CN109152742B - 纤维素醚乙酸酯的水溶液 - Google Patents

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Abstract

在一种方法中制备包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，其中水性液体与乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75的纤维素醚乙酸酯混合，并且所述纤维素醚乙酸酯和所述水性液体的混合物的温度设定为低于10℃，以将所述纤维素醚乙酸酯至少部分溶解在所述水性液体中。

Description

纤维素醚乙酸酯的水溶液
技术领域
本发明涉及包括纤维素醚乙酸酯的水性组合物、其制备方法及其用途。
背景技术
国际专利申请WO 2005/115330公开了乙酰基取代度(DOSAc)为0.15至0.6，优选0.20至0.50，并且更优选0.25至0.45的乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)聚合物。WO 2005/115330公开了与在制备HPMCA的相应羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的溶解度相比，低溶解度药物，特别是疏水性药物，在HPMCA中具有增加的溶解度。HPMCA可用于提高难溶性药物的生物利用度或作为控释基质材料。WO 2005/115330公开了HPMCA应在1-8的生理pH范围内是水溶性的或可分散的。然而，在1至8的pH范围的至少一部分内，报道的至少0.1mg/mL的水溶解度，即至少0.01重量％是极其低的。HPMCA可溶于有机溶剂中。然而，有机溶剂的使用通常具有缺点，例如高生产成本和HPMCA中可能残留的有机溶剂量。
鉴于HPMCA在改善水溶性差或中等水溶性药物的水溶解度方面的巨大作用，迫切需要找到一种在水性液体中溶解纤维素醚乙酸酯(如HPMCA)的方法。
发明内容
令人惊奇的是，已经发现了一种有效且简单的用于将某些纤维素醚乙酸酯至少部分溶解在水性液体中的方法。
本发明的一个方面是制备水性组合物的方法，所述水性组合物包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯，其中所述方法包括将水性液体与乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75的纤维素醚乙酸酯混合和将纤维素醚乙酸酯和水性液体的混合物的温度设定为低于10℃以将纤维素醚乙酸酯至少部分溶解水性液体中的步骤。
本发明的另一方面是制造胶囊壳的方法，所述方法包括根据上述方法制备包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，和使温度比水性组合物高的浸渍针与水性组合物或与其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分接触的步骤。
本发明的又一方面是包覆剂型的方法，所述方法包括根据上述方法制备包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，和使剂型与水性组合物或其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分接触的步骤。
本发明的又一方面是制备活性成分在纤维素醚乙酸酯中的固体分散体的方法，所述方法包括根据上述方法制备包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，将活性成分溶解在水性组合物中或在其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分中，并干燥水性组合物或其中溶解有纤维素醚乙酸酯和活性成分的水性组合物的部分以制备活性成分在乙酸羟烷基甲基纤维素中的固体分散体的步骤。
本发明的又一方面是水性组合物，其包括至少2.0重量％的溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯，其中纤维素醚乙酸酯的乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75并且水性组合物可通过上述方法制备。
本发明的又一方面是水性组合物，其包括至少2.0重量％的溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯，其中所述纤维素醚乙酸酯的乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75并且水性组合物的温度不超过10℃。
本发明的又一方面是包衣剂型，其中包衣包括至少一种乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75的纤维素醚乙酸酯。
本发明的又一方面是聚合胶囊壳，其包括至少一种乙酰基取代度DSAc为0.05-0.75的纤维素醚乙酸酯。
本发明的又一方面是胶囊，其包括上述胶囊壳并进一步包括药物或营养或食品补充剂或其组合。
具体实施方式
令人惊奇的是，已发现当a)纤维素醚乙酸酯的乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75并且b)纤维素醚乙酸酯和水性液体的混合物的温度设定为低于10℃，优选低于8℃，更优选低于5℃并且特别是低于3℃或更低时，纤维素醚乙酸酯，如乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)至少部分溶解在水性液体中。可制备至少2.0重量％的纤维素醚乙酸酯水溶液。当乙酰基取代度DSAc高于0.75时，即使在低于10℃的温度下，纤维素醚乙酸酯也不溶于水性液体。
当混合物的温度具有较高的温度，如室温时，只有当纤维素醚乙酸酯的DSAc小于0.20时，才能制备2.0重量％的纤维素醚乙酸酯水溶液。鉴于国际专利申请第WO 2005/115330号的教导，观察到室温下纤维素醚乙酸酯如HPMCA在水中的溶解是令人惊讶的，所述申请公开的水溶解度仅为0.1mg/mL或更高，即0.01重量％或更大。不幸的是，在一些最终用途中不需要这类低DSAc的纤维素醚乙酸酯，如HPMCA。在国际专利申请第WO 2005/115330号中，小于0.20的DSAc也低于HPMCA的优选DSAc范围。
用于本发明的方法中的纤维素醚乙酸酯具有如下纤维素骨架，所述纤维素骨架具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。纤维素醚乙酸酯优选为乙酸烷基纤维素、乙酸羟烷基纤维素或乙酸羟烷基烷基纤维素。这意味着在纤维素醚乙酸酯中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基为优选的。通常，一种或两种羟基烷氧基存在于纤维素醚乙酸酯中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地存在羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基为优选的。上文所定义的纤维素醚乙酸酯的例子是乙酸烷基纤维素，如乙酸甲基纤维素和乙酸丙基纤维素酯；乙酸羟烷基纤维素，如乙酸羟乙基纤维素、乙酸羟丙基纤维素和乙酸羟丁基纤维素；和乙酸羟烷基烷基纤维素，如乙酸羟乙基甲基纤维素、乙酸羟甲基乙基纤维素、乙酸乙基羟乙基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基乙基纤维素、乙酸羟丁基甲基纤维素和乙酸羟丁基乙基纤维素；和具有两个或多个羟烷基的那些，如乙酸羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，纤维素醚乙酸酯为乙酸羟烷基甲基纤维素，如乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)。
脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为纤维素醚乙酸酯中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，结合至纤维素骨架的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的相同碳原子位置的多个随后的羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包括单一的羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键而彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代基的端羟基是否被进一步烷基化(例如甲基化)不重要；测定MS(羟基烷氧基)时包含烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基。纤维素醚乙酸酯的羟基烷氧基的摩尔取代度一般在0.05至1.00，优选0.08至0.70，更优选0.15至0.60，最优选0.15至0.40，并且特别是0.20至0.40的范围内。
每个脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数被称为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包含直接结合到纤维素骨架的碳原子的烷基化羟基，而且包含结合到纤维素骨架的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。纤维素醚乙酸酯的DS(烷氧基)通常在1.0至2.5，优选1.2至2.2，更优选1.6至2.05并且最优选1.7至2.05的范围内。
最优选地，纤维素醚乙酸酯是乙酸羟烷基甲基纤维素，如DS(甲氧基)在上述DS(烷氧基)范围内并且和MS(羟基丙氧基)在上述MS(羟基烷氧基)范围内的乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)。
纤维素醚乙酸酯包括乙酰基作为唯一的酯基；即，用于本发明的纤维素醚乙酸酯不包括任何不同于乙酰基的酯基。纤维素醚乙酸酯的乙酰基取代度DSAc为至少0.05，一般至少0.10，优选至少0.20，更优选至少0.25，最优选至少0.30，并且在本发明的一些实施例中，甚至在至少0.40或甚至至少0.45。尽管令人惊讶地发现，如果纤维素醚乙酸酯的DSAc小于0.20，甚至可以在室温下制备2.0重量％的纤维素醚乙酸酯水溶液，但优选的纤维素醚乙酸酯的DSAc至少为0.20，更优选至少0.25，最优选至少0.30，并且在本发明的一些实施例中，甚至至少0.40或甚至至少0.45。已发现这些优选的纤维素醚乙酸酯如实例部分所述在升高的温度下胶凝，这取决于它们在水中的浓度。HPMCA的乙酰基取代度至多0.75，优选至多0.70，更优选至多0.69，在一些实施例中至多0.67。
如对于乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(Hypromellose Acetate Succinate),《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》,NF 29,第1548-1550页”所述测定用乙酰基(-CO-CH3)的酯取代，除了在1.0N NaOH中搅拌12小时，而不是4小时。校正挥发物的酯取代的报告值(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述进行测定)。
纤维素醚乙酸酯中醚基的含量以与如对于“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转换为单独取代基的DS和MS值。所述公式可以类比方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
Figure BDA0001852161220000051
Figure BDA0001852161220000052
Figure BDA0001852161220000053
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量百分比为基于纤维素重复单元的总重量(包含所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量基于甲氧基(即-OCH3)的质量报告。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)的质量报告。乙酰基的含量基于乙酰基(-C(O)-CH3)的质量报告。
用于本发明的纤维素醚乙酸酯的粘度一般为至多200mPa·s，优选至多100mPa·s，更优选至多50mPa·s，并且最优选至多5.0mPa.s，按纤维素醚乙酸酯在0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液在20℃下测量。一般来说，粘度为至少1.2mPa.s，更通常至少1.8mPa.s，甚至更通常至少2.4mPa.s，并且最通常至少2.8mPa.s，按纤维素醚乙酸酯在0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液在20℃下测量。
用于本发明的纤维素醚乙酸酯的重均分子量Mw一般至多500,000道尔顿，优选至多200,000道尔顿，更优选至多150,000道尔顿，并且最优选至多100,000道尔顿或至多50,000道尔顿。一般来说，其重均分子量Mw为至少10,000道尔顿，优选至少15,000道尔顿，更优选至少20,000道尔顿。纤维素醚乙酸酯的多分散性Mw/Mn，即重均分子量Mw与数均分子量Mn的比率，为至少1.2，通常至少1.3。此外，纤维素醚乙酸酯的多分散性一般为至多2.6，优选至多2.3，更优选至多1.9，并且最优选至多1.6。Mw和Mn根据《药物和生物医学分析杂志(Pharmaceutical and Biomedical Analysis)》56(2011)743使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调节到pH 8.0。
与上述纤维素醚乙酸酯混合的水性液体的温度优选为0℃或更高，通常为0.5℃或更高。水性液体的温度通常为至多20℃，优选低于10℃，更优选低于8℃，甚至更优选低于5℃，并且最优选至多3℃。一般来说，纤维素醚乙酸酯与至少5重量份，优选至少10重量份，更优选至少20重量份，并且一般至多100重量份，优选至多60重量份，更优选至多40重量份的水性液体(每重量份纤维素醚乙酸酯)共混。
在本发明的方法中必要的是，所得到的纤维素醚乙酸酯和水性液体的混合物的温度设定为低于10℃，优选低于8℃，更优选低于5℃，并且最优选为3℃或更低。所得混合物的温度一般设定为至少-2℃，通常设定为0℃或更高，更通常设定为0.5℃或更高。在与纤维素醚乙酸酯混合之前或之后调节水性液体的温度并不重要。优选将混合物在上述温度下保持至少10分钟，优选至少30分钟，并且更优选至少2小时的时间段。取决于纤维素醚乙酸酯的类型，水性液体中的溶解过程可能花费相当长的时间。一般来说，将纤维素醚乙酸酯和水性液体的混合物在上述温度下保持至多一周，优选至多72小时，并且更优选至多24小时。
水性液体可另外包括少量有机液体稀释剂；然而，基于水性液体的总重量，水性液体一般应包括至少80重量％，优选至少85重量％，更优选至少90重量％，并且特别是至少95重量％的水。如本文所用的术语“有机液体稀释剂”是指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂为具有一个或多个杂原子如氧、氮或卤素如氯的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地为单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。更优选地，有机液体稀释剂具有1至6个，最优选1至4个碳原子。最优选地，基于水性液体的总重量，水性液体包括80％至100％，优选85％至100％，更优选90％至100％，并且最优选95％至100％的水，和0至20％，优选0至15％，更优选0至10％，并且最优选0至5％的有机液体稀释剂。最优选地，水性液体由水组成，例如去离子水或蒸馏水。
令人惊奇的是，至少一部分上述纤维素醚乙酸酯可在上述温度条件下，即在低于10℃，优选低于8℃，更优选小于5℃，并且最优选3℃或更低的温度下溶解在上述水性液体中。一般来说，至少2.0重量％，通常至少5.0重量％，更通常至少10重量％，并且在一些情况下甚至至少15重量％的纤维素醚乙酸酯可在这类温度下溶解在水性液体中。一般来说，在这类温度下，至多20重量％，或在优选实施例中甚至至多30重量％的纤维素醚乙酸酯可溶解在水性液体中。百分比基于纤维素醚乙酸酯和水性液体的总重量。在纤维素醚乙酸酯完全或部分溶解在水性液体中后，包括溶解的纤维素醚乙酸酯的水性组合物的温度可略微升高，例如升至不超过25℃，通常不超过20℃的温度，而没有溶解的纤维素醚乙酸酯沉淀。只有在进一步升温时，溶解的纤维素醚乙酸酯开始胶凝。本发明的水性纤维素乙酸乙酯溶液在升高的温度下胶凝，通常在25℃至70℃，更通常在30℃至60℃，这取决于纤维素醚乙酸酯在水中的浓度和纤维素的DSAc。溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的这种依赖于温度的胶凝能力使得包括溶解的纤维素醚乙酸酯的水性组合物非常适用于制备胶囊壳。
本发明的另一方面是水性组合物，其包括至少2.0重量％的溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯，其中纤维素醚乙酸酯的乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75并且水性组合物的温度不超过10℃。优选的纤维素醚乙酸酯和优选的水性液体如上所述。水性组合物的温度优选低于10℃，更优选低于8℃，甚至更优选低于5℃，并且最优选为3℃或更低。水性组合物的温度一般为至少-2℃，通常至少0℃，并且更通常至少0.5℃。水性组合物通常包括至少3.0重量％，优选至少5.0重量％，更优选至少10重量％，并且在一些情况下甚至至少15重量％的溶解在水性液体的纤维素醚乙酸酯。包括至多20重量％，或在优选实施例中甚至至多30重量％的溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物一般可在上述温度下制备。如本文所用的术语“x重量％溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯”是指x g纤维素醚乙酸酯溶解在(100-x)g水性液体如水中。组合物可包括一种或多种活性成分，例如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，如维生素、草药和矿物质补充剂或药物。术语“药物”为常规的，表示当施用于动物(尤其是人)时具有有益的预防和/或治疗特性的化合物。水性组合物可进一步包括任选的添加剂，例如着色剂、颜料、遮光剂、调味剂和味道改良剂、抗氧化剂及其任何组合。任选的添加剂优选是药学上可接受的。
本发明的另一方面是制造胶囊壳的方法，其中如上所述制备包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，并使浸渍针与水性组合物或与其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分接触。浸渍针的温度应比水性组合物高。如上所述在低于10℃的温度下制备的水性组合物可直接与浸渍针接触。替代地，可使包括溶解的纤维素醚乙酸酯的水性组合物升温，例如升温至不超过25℃，通常不超过20℃的温度，而在其与浸渍针接触之前溶解的纤维素醚乙酸酯不胶凝。通常，浸渍针的温度为至少30℃，优选至少40℃，更优选至少45℃，并且至多95℃，优选至多70℃，并且更优选至多60℃。当根据本发明的方法纤维素醚乙酸酯完全或几乎完全溶解在水性液体中时，浸渍针与包括溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物接触。当根据本发明的方法纤维素醚乙酸酯仅部分溶解在水性液体中时，浸渍针与其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分接触。在一个实施例中，在水性组合物与浸渍针接触之前，将未溶解的纤维素醚乙酸酯部分与其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分分离。在一个优选的实施例中，纤维素醚乙酸酯的未溶解部分未分离，而是作为水性组合物中的沉淀物留下。浸渍针可简单地浸入其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的上清液部分。所述程序允许从其中仅部分溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物生产胶囊的非常有效的方法。
本发明的另一方面是包覆剂型的方法，例如片剂、颗粒剂、丸剂、囊片剂、锭剂、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型，其中如上所述制备包括至少部分溶解在水性液体的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，并使剂型与水性组合物或与其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分接触。当根据本发明的方法纤维素醚乙酸酯仅部分溶解在水性液体中时，将剂型与其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分接触，例如通过将这部分水性组合物喷洒到剂型上。
本发明的另一方面是包衣剂型，其中包衣包括至少一种乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75的纤维素醚乙酸酯。本发明的又一方面是聚合胶囊壳，其包括至少一种乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75的纤维素醚乙酸酯。本发明的又一方面是胶囊，其包括上述胶囊壳，并进一步包括药物或营养或食品补充剂或其组合。用于包衣或胶囊壳的优选纤维素醚乙酸酯和优选类型的剂型如上所述。基于包衣或胶囊壳的总重量，在胶囊壳或剂型包衣中的纤维素醚乙酸酯的量通常为至少60％，更通常至少70％，并且最通常至少80％。基于涂层或胶囊壳的总重量，在胶囊壳或剂型包衣中的纤维素醚乙酸酯的量可为至多100％，但通常为至多95％或至多90％。
由本发明的水性组合物制备的膜，如胶囊矿石包衣，不会在存在于人胃、肠或结肠中的液体中崩解。这种膜，例如胶囊矿石包衣，可用于制药领域，用于通过纤维素醚乙酸酯膜扩散控制释放活性成分，如药物。因此，本发明提供了来自水性纤维素醚乙酸酯溶液的独特控释胶囊或包衣。活性成分通过纤维素醚乙酸酯膜的扩散可通过膜的厚度或通过包括一种或多种增塑剂来控制，所述增塑剂可充当本发明的水性组合物中的成孔剂。典型的水溶性增塑剂是重均分子量至多10,000的单体化合物或聚合物，优选柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇，特别是重均分子量为2000至6000的聚乙二醇，如PEG 4000，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，可以商标Tween商购获得，例如Tween 20或Tween，80。基于纤维素醚乙酸酯的重量，增塑剂的量通常为至多50％，优选地至多40％，更优选至多30％，并且最优选仅至多25％。基于纤维素醚乙酸酯的重量，增塑剂(如果有的话)的量通常为至少2％，更通常至少5％，并且最通常至少10％。替代地，活性成分通过纤维素醚乙酸酯膜的扩散可通过一个或多个通过纤维素醚乙酸酯膜的通道来控制，例如一个或多个孔、钻孔、洞、弱化区域或易蚀元件，如一个或多个钻通道。
由本发明的水性组合物制备的膜，如胶囊或包衣，可包括任选的佐剂，如一种或多种胶凝剂、着色剂、颜料、遮光剂、调味剂和味道改良剂、抗氧化剂及其任何组合。任选的添加剂优选是药学上可接受的。基于胶囊壳的总重量，任选添加剂的量通常为至多40％，更通常至多20％，最并且通常至多10％。
本发明的另一方面是制备活性成分(如药物)在纤维素醚乙酸酯中的固体分散体的方法，其中如上所述制备包括至少部分溶解在水性液体中的纤维素醚乙酸酯的水性组合物，并将活性成分溶解在水性组合物中或在其中溶解有纤维素醚乙酸酯的水性组合物的部分中，并且将所得水性组合物或所得的其中溶解有纤维素醚乙酸酯和活性成分的水性组合物的部分干燥以制备活性成分在纤维素醚乙酸酯中的固体分散体。优选的干燥方法是喷雾干燥。术语“喷雾干燥”是指涉及使液体混合物破碎成小液滴(雾化)，并且在存在用于从液滴蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥设备中，从混合物中快速去除溶剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般描述在Perry的《化学工程手册(Chemical Engineers’Handbook)》,第20-54页至第20-57页(第六版，1984)中。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由Marshall，“雾化和喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)”，50《化学工程进展专题系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)》(1954)和Masters，《喷雾干燥手册(Spray DryingHandbook)》(第四版，1985)做综述。适用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请WO 2005/115330,第34页第7行至第35页第25行中。
本发明的一些实施例现在将详细地描述于以下实例中。除非另外指明，否则所有份数和百分比都是按重量计。在实例中，使用以下测试程序。
实例
醚基和酯基的含量
在乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)中醚基的含量以与如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式测定。
如对于乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页”所述测定用乙酰基(-CO-CH3)的酯取代，除了在1.0N NaOH中搅拌12小时，而不是4小时。校正挥发物的酯取代的报告值(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述进行测定)。
在2℃下的水溶解度
将2.5重量份HPMCA(基于其干重)添加到97.5重量份的温度为2℃的去离子水中，然后在2℃下搅拌6小时并在2℃下储存16小时。
将称重量的混合物转移到称重的离心瓶中；将转移的混合物重量记为M1(g)。HPMCA[M2]的转移重量计算为(混合物的转移重量g/100g×2.5g)将混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，来自赛默科技(Thermo Scientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60分钟。离心后，从液相中取出等分试样并转移到干燥的称重小瓶中。将转移的等分试样的重量记录为M3(g)。将等分试样在105℃下干燥12小时。干燥后称重HPMCA的剩余g，并记录为M4(g)。
术语“水溶性％(浓度＝2.5％，T＝2℃)表示实际溶解在2.5重量份HPMCA和97.5重量份温度为2℃的去离子水的混合物中的HPMCA的百分比。它被计算为(M4/M2)×(M1/M3)×100，其对应于
(g液体等分试样中的HPMCA/g转移到离心瓶的HPMCA)×(g转移到离心瓶的混合物/g离心后的液体等分试样)×100。在上面的公式中，“×”代表乘法运算符。
在21℃下的水溶解度
为了比较的目的，将2.5重量份HPMCA(基于其干重)添加到97.5重量份的室温(21℃)的去离子水中，然后在室温下搅拌6小时并在室温下储存16小时。如上所述进行在21℃下2.5％水溶解度％的测定，期望将混合物在21℃下离心。术语“水溶性％(浓度＝2.5％，T＝21℃)表示实际溶解在2.5重量份HPMCA和97.5重量份温度为21℃的去离子水的混合物中的HPMCA的百分比。
乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)的粘度
如在“乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548页-第1550页”所述制备HPMCA在0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量(Ubbelohde viscosity measurement)。测量在20℃下进行。HPMCA在0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液在下表2中列为“在0.43％NaOH中的2.0％粘度”。
HPMCA水溶液的胶凝温度和凝胶强度
通过在室温下将对应量的经磨碎、研磨和干燥的HPMCA(考虑HPMCA的水含量)添加到水(温度20℃至25℃)中同时用具有3翼(翼＝2cm)桨式搅拌器的顶部实验室搅拌器以750rpm搅拌来制备HPMCA的2重量％、5重量％或10重量％水溶液。然后将溶液冷却至约1.5℃。达到1.5℃的温度后，将溶液在500rpm下搅拌120分钟。在表征之前，每种溶液都储存在冰箱中。
HPMCA水溶液的流变学测量用具有杯和夹具固定装置(CC-25)的Haake RS600(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))流变仪进行。在5℃至85℃的温度范围内以每分钟1℃的速率加热样品，其中恒定的应变(变形)为2％，并且恒定的角频率为2Hz。测量收集率选择为4个数据点/分钟。由流变学测量获得的储能模量G'表示溶液的弹性特性，并且表示当储能模量G'高于损耗模量G”时在高温区域中的凝胶强度。
从振荡测量获得的储能模量G'的所得数据首先进行对数并归一化为G'(min)至零，G'(max)至100。将线性回归曲线拟合到这些储能模量数据的子集(5个数据点的增量)。将切线拟合到回归曲线的最陡斜率。此切线与x轴的交点报告为胶凝温度。在国际专利申请WO2015/009796第18和19页的“确定包括甲基纤维素的水性组合物的胶凝温度”段落中描述了如何确定胶凝温度的细节。
通过此流变学测量也获得了根据70℃下的储能模量G'的凝胶强度。
制备比较例A和实例1-11的HPMCA
将700.0g乙酸装入反应器中并搅拌。然后添加230.0g乙酸钠(不含水)和230.0gHPMC(不含水)。HPMC的甲氧基取代度(DSM)为1.96，羟基丙氧基取代度(MSHP)为0.25并且根据ASTM D2363–79(2006年重新审批)在20℃下按2重量％水溶液测量的粘度为3.0mPa·s。HPMC的重均分子量为约20,000道尔顿。HPMC可以Methocel E3 LV Premium纤维素醚购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。用氮气进行惰化。在搅拌下将混合物加热至85℃。达到85℃的温度后，将反应混合物搅拌10分钟。然后添加下表1中列出的乙酸酐，并使反应混合物反应4小时。酯化反应后，用19.4g温度为50℃的去离子水淬灭混合物。然后在搅拌下将2L去离子水(温度50℃)添加到反应器中以沉淀HPMCA。将沉淀的HPMCA冷却至约50℃并从反应器中去除。通过使用Ultra-Turrax搅拌器S50-G45以5000rpm运行60秒进行高剪切混合，将HPMCA用1.7L热水(温度约95°)洗涤两次。过滤后，将滤饼用1.7L热水洗涤数次。通过真空过滤分离洗涤过的HPMCA，并在55℃下干燥过夜。
表1
Figure BDA0001852161220000111
Figure BDA0001852161220000121
实例1-11和比较例A的HPMCA的特性列于下表2中。在表2中，缩写具有以下含义：
DSM＝DS(甲氧基)：甲氧基取代度；
MSHP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代度；
DSAc：乙酰基的取代度。
表2
Figure BDA0001852161220000122
上述表2中的结果表明，通过本发明的方法，通过设定纤维素醚乙酸酯和水性液体的混合物的温度低于10℃，可将纤维素醚乙酸酯，如乙酰基取代度DSAc为至多0.75的HPMCA，引入溶液中。当试图在室温下溶解HPMCA时，如现有技术中所做的那样，除了DSAc分别为仅0.19、0.16和0.12的实例3-5之外，没有实现足够的溶解度。这低于国际专利申请第WO2005/115330号中优先考虑的DOSAc。
HPMCA水溶液的升温
本发明的HPMCA水溶液是通过在冰浴中在剧烈搅拌下混合2.0重量份HPMCA和98.0重量份水。然后目视检查所产生的混合物。随后通过首先将它们储存在冰箱中，然后在室温下1小时，然后在40℃下1小时，然后在50℃下1小时，并且然后在60℃下1小时，将混合物逐渐升温。目视检查温度升高对溶液的影响。
表3
Figure BDA0001852161220000131
1)当容器倒置时，容器中的凝胶不会流动
胶凝
本发明的HPMCA水溶液在升高的温度下胶凝，通常在25℃至70℃，更通常在30℃至60℃，这取决于HPMCA在水中的浓度和HPMCA的DSAc。通常，HPMCA甚至以低至2.0重量％的浓度胶凝。令人惊讶的是，HPMCA样品尽管乙酰基取代度低，但仍然胶凝。用作制备HPMCA的起始材料的HPMC不会以2.0重量％的浓度胶凝。加热至70℃后，2.0重量％的Methocel E3 LVPremium纤维素醚在水中的溶液不形成凝胶，但仅形成絮凝物。
进行流变学测量，以根据70℃下的储能模量G'测量实例1-6的HPMCA在水中的2.0重量％、5.0重量％和10.0重量％溶液的胶凝温度和凝胶强度，如上文进一步所述。结果在下表4中列出。
表4
Figure BDA0001852161220000141
*没有明显的胶凝，只有絮凝
由实例1和2的HPMCA制备胶囊
通过在4℃的温度下将HPMCA溶解在去离子水中来制备8.5重量％的实例1或2的HPMCA的水溶液。然后，基于HPMCA的重量，将22重量％的柠檬酸三乙酯(TEC)添加到4℃的水溶液中，并将溶液储存过夜。然后使溶液升温至16℃并将温度为55℃的针浸入溶液中以制备胶囊壳。然后将针从HPMCA水溶液中取出并在模塑针上形成膜。将胶囊壳在80℃下干燥3小时。
所有膜都具有良好的机械性能并且为柔性的。将胶囊切成1cm×1cm的小片，并且在振荡下在各种缓冲液和HCl中测试膜在37℃下的溶解。
为了测试由实例1和2的HPMCA制备的胶囊壳在胃的酸性环境中的溶解度，将胶囊片浸入0.1N HCl中。将胶囊片在37℃的温度下放置那里2小时以模拟胃液。由实例1和2的HPMCA制备的胶囊片在这2小时内不溶于0.1N HCl中。
为了测试胶囊壳在肠或结肠中的溶解度，将胶囊片浸入McIlvaine缓冲溶液(含有单磷酸二钠和柠檬酸)中持续2小时，所述McIlvaine缓冲溶液温度为37℃，pH分别为5.0；5.5；6.0或6.8。由实例1和2的HPMCA制备的胶囊片不溶于McIlvaine缓冲溶液中。将其它胶囊片浸入0.2M磷酸三钠的水性磷酸盐缓冲液中持续2小时，所述缓冲液温度为37℃并且pH分别为5.5；5.8；6.0；6.5或6.8。由实例1和2的HPMCA制备的胶囊片也不溶于水性磷酸盐缓冲液中。

Claims (10)

1.一种制备水性组合物的方法，所述水性组合物包括至少部分溶解在水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素，其中所述乙酸羟丙基甲基纤维素包括乙酰基作为唯一的酯基，且所述方法包括以下步骤：
将水性液体与乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75、甲氧基取代度DSM为1.60至2.05和羟基丙氧基的摩尔取代度MSHP为0.05至1.00的乙酸羟丙基甲基纤维素混合，和
将所述乙酸羟丙基甲基纤维素和所述水性液体的混合物的温度设定为低于10℃，以将所述乙酸羟丙基甲基纤维素至少部分溶解在所述水性液体中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述乙酸羟丙基甲基纤维素和所述水性液体的所述混合物的温度设定为低于5℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙酸羟丙基甲基纤维素的乙酰基取代度DSAc为0.25至0.70。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在低于10℃的温度下将所述乙酸羟丙基甲基纤维素至少部分溶解在所述水性液体中后，所述水性组合物的温度升高至不超过25℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述制备的水性组合物包括至少2.0重量％溶解在所述水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素。
6.一种制造胶囊壳的方法，其包括以下步骤：
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，制备包括至少部分溶解在水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素的水性组合物，和
使温度比所述水性组合物高的浸渍针与所述水性组合物接触。
7.一种包覆剂型的方法，其包括以下步骤：
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，制备包括至少部分溶解在水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素的水性组合物，和
使剂型与所述水性组合物接触。
8.一种制备活性成分在乙酸羟丙基甲基纤维素中的固体分散体的方法，其包括以下步骤：
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，制备包括至少部分溶解在水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素的水性组合物，
将活性成分溶解在所述水性组合物中，和
干燥所述水性组合物，以制备活性成分在乙酸羟丙基甲基纤维素中的所述固体分散体。
9.一种水性组合物，其包括至少2.0重量％的溶解在水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素，其中所述乙酸羟丙基甲基纤维素的乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75，甲氧基取代度DSM为1.60至2.05并且羟基丙氧基的摩尔取代度MSHP为0.05至1.00，并且所述水性组合物能够通过根据权利要求1至5中任一项所述的方法制备。
10.一种水性组合物，其包括至少2.0重量％的溶解在水性液体中的乙酸羟丙基甲基纤维素，其中所述乙酸羟丙基甲基纤维素包括乙酰基作为唯一的酯基，且所述乙酸羟丙基甲基纤维素的乙酰基取代度DSAc为0.05至0.75，甲氧基取代度DSM为1.60至2.05并且羟基丙氧基的摩尔取代度MSHP为0.05至1.00，并且所述水性组合物的温度不超过10℃。
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