研磨机中将所述湿润纤维素衍生物研磨和部分干燥，其中进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度为100℃或更低；C)使所述研磨和部分干燥的纤维素衍生物与所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体接触，其中所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体的温度高于进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度；和D)在步骤C)中使所述纤维素衍生物与干燥气体接触之后，使所述纤维素衍生物经历部分解聚作用。
本发明的另一个方面是可通过上述方法制备的颗粒状纤维素衍生物。
本发明的再另一个方面是改善颗粒状纤维素衍生物的流动性和/或冷水分散性的方法，该方法包括以下步骤：A)提供水分含量为25至95％的纤维素衍生物，基于湿润纤维素衍生物的总重量，B)在气扫式研磨机中将所述湿润纤维素衍生物研磨和部分干燥，其中进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度为100℃或更低；C)使所述研磨和部分干燥的纤维素衍生物与所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体接触，其中所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体的温度高于进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度；和D)在步骤C)中使所述纤维素衍生物与干燥气体接触之后，使所述纤维素衍生物经历部分解聚作用。
本发明的再另一个方面是下述颗粒状纤维素衍生物，其非压实堆积密度为至少370g/l，卡尔指数为20或更小，粘度为1.2至200mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN 51562-1:1999-01测量；以及颜色不大于40 APHA颜色单位，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据ASTMD1209-05(2011)测定。
本发明的再另一个方面是通过将水、上述颗粒状纤维素衍生物和一种或多种任选的添加剂共混制备的含水组合物。
本发明的再另一个方面是制造胶囊的方法，其包括以下步骤：使上述含水组合物与浸渍针(dipping pins)接触。
本发明的再另一个方面是涂布剂型的方法，其包括以下步骤：使上述含水组合物与剂型接触。
已经出乎意料地发现，在下述情况下可以获得具有较低的溶液中颜色强度的纤维素衍生物：如果使纤维素衍生物在上述干燥和研磨步骤A)至C)之后经历部分解聚作用，而不是在干燥和研磨步骤A)至C)之前进行部分解聚作用。
附图说明
图1说明本发明方法的干燥和研磨步骤A)至C)的流程图。
具体实施方式
本发明涉及通过将湿润纤维素衍生物干燥和研磨制备颗粒状纤维素衍生物的方法。
用于该方法的纤维素衍生物通常可溶于或至少可浸泡于溶剂(优选为水)中。它们可以具有一个或多个取代基，优选为下述类型：羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，甲基，乙基，丙基，二羟基丙基，羧基甲基，磺基乙基，疏水长链支化和非支化的烷基，疏水长链支化和非支化的烷基芳基或芳基烷基，阳离子基团，乙酸根，丙酸根，丁酸根，乳酸根，硝酸根或硫酸根，其中的一些基团例如羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、二羟基丙基和乳酸根能够形成接枝。根据本发明的纤维素的取代基不限于这些基团。
优选的纤维素衍生物是纤维素酯或纤维素醚。有用的纤维素醚是，例如，羧基-C1-C3-烷基纤维素，例如羧基甲基纤维素；羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羧基甲基羟基乙基纤维素。
纤维素醚优选为烷基纤维素，羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这表示在本发明的纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分由烷氧基或羟基烷氧基或由烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。通常一种或两种类型的羟基烷氧基存在于纤维素醚中。优选存在单一种类的羟基烷氧基，更优选为羟基丙氧基。
特别优选的纤维素醚是在水中具有热絮凝点的那些，例如，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，羟基乙基乙基纤维素，和羟基丙基纤维素。纤维素醚优选为水溶性的，即，它们在水中的溶解度为，在25℃和1个大气压在100克蒸馏水中为至少1克，更优选为至少2克，最优选为至少5克。
优选的包括混合烷基羟基烷基纤维素的烷基羟基烷基纤维素是羟基烷基甲基纤维素，例如羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素或羟基丁基甲基纤维素；或羟基烷基乙基纤维素，例如羟基丙基乙基纤维素，乙基羟基乙基纤维素，乙基羟基丙基纤维素或乙基羟基丁基纤维素；或乙基羟基丙基甲基纤维素，乙基羟基乙基甲基纤维素，羟基乙基羟基丙基甲基纤维素或烷氧基羟基乙基羟基丙基纤维素，所述烷氧基是直链或支化的并且包含2至8个碳原子。优选的羟基烷基纤维素是羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素或羟基丁基纤维素；或混合的羟基烷基纤维素，例如羟基乙基羟基丙基纤维素。
优选的是羟基烷基烷基纤维素，更优选的是羟基烷基甲基纤维素，最优选的是羟基丙基甲基纤维素，它们具有下述的MS(羟基烷氧基)和DS(烷氧基)。脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代，即MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为在酯化的纤维素醚中对于每个脱水葡萄糖单元，羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解的是，在羟基烷基化反应期间，与纤维素骨架结合的羟基烷氧基的羟基可被烷基化剂例如甲基化剂和/或羟基烷基化剂进一步醚化。对于脱水葡萄糖单元的相同的碳原子位置，多个随后的羟基烷基化醚化反应得到侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每一个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代基。在MS(羟基烷氧基)的情境下，术语“羟基烷氧基”因此必须解释为指作为羟基烷氧基取代基的组成单元的羟基烷氧基，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的链侧，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。在该定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否被进一步烷基化(例如，甲基化)不重要；对于MS(羟基烷氧基)的测定，包括烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基二者。
羟基烷基烷基纤维素通常具有的羟基烷氧基的摩尔取代为0.05至1.00，优选为0.08至0.90，更优选为0.12至0.70，最优选为0.15至0.60，特别为0.20至0.50。对于每个脱水葡萄糖单元，被烷氧基(例如，甲氧基)取代的羟基的平均数指定为烷氧基的取代度DS(烷氧基)。在以上给出的DS的定义中，在本发明内，术语“被烷氧基取代的羟基”解释为不仅包括与纤维素骨架的碳原子直接结合的烷基化的羟基，而且包括与纤维素骨架结合的羟基烷氧基取代基的烷基化的羟基。根据本发明的羟基烷基烷基纤维素优选具有的DS(烷氧基)为1.0至2.5，更优选为1.1至2.4，最优选为1.2至2.2，特别为1.6至2.05。最优选地，纤维素醚是下述羟基丙基甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素，其DS(甲氧基)在以上针对DS(烷氧基)所指定的范围内以及MS(羟基丙氧基)或MS(羟基乙氧基)在以上针对MS(羟基烷氧基)所指定的范围内。烷氧基的取代度和羟基烷氧基的摩尔取代可以如下测定：用碘化氢使纤维素醚发生Zeisel断裂，然后进行定量气相色谱分析(G.Bartelmus and R.Ketterer，Z.Anal.Chem.，286(1977)161-190)。
优选的烷基纤维素是甲基纤维素。对于每个脱水葡萄糖单元，被甲氧基取代的羟基的平均数指定为甲氧基的取代度(DS)。甲基纤维素的DS优选为1.20至2.25，更优选为1.25至2.20，最优选为1.40至2.10。甲基纤维素中的甲氧基％的测定根据美国药典(USP 34)进行。所得数值是甲氧基％。然后将这些转化为甲氧基取代基的取代度(DS)。
用于本发明方法的纤维素衍生物的粘度通常大于200mPa·s，优选为500至200,000mPa·s，更优选为500至100,000mPa·s，最优选为1000至80,000，特别为1000至60,000，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN51562-1:1999-01测量。
纤维素衍生物、优选为纤维素醚和纤维素酯的生产是本领域已知的。通常，生产方法包括使纤维素活化(例如通过用碱金属氢氧化物处理来进行)，使由此处理的纤维素与衍生化试剂(例如醚化剂或酯化剂)反应，和洗涤纤维素衍生物以除去副产物。在洗涤步骤之后，纤维素衍生物的水分含量通常为25至60％，典型为40至55％，基于湿润纤维素衍生物的总重量。尽管优选的洗涤液可以取决于纤维素衍生物的具体类型，但是优选的洗涤液通常为水，异丙醇，丙酮，甲基乙基酮或盐水。更优选的洗涤液通常为水或盐水。通常在20至120℃、优选为65至95℃的温度洗涤纤维素衍生物。在洗涤和将纤维素衍生物与洗涤液分离之后，得到溶剂润湿、优选为水润湿的滤饼。获得的湿润纤维素衍生物通常的形状是湿润颗粒、湿润结块和/或湿润膏体。
根据本发明的一个方面，纤维素衍生物已经通过将纤维素衍生物从其在液体例如水中的悬浮液分离而获得，然后使其经历本发明的方法。颗粒在液体中的悬浮液可以来自上述纤维素衍生物的生产和洗涤。将纤维素衍生物从悬浮液中分离可以按已知方法例如离心进行。
根据本发明的另一个方面，可以将干燥的纤维素衍生物和液体例如水在混配机中混合至所需水分含量，然后使由此获得的湿润纤维素衍生物经历本发明的方法。
本发明方法的极大优点是，可冷水分散的纤维素衍生物可以无需将显著量的表面处理添加剂与纤维素衍生物和液体例如水混合即可获得。因此，根据本发明的优选实施方式，将非显著量的表面处理添加剂添加到纤维素衍生物中。“非显著量的表面处理添加剂”表示的是下述量，其不会显著改变纤维素衍生物的表面性质、特别是冷水分散性。优选将至多1％、更优选为至多0.5％、最优选为至多0.2％、特别是量为0的表面处理添加剂添加到纤维素衍生物中，基于纤维素衍生物的干重。表面处理添加剂是，例如，表面活性剂，例如山梨糖醇或月桂基硫酸酯；酯；盐，例如KCl，磷酸盐，硝酸盐或硫酸盐；或糖，例如乳糖，果糖，葡萄糖，蔗糖，或麦芽糖糊精；或低分子量聚合物，例如聚乙二醇，或丙二醇。混配机优选允许彻底和强烈的混合。有用的混合机是，例如，制粒机，捏合机，挤出机，压机，或辊压机，其中纤维素衍生物和液体的混合物通过施加剪切力并混配(例如双螺杆混配机)均化。同向旋转以及反向旋转的机器是适宜的。如在双螺杆混合机的情况中，以下是特别适宜的，具有两个水平排列的搅拌器桨叶的所谓的分槽捏合机，所述桨叶彼此深度啮合并进行相互剥离作用。适宜的单轴连续捏合机包括所谓的混配机，其为具有模块结构的高性能混合机，由多部分可加热及可冷却的机筒和单边安装的桨叶混合机组成(制造商：Lipp，Germany)。也适宜的是所谓的销钉机筒挤出机(pinned cylinder extruders)或挤出机(制造商：Berstorff，Germany)。外壳中包含的销钉用作对接物以便于防止捏合的物料与轴共同旋转。在水平组件中具有所谓双桨叶sigma搅拌器(制造商：Fima，Germany)的捏合机混合机是特别适宜的。桨叶以不同速度操作，它们的旋转方向可以反转。如果适宜的流动挡板安装在容器壁上以便于防止捏合的物质与搅拌器轴共同旋转，具有垂直排列的混合机轴的搅拌容器也是适宜的，以这种方式可赋予捏合的物料强烈的混合作用(制造商：BayerAG)。也适宜的是具有行星式搅拌器和内置均化器的双壁混合容器。
在本发明工艺和方法的步骤A)中，提供的纤维素衍生物的水分含量为25至95％，基于湿润多糖衍生物的总重量。水分含量的优选下限分别是30％，35％和38％。水分含量的优选上限分别是80％，70％和60％。最优选地，水分含量为40至50％。水分含量可以通过添加液体例如水、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮或盐水来调节。最优选地，使用水。应该将添加到水溶性纤维素衍生物的液体的量调节至纤维素衍生物已经具有的水分含量。水分含量可以通过ASTM方法D-2363-79(1989重新核准)测定。步骤A)中的湿润纤维素衍生物优选不包含显著量的在将纤维素衍生物干燥之后留在纤维素衍生物上的表面处理添加剂，例如上述表面处理添加剂。优选地，纤维素衍生物不包含多于1％的表面处理添加剂，更优选为不多于0.5％的表面处理添加剂，最优选为不多于0.2％的表面处理添加剂，基于纤维素衍生物的干重，特别是表面处理添加剂的量为0。应该理解，术语“表面处理添加剂”不包括来自纤维素衍生物的生产的任何残留量的副产物例如氢氯化钠。
优选将纤维素衍生物在干燥和研磨之前的温度控制并任选在下述范围内改变或调节：5至60℃，更优选为5至45℃，最优选为10至40℃，特别为10至30℃。如果在干燥和研磨之前将液体例如水添加到纤维素衍生物，优选将纤维素衍生物在干燥和研磨之前的温度如下控制并任选改变和调节：控制并任选改变或调节所添加液体的温度和/或混配机的护套温度。
水分含量为25至95％的纤维素衍生物的形状通常为湿润颗粒，湿润结块和/或湿润膏体。在步骤B)中，使其在气扫式研磨机、优选空气气扫式研磨机中经历研磨和部分干燥，其中使纤维素衍生物经历冲击和/或剪切应力。优选的气扫式研磨机是Ultra Rotor研磨机(Altenburger Maschinen Jaeckering，Germany)或Turbofiner PLM研磨机(PALLMANN Maschinenfabrik GmbH&Co.KG，Germany)。气体分类器研磨机也是有用的气扫式研磨机，例如，Hosokawa Alpine空气分类器研磨机-ZPS Circoplex Hosokawa Micron Ltd.，Cheshire，England。干燥通常用气体和机械能的组合完成。可以使用空气或氮气。在本发明的方法中，进料到冲击式研磨机的气体的温度为100℃或更低，优选为75℃或更低，更优选为50℃或更低。通常，进料到冲击式研磨机的气体的温度为10℃或更高，优选为20℃或更高，更优选为30℃或更高。具有上述温度的气体流可以按多种方式产生。在本发明的一种实施方式中，可以将具有所需温度的新鲜气体流进料到冲击式研磨机。在本发明的另一种实施方式中，将具有所需温度的循环气体流进料到冲击式研磨机。例如，可以按照以下进一步所述，将气体流与在步骤C)中获得的研磨和干燥的纤维素衍生物分离，可以在冷却系统中例如使用水作为冷却剂将所得无固体的气体流或其一部分冷却。可以将这种所得冷却的气体流进料到研磨机。或者，可以将全部量的冷却的气体例如在天然气体燃烧器中再加热。为使再加热的气体达到用于进料到冲击式研磨机的所需温度，可以将单独的冷气体流与热气体流在将气体流进料到研磨机之前组合。通常将气体和湿润产品流经单独的入口进料到研磨机，通常通过连接于研磨机的进料螺杆系统，将气体从底部进料，将湿润产品在侧入口进料。在方法的步骤B)的一个方面，将湿润纤维素衍生物和气体以10至90m3/kg纤维素衍生物、更优选为20至50m3/kg纤维素衍生物的速率进料到气扫式研磨机，基于纤维素衍生物的干重。气扫式研磨机的圆周速度优选不大于100m/s。更优选地，气扫式研磨机以一定方式操作，该方式使得其圆周速度为30至100m/s，最优选为35至80m/s。
本发明方法的实质特征是，在方法的步骤B)中，将湿润纤维素衍生物研磨，但是仅部分干燥，在方法的步骤C)中，使研磨和部分干燥的纤维素衍生物与另外量的气扫式研磨机外的干燥气体接触。优选地，在步骤B)中的气扫式研磨机中的气体流量与步骤C)中另外量的干燥气体的流量之比，即，(步骤B中的气体流量)/(步骤C中另外的气体流量)为1:10至8:1，优选为1:5至3:1，更优选为1:3至2:1，最优选为1:2至1:1，特别为1:1.5至1:1。本申请使用的术语“另外量的干燥气体”表示未经进料到气扫式研磨机的干燥气体。本领域技术人员知道如何实现在步骤B)中仅部分干燥。例如，可以确定对于在给定工艺参数(例如气体温度和水分含量以及湿润纤维素衍生物的温度)在气扫式研磨机中基本上干燥的纤维素衍生物所必需的气体流。不完全干燥可以在步骤B)中实现，例如，通过将较低量的气体/单位待研磨和干燥的纤维素衍生物进料到气扫式研磨机，与在气扫式研磨机中将纤维素衍生物干燥和研磨成基本上干燥产品所必需的气体的量相比。在本发明的优选方面中，通过滑动阀将用于使纤维素衍生物干燥的气体流分流成两股流，其中将第一气体流进料到气扫式研磨机，且将第二气体流与离开冲击式研磨机的研磨和部分干燥的纤维素衍生物接触。此外，已经发现，如果气扫式研磨机外用于步骤C)的另外量的干燥气体(即，第二气体流)的温度比进料到冲击式研磨机的气体(即，第一气体流)的温度高，可以获得改善的流动性和/或冷水分散性的颗粒状纤维素衍生物。优选地，气扫式研磨机外的另外量的干燥气体的温度比进料到冲击式研磨机的气体的温度高至少70℃，更优选高100至220℃，最优选高100至180℃。气扫式研磨机外另外量的干燥气体的温度优选为80至340℃，更优选为100至220℃，最优选为125至210℃。优选选择气扫式研磨机外干燥气体的流量以得到20至100m3/kg、更优选25至80m3/kg的速率，基于气扫式研磨机中纤维素衍生物的干重。
离开冲击式研磨机的第一气体流的温度可以比进料到冲击式研磨机的气体流的温度高或低。离开冲击式研磨机的第一气体流的温度取决于各种因素，例如温度、湿润纤维素衍生物的含量和水分含量以及冲击式研磨机中的机械能。在使纤维素衍生物与第二气体流接触之前可以将离开冲击式研磨机的第一气体流与研磨和部分干燥的纤维素衍生物部分分离或完全分离，但是优选地当纤维素衍生物与第二气体流接触时悬浮在至少一部分、或更优选为整个量的离开气扫式研磨机的气体流中。优选选择第二气体流(即，气扫式研磨机外另外量的干燥气体)的量和温度，使得步骤C)中的组合的气体流(其为离开冲击式研磨机的第一气体流和用于步骤C)的另外量的干燥气体的组合)具有的温度比离开冲击式研磨机的第一气体流的温度高至少30℃，更优选高35至100℃，最优选高40至90℃。
在本发明方法的干燥步骤C)中，纤维素衍生物的水分含量通常降至1至20％，优选为降至2至10％，更优选为降至3至8％，基于湿润纤维素衍生物的总重量。
在步骤C)之后，优选在排列在气扫式研磨机下游的分离器中将研磨和干燥的纤维素衍生物颗粒与气体流分离。优选设计分离器以进行气体分级，例如空气分级。其可以是离心分离器例如旋风分离器，或过滤分离器例如筛分器。或者，根据气扫式研磨机的构造，气体分级可以已经在气扫式研磨机中进行。已经与纤维素衍生物颗粒分离的气体流可以在本发明方法的步骤B)和/或C)中循环和再使用。或者，已经与纤维素衍生物颗粒分离的气体流不在本发明方法的步骤B)和C)中循环和再使用，而是来自环境的新鲜气体用于步骤B)和/或C)。
在本发明方法的步骤A)至C)之后获得的纤维素衍生物具有提高的堆积密度，与并未通过步骤A)至C)处理的纤维素衍生物相比。提高的堆积密度使得用于之后的部分解聚步骤D)的反应器能够承担较高载荷。在步骤C)的使纤维素衍生物与干燥气体接触之后，纤维素衍生物的粘度通常大于200mPa·s，优选为500至200,000mPa·s，更优选为500至100,000mPa·s，最优选为1000至80,000，特别为1000至60,000，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN 51562-1:1999-01测量。
在本发明方法的干燥步骤C)和部分解聚步骤D)之间任选的筛分步骤中，可以将研磨和干燥的纤维素衍生物筛分通过125至400微米目径、优选160至355微米目径、更优选180至315微米目径、最优选200至300微米目径的筛子，例如通过220μm目径的筛子。任选的筛分步骤可以在以下过程之后进行：已经在排列在气扫式研磨机下游的分离器例如旋风分离器中将研磨和干燥的纤维素衍生物与气体流分离。有用的筛子是本领域已知的并且描述于DIN 4188。获得粒度低于筛子目径的细级分和粒度高于筛子目径的粗级分。这两种级分可以分别用作根据本发明的最终产品，显示细级分的冷水分散性以及粗级分的冷水分散性二者。或者，在本发明的方法中，不将研磨和干燥的纤维素衍生物筛分通过筛子。根据本发明的方法，不管是否筛分研磨和干燥的纤维素衍生物，都可生产可冷水分散的纤维素衍生物。全部量的研磨和干燥的纤维素衍生物是可在水中分散的。这是显著的优势，因为可以使用全部量的研磨和干燥的纤维素衍生物，且没有所述衍生物需要循环至干燥和研磨工艺或用于其中冷水分散性较不重要的其它目的。
使纤维素衍生物在进一步的步骤D)中经历部分解聚。优选地，以下述方式进行纤维素衍生物的部分解聚，该方式使得能够使纤维素衍生物的粘度降低至少10％，优选至少20％，更优选至少50％，基于部分解聚之前的粘度。在部分解聚之后，纤维素衍生物的粘度通常为1.2至200mPa·s，优选为2至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN 51562-1:1999-01测量。部分解聚法是本领域公知的。
纤维素衍生物可以与酸(优选为强酸)接触，以进行部分解聚。酸的量通常为0.1至5重量％，基于起始纤维素衍生物的重量。优选的酸是卤化氢，例如氯化氢。酸可以呈气体形式，例如描述于欧洲专利申请EP 1,141,029，或呈水溶液形式，例如描述于欧洲专利申请EP 210,917。当使用水溶液形式的酸时，水的量通常为3至8重量％，基于用作起始材料的纤维素衍生物的重量。部分解聚通常在50至130℃、优选为60至110℃、更优选为65至90℃的温度进行。
或者，纤维素衍生物可以与氧化剂接触以进行部分解聚。适宜的氧化剂的实例是臭氧，过氧化物，矿盐，卤酸盐(halates)，高卤酸盐(perhalates)，次卤酸盐和过硼酸盐，和过氧化氢。优选的氧化剂是碱金属亚氯酸盐，碱金属氯酸盐例如氯酸钾或氯酸钠，碱金属高氯酸盐，碱金属高碘酸盐，碱金属次溴酸盐，碱金属次氯酸盐，碱金属次碘酸盐，碱金属过氧化物，和过氧化氢。钠和钾是优选的碱金属。氧化剂的量通常为0.01至3重量％，基于起始纤维素衍生物。氧化剂的使用描述于美国专利4,316,982以及其中讨论的现有技术。
酸和氧化剂可以单独使用或组合使用。组合的使用描述于欧洲专利申请EP 1,423,433。上述方法用于改善颗粒状纤维素衍生物的流动性和/或冷水分散性。
根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物的非压实堆积密度通常为至少370g/l，优选为至少400g/l，甚至更优选为至少430g/l。通常得到至多530g/l的非压实堆积密度，或在优化条件下甚至得到至多600g/l的非压实堆积密度。本申请使用的堆积密度(BD)定义为所获取物料的表观体积与质量之比，称为非压实堆积密度，以及定义为所获取物料的压实体积与质量之比，称为压实堆积密度。测量这些堆积密度的有用过程描述于United StatesPharmacopeia 24，Test 616"Bulk Density and Tapped Density,"United StatesPharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，Maryland，1999。
根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物的卡尔指数通常为20或更小，优选为18或更小，更优选为16或更小，在优化条件下小于15。最小的卡尔指数为1。颗粒状纤维素衍生物的卡尔指数通常为5或更大，更通常为8或更大。卡尔指数C指示粉末的可压缩性。其由下式计算
C＝100*(BD压实-BD非压实)/BD压实，
其中“BD压实”是粉末的压实堆积密度，“BD非压实”是粉末的非压实堆积密度。卡尔指数常用于制药科学，作为粉末流动性的指示。认为低于15的卡尔指数表示良好的流动性。(Kanig，Joseph L.；Lachman，Leon；Lieberman，Herbert A.(1986).The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(3ed.).Philadelphia:Lea&Febiger.)
根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物具有良好的冷水中的分散性。“冷水”表示低于、等于或稍高于室温的水，即，温度通常在0至40℃、典型为5至30℃、更典型为10至25℃的水。冷水中的分散性如实施例所述测定。差的冷水分散性或无冷水分散性的标准通过纤维素衍生物在冷水中形成结块来视觉判断。结块的形成强烈地阻碍随时间流逝产品的溶解。
此外，本发明的方法用于制备具有一定尺寸和形状的纤维素衍生物。颗粒状纤维素衍生物的粒度和形状可以使用高速图像分析方法确定，该方法合并了样品图像的粒度分析和形状分析。用于复杂粉末的图像分析方法描述于：W.Witt，U.J.List，Current Limits of Particle Size and ShapeAnalysis with High Speed Image Analysis，PARTEC 2007。高速图像分析系统作为动态图像分析(DIA)系统QICPICTM可商购自Sympatec GmbH，Clausthal-Zellerfeld，Germany。高速图像分析系统尤其用于测量粒子的以下空间参数：
EQPC：颗粒的EQPC定义为具有与颗粒的投影面积相同面积的圆的直径。针对本发明的目的，中值EQPC是颗粒状纤维素衍生物的给定样品中全部颗粒的体积分布平均值，命名为EQPC 50,3。体积分布通过逗号后面的数字3命名。中值EQPC表示颗粒分布的EQPC的50％小于以μm给定的值，另外50％大于给定值。
LEFI：颗粒长度LEFI定义为连接颗粒轮廓内粒子两端的最长直接路径。"直接"表示没有环或支路。针对本发明的目的，中值LEFI是颗粒状纤维素衍生物的给定样品中全部颗粒的体积分布平均值，命名为LEFI 50,3。体积分布通过逗号后面的数字3命名。中值LEFI表示颗粒分布的LEFI的50％小于以μm给定的值，另外50％大于给定值。
根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物的中值等积投影圆直径(EQPC)通常为至少50微米，优选为至少70微米，在本发明的一些优选实施方式中为至少100微米。颗粒状纤维素衍生物的中值EQPC通常为至多500微米，优选为至多400微米，更优选为至多300微米，最优选为至多200微米。
根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物的中值LEFI通常为50至600微米，优选为80至500微米，最优选为100至400微米。
此外，通过本发明的方法(其中在如上所述的干燥和研磨步骤A)至C)之后，使纤维素衍生物经历部分解聚步骤D))，获得在溶液中具有较低颜色强度的纤维素衍生物，与其中在干燥和研磨步骤A)至C)之前进行部分解聚的可比较方法相比。根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物的颜色通常为不大于40APHA颜色单位，优选为不大于38APHA颜色单位，最优选为不大于35APHA颜色单位，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据ASTMD1209-05(2011)测定。根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物的颜色通常为20APHA颜色单位或更大，典型为25APHA颜色单位或更大，作为2重量％在水中的溶液在20℃测定。为制备20℃的纤维素衍生物在水中的2重量％溶液，应用United States Pharmacopeia(USP 35，“Hypromellose”，第3467-3469页中描述的过程。
进行本发明方法的步骤A)至C)的优选实施方式由图1说明，图1在以下更详细地描述，但是不应认为其将本发明的范围限制于由图1说明的本发明的实施方式。
图1的描述：
1 总气体流
2 通过支路的气体流
3 通过气扫式冲击磨的气体流
4 冷却的气体流
5 在燃烧器之后的加热的气体流
6 气扫式冲击磨之前气体流的温度
7 气扫式冲击磨后气体流的温度，℃
8 组合的气体流
9 过滤器之前的气体流
10鼓风机之前的气体流温度，℃
11鼓风机
12燃烧器
13研磨机进料装置
14气扫式冲击磨
15旋风分离器
16过滤器
17洗涤器/冷却器
18湿化的纤维素衍生物
19阀
20产品
本申请使用的术语“燃烧器之后”、“鼓风机之后”等涉及气体流的方向并且具有“燃烧器下游”和鼓风机下游等的意义。鼓风机11使空气或优选为氮气循环通过研磨机线路，得到通过流量计测量优选为1000-2200m3/h的总气体流。在鼓风机11之后，总气体流1可以分流成冷却的气体流4和通过燃烧器12的气体流。燃烧器之后这种加热的气体流5可以分流成通过气扫式冲击磨14的气体流3和通过支路的气体流2，其用作气扫式研磨机外的另外量的干燥气体。在本发明的一种实施方式中，全部量的燃烧器之后的加热的气体流5作为气体流2通过支路进料；这表示仅将冷却的气体流4进料到气扫式冲击磨14，且冷却的气体流4的量对应于流动通过气扫式冲击磨的气体流3的量。本发明的实施例利用该实施方式。可以通过研磨机进料装置13添加湿化的纤维素衍生物18，所述装置包括通向气扫式冲击磨14的进料螺杆系统。测量气扫式冲击磨之前的气体流3的温度6。也测量气扫式冲击磨之后的气体流7的温度。在通过支路的气体流2和通过气扫式冲击磨的气体流3汇合之后，测量包含研磨纤维素衍生物的组合的气体流8的温度。可以将直到旋风分离器15起始处研磨机之后的管路认为是急骤干燥器。将组合的气体流8进料到旋风分离器15，在旋风分离器15中将除了一定残留量的细颗粒(粉尘)之外的基本上整个量的纤维素衍生物与气体流分离。将残留量的粉尘在过滤器16中移除。气体流9已经离开旋风分离器15之后且在其进入过滤器16之前，测量过滤器16之前气体流9的温度。过滤的气体流穿过洗涤器/冷却器17。测量洗涤和冷却的气体流的温度10；洗涤和冷却的气体流对应于通过鼓风机11循环的总气体流1。如上所述的气体流的流量借助于阀19控制。这些阀各自的设计没必要相同，但是将其调节至气体流的温度和体积。将产品20进料到适于进行部分解聚步骤D)的反应器(未显示)。
本发明进一步涉及颗粒状纤维素衍生物，其具有i)非压实堆积密度为至少370g/l，优选为至少400g/l，更优选为至少430g/l，ii)卡尔指数为20或更小，优选为18或更小，更优选为16或更小，在本发明的一些实施方式中卡尔指数甚至小于15；iii)粘度为1.2至200mPa·s，优选为2.0至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN 51562-1:1999-01测量；和iv)颜色不大于40APHA颜色单位，优选为不大于38APHA颜色单位，更优选为不大于35APHA颜色单位，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据ASTM D1209-05(2011)测定。本发明的颗粒状纤维素衍生物的非压实堆积密度典型为至多600g/l，更典型为至多550g/l，最典型为至多510g/l。
颗粒状纤维素衍生物的卡尔指数通常为8或更大，更通常为10或更大，最通常为12或更大。颗粒状纤维素衍生物的颜色通常为20APHA颜色单位或更大，通常为25APHA颜色单位或更大。
本发明的颗粒状纤维素衍生物的中值等积投影圆直径(EQPC)通常为至少50微米，优选为至少70微米，在本发明的一些优选实施方式中为至少100微米。颗粒状纤维素衍生物的中值EQPC通常为至多500微米，优选为至多400微米，更优选为至多300微米，最优选为至多200微米。本发明的颗粒状纤维素衍生物的中值LEFI通常为50至600微米，优选为80至500微米，最优选为100至400微米。
根据本发明方法制备的颗粒状纤维素衍生物和本发明的新颖颗粒状纤维素衍生物用于多种应用，在所述应用中颗粒状纤维素衍生物在冷水中的良好分散性是有益的。例如，颗粒状纤维素衍生物用于制药应用，优选用于包含纤维素衍生物和药物的液体悬浮液，或用于制备硬壳胶囊的颗粒状纤维素衍生物的水溶液。
本发明的另一个方面是如下制备的含水组合物：将水、本发明的颗粒状纤维素衍生物和一种或多种任选的添加剂共混。优选地，将水、本发明的颗粒状纤维素衍生物和一种或多种任选的添加剂以下述量共混，所述量使得组合物优选包含5至40％、更优选为10至30％的本发明的纤维素衍生物，基于含水组合物的总重量。该含水组合物特别用于制造胶囊或剂型的涂层。可以将任选的添加剂混入到组合物中，例如着色剂，风味和口感改良剂，抗氧化剂，增塑剂，和表面活性剂。例如，当制备胶囊时，水溶性食品染料例如铁丹或天然染料可以用作着色剂；TiO2可以用作掩蔽剂；聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇或甘油可以用作增塑剂或用作表面活性剂以改善胶囊膜的挠性。特别有用的固体剂型的涂层的添加剂是单层膜增塑剂，固体载荷增强剂，第二纤维素衍生物(优选为第二纤维素醚)，表面活性剂，润滑剂，抛光剂，颜料，防粘剂，助流剂，遮光剂，着色剂及其任何组合。
在本发明的一个方面中，含水组合物可以用于涂布剂型，例如片剂，粒剂，丸剂，囊片，锭剂，栓剂，泡腾片(pessaries)或植入剂型，以形成涂布的组合物。优选的剂型是药物剂型，营养补充物或农业剂型。
在本发明的另一个方面中，含水组合物可以用于制造胶囊。制造胶囊的一种方法是“热针法(hot-pin method)”。该方法优选包括以下步骤：(a)提供上述含水组合物，(b)预加热浸渍针，由此当浸渍到含水组合物中时，它们的温度高于含水组合物的凝胶温度，(c)将预加热的浸渍针浸渍到温度保持在低于凝胶温度的含水组合物，(d)将浸渍针从含水组合物抽出，在浸渍针上获得膜，和(e)将浸渍针上的膜在高于含水组合物的凝胶温度的温度干燥，由此在针上获得模塑的胶囊壳。用于由纤维素醚的含水组合物制备胶囊的热针法详细描述于国际专利公开WO 2008/050209。
制造胶囊的另一种方法是“冷针法”。在该方法中，上述含水组合物另外包含胶凝剂例如卡拉胶，胶质，结冷胶，或另一种掩蔽剂或胶凝助剂，例如钾离子，镁离子，铵离子，或钙离子。在冷针法中，通常使针保持在室温并将其浸渍到温度保持在高于其凝胶温度(优选保持在45至60℃的温度)的含水组合物，将浸渍针从含水组合物抽出，在浸渍针上获得膜，从而获得针上的默许的胶囊壳。用于由上述含水组合物制备胶囊的冷针法详细描述于欧洲专利申请EP 0714656和美国专利6,410,050。
实施例
除非另外提及，否则所有份和百分数基于重量。在实施例中，使用以下测试程序。
羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中的甲氧基％和羟基丙氧基％根据UnitedStates Pharmacopeia(USP 35，“Hypromellose”，第3467-3469页)测定。得到的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。然后可以将这些转化为甲基取代基的取代度(DS)和羟基丙基取代基的摩尔取代(MS)。在转化中考虑残留量的盐。
HPMC样品的粘度作为2.0重量％在水中的溶液在20℃测量。HPMC在水中的2.0重量％溶液根据United States Pharmacopeia(USP 35，“Hypromellose”，第3467-3469页)制备，然后根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行Ubbelohde粘度测量。
颗粒状形式的HPMC的压实堆积密度和非压实堆积密度使用以下仪器测量，Hosokawa粉末特性测试仪：型号PT-N，购自日本大阪的HosokawaMicron。
卡尔指数C由下式计算
C＝100*(BD压实-BD非压实)/BD压实，其中“BD压实”是粉末的压实堆积密度，“BD非压实”是粉末的非压实堆积密度。
中值LEFI和中值EQPC是颗粒状纤维素衍生物给定样品中所有颗粒的LEFI和EQPC的体积分布平均值。以下表1中的中值LEFI和中值EQPC(命名为LEFI 50,3和EQPC 50,3)通过图像分析仪(高速图像分析仪传感器QICPIC，Sympatec，Germany，配有内径为4mm的干燥分散器RODOS/L和干燥进料器VIBRI/L和软件WINDOX5，版本5.3.0和M7镜头)测量。
反映颗粒状纤维素衍生物在60分钟后的粘度建立的冷水中的分散性(CWD)和扭矩建立根据以下过程确定：250ml的夹套式玻璃容器填充有125ml的20℃自来水。通过恒温器使容器的夹套保持在20℃。装备有两个矩形桨叶(每个均穿孔有8mm的孔)携载搅拌器的扭矩测量搅拌器装置(HaakeVT 550，Thermo Scientific，Karlsruhe，Germany)用于该测量。搅拌器桨叶安装在相对于轴具有10度倾斜的相对面上，完全覆盖有容器中的液体，与容器壁的距离为5mm。将搅拌器打开调至250rpm。在恒定搅拌下，将10重量％的纤维素醚按一个批量投放到包含水的容器。差的冷水分散性的标准通过纤维素醚在冷水中形成结块由此引起不规则的扭矩峰来视觉判断。结块的形成强烈地阻碍随时间流逝纤维素衍生物的溶解。
APHA颜色单位作为2重量％在水中的溶液在20℃测定。
HPMC的2.0重量％水溶液根据United States Pharmacopeia(USP 35，“Hypromellose”，pages 3467-3469)制备，然后根据ASTM D1209-05(2011)测量APHA颜色单位。
实施例1-5：干燥研磨步骤A)-C)
可商购的具有加热和冷却夹套的连续混配机用于添加水到干的纤维素衍生物。在实施例1-5中用作起始材料的纤维素衍生物为下述羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，其水分含量为1％，中值等积投影圆直径(EQPC 50,3)为81μm，中值颗粒长度(LEFI 50,3)为249μm，非压实堆积密度(BD)为294g/l，压实堆积密度(BD)为438g/l和卡尔指数为33。HPMC具有29.3％的甲氧基，6.2％的羟基丙氧基，以及粘度为5200mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃测定。用作起始材料的HPMC不溶于冷水，其可观察为用于测定冷水中分散性(CWD)的上述方法中的结块。
混配机夹套配有流体，该流体用于在干燥和研磨之前改变HPMC的温度，如列于以下表1。将HPMC按下表1列出的进料速率连续进料到混配机。将温度为约5℃的水连续添加到混配机。将湿化的纤维素衍生物18(本发明实施例中的HPCM)通过运输带连续运输至研磨机进料装置13(AltenburgerMaschinen Jaeckering GmbH，Hamm，Germany)。研磨机进料装置是装备有带有桨叶的容器搅拌器和单个螺旋螺杆(single auger screw)的容器。容器搅拌器的底部桨叶将湿润HPMC膏体压进安装在容器底部的单个螺旋螺杆。迫使湿润HPMC穿过直接进入气扫式冲击磨14侧面的穿孔板(Ultrarotor II“S”冲击磨，得自Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH，Hamm，Germany，在第一和第二研磨阶段之间)。气扫式冲击磨装备有七个研磨阶段。底部五个研磨阶段装备有标准研磨棒。在顶部两个研磨阶段未安装研磨棒。研磨机夹套的内部具有标准Altenburger波纹状固定研磨板。
冲击式研磨机的转子按表1中列出的圆周速度操作。本申请使用的具体气流系统是应用氮气作为气体的闭合环路系统。气流系统包括三个单独控制的气体流。对照操作通过能够控制各自气体流的量的滑动阀进行。同时，气体流的温度可以通过天然气体燃烧器和利用冷水作为冷却剂的气体冷却系统控制。各自气体流的所得气体温度列于下表1。实施例1-5中应用的气体流的流量列于下表1并在图1中说明。
本发明方法的步骤A)至C)的条件以及在步骤A)至C)中制备的所制得颗粒状HPMC的性质列于以下表1。
表1
可以检查实施例1-5无结块形成。纤维素衍生物在30分钟之后已经完全溶解，显示恒定的扭矩和粘度。
实施例1-5：部分解聚步骤D)
如下将在如上所述实施例1-5的步骤A)-C)中制备的HPMC的样品部分解聚：将粉末状样品与气体氯化氢在以下表2中列出的时间和温度加热。
将40kg的HPMC装入带夹套的共混机(1000L容量)。在用氮气吹洗之后，开始加热，持续，直到达到85℃的恒定夹套出口温度。然后，在1min内以6个带夹套共混机的全程旋转/分钟添加72g干燥氯化氢气体。在85℃夹套出口温度和6个带夹套共混机的全程旋转/分钟进行所列的反应时间。然后通过抽真空除去HCl气体，停止加热，在80min内将带夹套的共混机冷却至25℃。通过添加83g碳酸氢钠中和产物，在25℃和以6个全程旋转/分钟进行60min混合。
对比实施例A：步骤D)
针对对比目的，已经用作实施例1-5的步骤A)至C)的起始材料的HPMC按照实施例1-5的以上步骤D)所述进行部分解聚，所不同的是在进行部分解聚步骤D)之前对比实施例A中的HPMC未经历步骤A)-C)。
已经用作实施例1-5的步骤A)至C)的起始材料的HPMC的水分含量仅为1％，在部分解聚步骤之前HPMC用水润湿至6.0％，从而使用于对比实施例A中起始材料的水分含量改变以适合实施例1-5中的那些水分含量。
部分解聚方法的条件和结果列于以下表2。
表2
(对比)实施例 A 1 2 3 4 5
HPMC水分含量[％] 6.0 6.8 6.8 4.0 6.1 5.4
部分解聚的时间[min.] 55 65 65 55 60 65
作为2wt％水溶液的所得粘度[mPa·s] 5.2 4.8 4.3 4.7 5.3 4.5
对比实施例B(如在共同未决专利申请PCT/US12/031112中)
用HPMC进行步骤A)至C)，其中HPMC具有28.4％的甲氧基，6％的羟基丙氧基，以及粘度为4.3mPas，作为2重量％在水中的溶液在20℃测定。用作起始材料的HPMC作为MethocelTM F4羟基丙基甲基纤维素可商购自The Dow Chemical Company。这样的材料如下获得：使用干燥氯化氢气体使具有较高粘度的HPMC部分解聚，如在本发明方法的步骤D)中所进行的。
以下述方式进行步骤A)-C)中的操作过程，该方式使得获得具有的非压实和压实堆积密度在针对对比目的在实施例1-5中获得的范围内的可冷水分散的颗粒状HPMC。尽管研磨和部分干燥步骤B)可以使用具有在研磨前73-75％水分含量的HPMC有效地进行，对比实施例B的HPMC由于较低的HPMC粘度可以按43％的水分含量有效进行。
因此，对比实施例B代表下述过程，其中方法的部分解聚步骤D)在步骤A)-C)之前，而不是像本发明的方法一样按照顺序进行工艺步骤A)-D)。
对比材料C)
测量可商购的MethocelTM F4羟基丙基甲基纤维素(其用作对比实施例B中的起始材料)的压实和非压实的堆积密度(BD)、粘度和APHA颜色单位连同实施例1-5以及对比实施例A和B的这些性质且将它们列于以下表3。
表3
在实施例1-5和对比实施例A中，在用气态HCl将固体颗粒部分解聚之前，测量非压实和压实的堆积密度(BD)和卡尔指数。部分解聚不会显著影响非压实BD和压实BD以及卡尔指数。
实施例1-5和对比实施例B之间的比较说明，出乎意料地，如果如在实施例1-5中一样在干燥-研磨操作(步骤A)-C))之后进行部分解聚步骤(步骤D))而不是部分解聚步骤先于干燥-研磨操作，则可获得具有较低溶液颜色的可冷水分散的纤维素衍生物。

Claims (15)

1.制备颗粒状纤维素衍生物的方法，包括以下步骤
A)提供水分含量为25至95％的纤维素衍生物，基于湿润纤维素衍生物的总重量，
B)在气扫式研磨机中将所述湿润纤维素衍生物研磨和部分干燥，其中进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度为100℃或更低；
C)使所述研磨和部分干燥的纤维素衍生物与所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体接触，其中所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体的温度高于进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度；和
D)在步骤C)中使所述纤维素衍生物与干燥气体接触之后，使所述纤维素衍生物经历部分解聚作用。
2.权利要求1的方法，其中所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体的温度比进料到冲击式研磨机中的气体的温度高至少70℃。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中步骤A)中的湿润纤维素衍生物不包含显著量的在将所述纤维素衍生物干燥之后留在所述纤维素衍生物上的表面处理添加剂。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤A)中提供的纤维素衍生物的粘度大于200mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN51562-1:1999-01测量，且使所述纤维素衍生物经历部分解聚作用，以实现所述纤维素衍生物的粘度降低至少10％。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述部分解聚的纤维素衍生物的粘度为1.2至200mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN51562-1:1999-01测量。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中制得的颗粒状纤维素衍生物具有的非压实堆积密度为至少370g/l或卡尔指数为20或更小，或者两者都具有。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中制得的颗粒状衍生物为烷基纤维素，羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。
8.可通过权利要求1至7中任一项的方法制备的颗粒状纤维素衍生物。
9.改善颗粒状纤维素衍生物的流动性和/或冷水分散性的方法，包括以下步骤
A)提供水分含量为25至95％的纤维素衍生物，基于湿润纤维素衍生物的总重量，
B)在气扫式研磨机中将所述湿润纤维素衍生物研磨和部分干燥，其中进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度为100℃或更低；
C)使所述研磨和部分干燥的纤维素衍生物与所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体接触，其中所述气扫式研磨机外另外量的干燥气体的温度高于进料到所述冲击式研磨机中的气体的温度；和
D)在步骤C)中使所述纤维素衍生物与干燥气体接触之后，使所述纤维素衍生物经历部分解聚作用。
10.一种颗粒状纤维素衍生物，其具有
i)非压实堆积密度为至少370g/l，
ii)卡尔指数为20或更小；
iii)粘度为1.2至200mPa·s，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据DIN 51562-1:1999-01测量；和
iv)颜色不大于40APHA颜色单位，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据ASTM D1209-05(2011)测定。
11.权利要求10的颗粒状纤维素衍生物，其中值等积投影圆直径(EQPC)为至少50微米。
12.权利要求10或11的颗粒状纤维素衍生物，其颜色不大于35APHA颜色单位，作为2重量％在水中的溶液在20℃根据ASTM D1209-05(2011)测定。
13.一种含水组合物，其通过将水、权利要求10至12中任一项的颗粒状纤维素衍生物和一种或多种任选的添加剂共混制备。
14.制造胶囊的方法，包括以下步骤：使权利要求13的含水组合物与浸渍针接触。
15.涂布剂型的方法，包括以下步骤：使权利要求13的含水组合物与所述剂型接触。
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