KR20190013815A - 셀룰로스 에터 아세테이트의 수용액 - Google Patents

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KR20190013815A
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Abstract

수성 액체에 적어도 부분적으로 용해되어 있는 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물은, 수성 액체를 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 셀룰로스 에터 아세테이트와 혼합하고, 수성 액체에 셀룰로스 에터 아세테이트를 적어도 부분적으로 용해시키기 위하여 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 설정하는 방법으로 제조된다.

Description

셀룰로스 에터 아세테이트의 수용액
본 발명은 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 2005/115330은 0.15 내지 0.6, 바람직하게는 0.20 내지 0.50, 더 바람직하게는 0.25 내지 0.45의 아세틸기의 치환도(DOSAc)를 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(HPMCA) 중합체를 개시한다. WO 2005/115330은 저-용해도 약물, 특히 소수성 약물이 HPMC로부터 제조되는 대응하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)에서의 그의 용해도에 비해서 HPMCA 중에서 증가된 용해도를 갖는 것을 개시한다. HPMCA는 난용성 약물의 생체 이용가능성을 증가시키기 위하여 또는 제어된-방출 매트릭스 재료로서 유용하다. WO 2005/115330은 HPMCA가 1 내지 8의 생리학적 pH 범위에 걸쳐서 수용성 또는 분산 가능해야 하는 것을 개시한다. 그러나, 1 내지 8의 pH 범위의 적어도 일부에 걸쳐서, 적어도 0.1 ㎎/㎖의, 즉, 적어도 0.01 중량%의 보고된 수-용해도는 극히 낮다. HPMCA는 유기 용매에 용해될 수 있다. 그러나, 유기 용매의 사용은 종종 예컨대, 높은 제조비용 및 HPMCA 중에 잠재적으로 잔류하는 양의 유기 용매와 같은 단점을 갖는다.
난수용성 또는 보통의 수용성 약물의 수 용해도를 개선시키기 위한 HPMCA의 커다란 유용성을 감안하여, 수성 액체에 셀룰로스 에터 아세테이트, 예컨대, HPMCA를 용해시키는 방법을 찾는 것에 대한 긴급한 요구가 있다.
놀랍게도, 수성 액체에 소정의 셀룰로스 에터 아세테이트를 적어도 부분적으로 용해시키기 위한 효율적이면서 간단한 방법이 발견되었다.
본 발명의 일 양상은 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해되어 있는 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물의 제조 방법이며, 여기서 상기 방법은 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체를 혼합하는 단계, 및 수성 액체에 셀룰로스 에터 아세테이트를 적어도 부분적으로 용해시키기 위하여 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 설정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 캡슐 외피의 제조 방법이며, 해당 방법은 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 위에서 언급된 방법에 따라서 제조하는 단계, 및 수성 조성물보다 더 높은 온도를 갖는 디핑 핀을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물과, 또는 이 수성 조성물의 일부와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 제형(dosage form)의 코팅 방법이며, 해당 방법은 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 위에서 언급된 방법에 따라서 제조하는 단계, 및 제형을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물과, 또는 이 수성 조성물의 일부와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 셀룰로스 에터 아세테이트 중의 활성 성분의 고체 분산체를 제조하는 방법이며, 해당 방법은 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 위에서 언급된 방법에 따라서 제조하는 단계, 활성 성분을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물에 또는 수성 조성물의 일부에 용해시키는 단계, 및 셀룰로스 에터 아세테이트 중의 활성 성분의 고체 분산체를 생성시키기 위하여 셀룰로스 에터 아세테이트 및 활성 성분이 용해된 수성 조성물 또는 수성 조성물의 일부를 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 수성 액체에 용해된 적어도 2.0 중량 퍼센트의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물이며, 여기서 셀룰로스 에터 아세테이트는 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖고, 수성 조성물은 위에서 언급된 방법에 의해 제조 가능하다.
본 발명의 또 다른 양상은 수성 액체에 용해된 적어도 2.0 중량 퍼센트의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물이며, 여기서 셀룰로스 에터 아세테이트는 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖고, 수성 조성물은 10℃ 이하의 온도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양상은 코팅된 제형이며, 여기서 코팅은 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 적어도 1종의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 적어도 1종의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 중합체성 캡슐 외피이다.
본 발명의 또 다른 양상은 위에서 언급된 캡슐 외피를 포함하고, 그리고 약물, 영양 또는 식품 보충제, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 캡슐이다.
놀랍게도, a) 셀룰로스 에터 아세테이트가 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖고 그리고 b) 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 혼합물의 온도가 10℃ 미만으로, 바람직하게는 8℃ 미만으로, 더 바람직하게는 5℃ 미만으로, 특히 3℃ 이하로 설정되는 경우에, 셀룰로스 에터 아세테이트, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트(HPMCA)가 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해되는 것이 발견되었다. 수중 적어도 2.0 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트 용액이 제조될 수 있다. 아세틸기의 치환도(DSAc)가 0.75보다 더 높을 경우, 셀룰로스 에터 아세테이트는 수성 액체에 가용성이 아니며, 심지어 10℃ 미만의 온도에서도 가용성이 아니다.
혼합물의 온도가 더 높은 온도, 예컨대, 실온을 지닐 때, 수중 2.0 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트 용액은, 셀룰로스 에터 아세테이트가 0.20 미만의 DSAc를 가질 경우에 오로지 제조될 수 있다. 실온에서 수중 셀룰로스 에터 아세테이트, 예컨대, HPMCA의 관찰된 용해는, 단지 0.1 ㎎/㎖ 이상의, 즉, 0.01 중량% 이상의 수-용해도를 개시하고 있는 국제 특허 출원 제WO 2005/115330의 교시를 감안하면 놀라운 것이다. 불행하게도, 셀룰로스 에터 아세테이트, 예컨대, HPMCA의 이러한 낮은 DSAc는 몇몇 최종 용도에사 바람직하지 않다. 0.20 미만의 DSAc는 또한 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호에서의 HPMCA에 대한 바람직한 DSAc 범위 미만이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 셀룰로스 에터 아세테이트는, 본 발명의 맥락에서 안하이드로글루코스 단위로서 지정된, β-1,4 글리코시드로 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로스 골격을 갖는다. 셀룰로스 에터 아세테이트 바람직하게는 알킬 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시알킬 셀룰로스 아세테이트 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스 아세테이트이다. 이것은, 셀룰로스 에터 아세테이트에서, 안하이드로글루코스 단위의 하이드록실기의 적어도 일부가 알콕실기 또는 하이드록시알콕실기 또는 알콕실기와 하이드록시알콕실기의 조합에 의해 치환되는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기이다. 하이드록시에톡실기 및/또는 하이드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 1종 또는 2종의 하이드록시알콕실기가 셀룰로스 에터 아세테이트에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실기, 더 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실기, 에톡실기 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다. 위에서 정의된 셀룰로스 에터 아세테이트로는 알킬셀룰로스 아세테이트, 예컨대 메틸셀룰로스 아세테이트 및 프로필셀룰로스 아세테이트; 하이드록시알킬셀룰로스 아세테이트, 예컨대, 하이드록시에틸셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필셀룰로스 아세테이트, 및 하이드록시부틸셀룰로스 아세테이트; 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로스 아세테이트, 예컨대, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 아세테이트, 하이드록시메틸 에틸셀룰로스 아세테이트, 에틸 하이드록시에틸셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 아세테이트, 하이드록시부틸 메틸셀룰로스 아세테이트, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로스 아세테이트; 및 2개 이상의 하이드록시알킬기를 갖는 것들, 예컨대, 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트가 예시된다. 가장 바람직하게는, 셀룰로스 에터 아세테이트는 하이드록시알킬 메틸셀룰로스 아세테이트, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트(HPMCA)이다.
안하이드로글루코스 단위의 하이드록시알콕실기에 의한 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환도인 MS(하이드록시알콕실)로 표현된다. MS(하이드록시알콕실)은 셀룰로스 에터 아세테이트 내 안하이드로글루코스 단위당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안에, 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실기 중의 하이드록실기는 알킬화제, 예컨대, 메틸화제 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 더욱 에터화될 수 있는 것이 이해되어야 한다. 안하이드로글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 관하여 다수의 후속 하이드록시알킬화 에터화 반응은 곁사슬을 생성시키며, 여기서 다수의 하이드록시알콕실기는 에터 결합에 의해 서로 공유 결합되며, 각각의 곁사슬은 전체로서 셀룰로스 골격에 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕실기"는, MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기라 지칭되는 것으로 해석되어야 하며, 어느 것이든 위에서 개요된 바와 같은 곁사슬 또는 단일 하이드록시알콕실기를 포함하며, 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위는 에터 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 이 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 더 알킬화, 예컨대, 메틸화되는지의 여부는 중요하지 않고; 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 및 비-알킬화된 하이드록시알콕실 치환체가 둘 다 MS(하이드록시알콕실)의 결정을 위하여 포함된다. 본 발명의 셀룰로스 에터 아세테이트는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.70, 더 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.40, 특히 0.20 내지 0.40의 범위의 하이드록시알콕실기의 몰 치환을 갖는다.
안하이드로글루코스 단위당 알콕실기, 예컨대, 메톡실기로 치환된 하이드록실기의 평균 개수는 알콕실기의 치환도인 DS(알콕실)로서 표기된다. 위에서 부여된 DS의 정의에서, 용어 "알콕실기에 의해 치환된 하이드록실기"는, 본 발명 내에서, 셀룰로스 골격의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실기뿐만 아니라 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 셀룰로스 에터 아세테이트는 일반적으로 1.0 내지 2.5, 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 더 바람직하게는 1.6 내지 2.05, 가장 바람직하게는 1.7 내지 2.05의 범위의 DS(알콕실)을 갖는다.
가장 바람직하게는, 셀룰로스 에터 아세테이트는, DS(알콕실)에 대해서 위에서 나타낸 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해서 위에서 나타낸 범위 내의 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트(HPMCA)와 같은 하이드록시알킬 메틸셀룰로스 아세테이트이다.
셀룰로스 에터 아세테이트는 단지 에스터기로서 아세틸기를 포함하며; 즉, 본 발명에서 이용되는 셀룰로스 에터 아세테이트는 아세틸과는 상이한 임의의 에스터기를 포함하지 않는다. 셀룰로스 에터 아세테이트는 적어도 0.05, 일반적으로 적어도 0.10, 바람직하게는 적어도 0.20, 더 바람직하게는 적어도 0.25, 가장 바람직하게는 적어도 0.30, 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서는 심지어 적어도 0.40 또는 심지어 적어도 0.45의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는다. 셀룰로스 에터 아세테이트가 0.20 미만의 DSAc를 갖는다면 수중 2.0 중량% 셀룰로스 에터 아세테이트 용액이 심지어 실온에서 제조될 수 있는 것을 놀랍게도 확인되었지만, 그럼에도 불구하고 바람직한 셀룰로스 에터 아세테이트는 적어도 0.20, 더 바람직하게는 적어도 0.25, 가장 바람직하게는 적어도 0.30, 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서는 심지어 적어도 0.40 또는 심지어 적어도 0.45의 DSAc를 갖는다. 이러한 바람직한 셀룰로스 에터 아세테이트는, 이것의 수중 농도에 따라서, 실시예 부문에서 기재된 바와 같은 상승된 온도에서 겔화되는 것으로 확인되었다. HPMCA는 최대 0.75, 바람직하게는 최대 0.70, 더 바람직하게는 최대 0.69, 몇몇 실시형태에 있어서는 최대 0.67의 아세틸기의 치환도를 갖는다.
아세틸기(-CO-CH3)에 의한 에스터 치환은, 1.0N NaOH 중에서의 교반을 4시간 대신에 12시간 동안 수행한 것을 제외하고 문헌[Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 기재된 바와 같이 결정된다. 에스터 치환에 대한 보고된 값은 (상기 HPMCAS 모노그래프에서 "건조시 손실" 부문에 기재된 바와 같이 결정된) 휘발성 물질에 대해서 보정된다.
셀룰로스 에터 아세테이트 중의 에터기의 함량은 문헌["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 같은 방식으로 결정된다.
상기 피분석물에 의해 수득된 에터 및 아세테이트기의 함량은 이하의 식에 따라서 개별의 치환체의 DS값 및 MS값으로 전환된다. 식들은 다른 셀룰로스 에터 에스터의 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위하여 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00001
관례상, 중량 퍼센트는 모든 치환체를 비롯하여 셀룰로스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 평균 중량 퍼센트이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 보고된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기(즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대, 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 보고된다. 아세틸기의 함량은 아세틸(-C(O)-CH3)의 질량을 기준으로 보고된다.
본 발명에서 이용되는 셀룰로스 에터 아세테이트는, 20℃에서 0.43 중량%의 수성 NaOH 중 셀룰로스 에터 아세테이트의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 일반적으로 최대 200 mPa·s, 바람직하게는 최대 100 mPa·s, 더 바람직하게는 최대 50 mPa·s, 가장 바람직하게는 최대 5.0 mPa·s의 점도를 갖는다. 일반적으로 점도는 20℃에서 0.43 중량%의 수성 NaOH 중 셀룰로스 에터 아세테이트의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 적어도 1.2 mPa·s, 더 전형적으로 적어도 1.8 mPa·s, 더욱더 전형적으로 적어도 2.4 mPa·s, 가장 전형적으로 적어도 2.8 mPa·s이다.
본 발명에서 이용되는 셀룰로스 에터 아세테이트는, 일반적으로 최대 500,000 달톤, 바람직하게는 최대 200,000 달톤, 더 바람직하게는 최대 150,000 달톤, 가장 바람직하게는 최대 100,000 달톤 또는 최대 50,000 달톤의 중량 평균 분자량(Mw)를 갖는다. 이것은 일반적으로 적어도 10,000 달톤, 바람직하게는 적어도 15,000 달톤, 더 바람직하게는 적어도 20,000 달톤의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는다. 셀룰로스 에터 아세테이트는 일반적으로 적어도 1.2, 전형적으로 적어도 1.3의 다분산도(Mw/Mn), 즉, 중량 평균 분자량(Mw) 대 수평균 분자량(Mn)의 비를 갖는다. 또한, 셀룰로스 에터 아세테이트는 일반적으로 최대 2.6, 바람직하게는 최대 2.3, 더 바람직하게는 최대 1.9, 가장 바람직하게는 최대 1.6의 다분산도를 갖는다. Mw 및 Mn은 40 용적부의 아세토나이트릴과 이동상으로서 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3를 함유하는 60 용적부의 수성 완충액의 혼합물을 이용해서 문헌[Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 이동상은 pH 8.0으로 조절된다.
위에서 기재된 셀룰로스 에터 아세테이트가 혼합되는 수성 액체의 온도는 바람직하게는 0℃ 이상, 전형적으로 0.5℃ 이상이다. 수성 액체의 온도는 전형적으로 최대 20℃, 바람직하게는 10℃ 미만, 더 바람직하게는 8℃ 미만, 더욱더 바람직하게는 5℃ 미만, 가장 바람직하게는 최대 3℃이다. 일반적으로 셀룰로스 에터 아세테이트는 셀룰로스 에터 아세테이트의 중량부당 적어도 5 중량부, 바람직하게는 적어도 10 중량부, 더 바람직하게는 적어도 20 중량부, 일반적으로 최대 100 중량부, 바람직하게는 최대 60 중량부, 더 바람직하게는 최대 40 중량부의 수성 액체와 배합된다.
본 발명의 방법에서, 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 얻어진 혼합물의 온도가 10℃ 미만, 바람직하게는 8℃ 미만, 더 바람직하게는 5℃ 미만, 가장 바람직하게는 3℃ 이하로 설정되는 것이 중요하다. 얻어진 혼합물의 온도는 일반적으로 적어도 -2℃로, 전형적으로 0℃ 이상으로, 더 전형적으로 0.5℃ 이상으로 설정된다. 수성 액체의 온도가 셀룰로스 에터 아세테이트와 혼합하기 전에 혹은 후에 조정되는지는 중요하지 않다. 바람직하게는 혼합물은 적어도 10분, 바람직하게는 적어도 30분, 더 바람직하게는 적어도 2시간의 시간 기간 동안 위에서 언급된 온도에서 유지된다. 셀룰로스 에터 아세테이트의 종류에 따라서, 수성 액체 중의 용해 과정은 상당히 긴 시간이 걸릴 수 있다. 일반적으로 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 혼합물은 최대 1주, 바람직하게는 최대 72시간, 더 바람직하게는 최대 24시간의 시간 기간 동안 위에서 언급된 온도에서 유지된다.
수성 액체는 소량의 유기 액체 희석제를 추가로 포함할 수 있지만; 그러나, 수성 액체는, 수성 액체의 총 중량을 기준으로, 일반적으로 적어도 80, 바람직하게는 적어도 85, 더 바람직하게는 적어도 90, 특히 적어도 95 중량 퍼센트의 물을 포함해야 한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "유기 액체 희석제"는 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, 산소, 질소 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 더욱 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들어, 다작용성 알코올, 예컨대, 글리세롤, 또는 바람직하게는 단일작용성 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 또는 n-프로판올; 에터, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 아이소부틸 케톤; 아세테이트, 예컨대, 에틸 아세테이트; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 염화메틸렌; 또는 나이트릴, 예컨대, 아세토나이트릴이다. 더 바람직하게는, 유기 액체 희석제는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 수성 액체, 수성 액체의 총 중량을 기준으로, 80 내지 100 퍼센트, 바람직하게는 85 내지 100 퍼센트, 더 바람직하게는 90 내지 100 퍼센트, 가장 바람직하게는 95 내지 100 퍼센트의 물, 0 내지 20 퍼센트, 바람직하게는 0 내지 15 퍼센트, 더 바람직하게는 0 내지 10 퍼센트, 가장 바람직하게는 0 내지 5 퍼센트의 유기 액체 희석제를 포함한다. 가장 바람직하게는 수성 액체는 물, 예컨대, 탈이온수 또는 증류수로 이루어진다.
놀랍게도, 적어도 위에서 기재된 셀룰로스 에터 아세테이트의 적어도 일부는 위에서 언급된 온도 조건 하에, 즉, 10℃ 미만, 바람직하게는 8℃ 미만, 더 바람직하게는 5℃ 미만의 온도에서, 가장 바람직하게는 3℃ 이하에서 위에서 기재된 수성 액체 중에 용해될 수 있다. 일반적으로 적어도 2.0 중량%, 전형적으로 적어도 5.0 중량%, 더 전형적으로 적어도 10 중량%, 몇몇 경우에 심지어 적어도 15 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트가 이러한 온도에서 수성 액체에 용해될 수 있다. 일반적으로 최대 20 중량%, 또는 바람직한 실시형태에 있어서는 심지어 최대 30 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트가 그러한 온도에서 수성 액체에 용해될 수 있다. 백분율은 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 총 중량을 기준으로 한다. 수성 액체에 셀룰로스 에터 아세테이트의 완전한 또는 부분적인 용해 후에, 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물의 온도는, 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트의 석출 없이, 약간, 예컨대, 25℃ 이하, 전형적으로 20℃ 이하로 증가될 수 있다. 단지 추가의 온도 증가 시에, 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트가 겔화되기 시작한다. 본 발명의 수성 셀룰로스 에터 아세테이트 용액은, 수중 셀룰로스 에터 아세테이트의 농도 및 셀룰로스 에터 아세테이트의 DSAc에 따라서, 상승된 온도에서, 전형적으로 25 내지 70℃에서, 더 전형적으로 30 내지 60℃에서 겔화된다. 수성 액체에 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트의 이 온도-의존적 겔화능은 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 캡슐 외피를 제조하는데 고도로 유용하게 한다.
본 발명의 다른 양상은, 수성 액체에 용해된 적어도 2.0 중량 퍼센트의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물이며, 여기서 셀룰로스 에터 아세테이트는 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖고, 수성 조성물은 10℃ 이하의 온도를 갖는다. 바람직한 셀룰로스 에터 아세테이트 및 바람직한 수성 액체는 위에서 더욱 기재되어 있다. 수성 조성물의 온도는 바람직하게는 10℃ 미만, 더 바람직하게는 8℃ 미만, 더욱더 바람직하게는 5℃ 미만, 가장 바람직하게는 3℃ 이하이다. 수성 조성물의 온도는 일반적으로 적어도 -2℃, 전형적으로 적어도 0℃, 더 전형적으로 적어도 0.5℃이다. 수성 조성물은 전형적으로 수성 액체에 용해된 적어도 3.0 중량%, 바람직하게는 적어도 5.0 중량%, 더 바람직하게는 적어도 10 중량%, 몇몇 경우에 심지어 적어도 15 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함한다. 수성 액체에 용해된 최대 20 중량%, 또는 바람직한 실시형태에 있어서는 심지어 최대 30 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물은 일반적으로 위에서 언급된 온도에서 제조될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "수성 액체에 용해된 x 중량%의 셀룰로스 에터 아세테이트"는 xg의 셀룰로스 에터 아세테이트가 (100 - x)g의 수성 액체, 예컨대, 물에 용해되는 것을 의미한다. 조성물은 1종 이상의 활성 성분, 예컨대, 비료, 제초제 또는 살충제, 또는 생물학적 활성 성분, 예컨대, 비타민, 허브 및 미네랄 보충제 또는 약물을 포함할 수 있다. 용어 "약물"은 통상 동물, 특히 인간에게 투여될 경우 유익한 예방적 및/또는 치료적 특성을 갖는 화합물을 나타낸다. 수성 조성물은 임의의 첨가제, 예컨대, 착색제, 안료, 유백제, 향 및 맛 개선제, 항산화제 및 이들의 임의의 조합물을 더 포함할 수 있다. 임의의 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 다른 양상은 캡슐 외피의 제조 방법이며, 여기서 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 위에서 언급된 방법에 따라서 제조하고, 디핑 핀을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물과, 또는 이 수성 조성물의 일부와 접촉시킨다. 디핑 핀은 수성 조성물보다 더 높은 온도를 가져야만 한다. 위에서 기재된 바와 같이 10℃ 미만의 온도에서 제조된 수성 조성물이 디핑 핀과 직접 접촉될 수 있다. 대안적으로, 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물은, 디핑 핀과 접촉되기 전에 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트의 겔화 없이, 예컨대, 25℃ 이하, 전형적으로 20℃ 이하의 온도로 가온되도록 허용될 수 있다. 전형적으로 디핑 핀은 적어도 30℃, 바람직하게는 적어도 40℃, 더 바람직하게는 적어도 45℃, 최대 95℃, 바람직하게는 최대 70℃, 더 바람직하게는 최대 60℃의 온도를 갖는다. 셀룰로스 에터 아세테이트가 본 발명의 방법에 따라 수성 액체에 완전히 또는 거의 완전히 용해된 경우, 디핑 핀은 수성 액체에 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물과 접촉된다. 셀룰로스 에터 아세테이트가 본 발명의 방법에 따라 수성 액체에 단지 부분적으로 용해된 경우, 디핑 핀은 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물의 일부와 접촉된다. 일 실시형태에 있어서, 셀룰로스 에터 아세테이트의 용해되지 않은 부분은, 수성 조성물이 디핑 핀과 접촉하기 전에, 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물의 일부로부터 분리된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 셀룰로스 에터 아세테이트이 용해되지 않은 부분은, 수성 조성물에서 분리되지 않고 침전으로서 남는다. 디핑 핀은 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물의 상청 액체 부분에 간단히 침지될 수 있다. 이 절차는 셀룰로스 에터 아세테이트가 단지 부분적으로 용해된 수성 조성물로부터 캡슐을 제조하는 매우 효율적인 방법을 허용한다.
본 발명의 다른 양상은 제형, 예컨대, 정제, 과립, 펠릿, 당의정, 로젠지, 좌제, 페서리 또는 임플란트 가능한 제형을 코팅하는 방법이며, 여기서 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 위에서 기재된 바와 같이 제조하고, 제형을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물과 또는 이 수성 조성물의 일부와 접촉시킨다. 셀룰로스 에터 아세테이트가 본 발명의 방법에 따라 수성 액체에 단지 부분적으로 용해된 경우, 예컨대, 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물의 일부를 제형 상에 분무시킴으로써 제형을 수지 조성물의 상기 일부와 접촉시킨다.
본 발명의 다른 양상은 코팅된 제형이며, 여기서 코팅은 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 적어도 1종의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양상은 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 적어도 1종의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 중합체성 캡슐 외피이다. 본 발명의 또 다른 양상은 상기 캡슐 외피를 포함하고 그리고 약물, 또는 영양 또는 식품 보충제, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 캡슐이다. 코팅 또는 캡슐 외피 및 바람직한 유형의 제형에 사용하기 위한 바람직한 셀룰로스 에터 아세테이트는 위에서 기재되어 있다. 캡슐 외피 또는 제형의 코팅 중의 셀룰로스 에터 아세테이트의 양은, 코팅 또는 캡슐 외피의 총 중량을 기준으로 전형적으로 적어도 60 퍼센트, 더 전형적으로 적어도 70 퍼센트, 가장 전형적으로 적어도 80 퍼센트이다. 캡슐 외피 또는 제형의 코팅 중의 셀룰로스 에터 아세테이트의 양은, 코팅 또는 캡슐 외피의 총 중량을 기준으로 최대 100 퍼센트일 수 있지만, 전형적으로 최대 95 퍼센트 또는 최대 90 퍼센트이다.
본 발명의 수성 조성물로부터 제조된 필름, 예컨대, 캡슐 또는 코팅은 인간의 위, 장 또는 결장에 존재하는 액체에 붕해되지 않는다. 이러한 필름, 예컨대, 캡슐 또는 코팅은, 셀룰로스 에터 아세테이트 필름을 통한 활성 성분, 예컨대, 약물의 확산 제어된 방출을 위하여 약제학 분야에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 수성 셀룰로스 에터 아세테이트 용액으로부터 독특한 제어된 방출 캡슐 또는 코팅을 제공한다. 셀룰로스 에터 아세테이트 필름을 통한 활성 성분의 확산은 본 발명의 수성 소에서 기공 형성제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 가소제의 봉입에 의해 또는 필름의 두께에 의해 제어될 수 있다. 전형적인 수용성 가소제는 최대 10,000의 중량 평균 분자량을 갖는 단량체성 화합물 또는 중합체성 화합물, 바람직하게는 2000 내지 6000의 중량 평균 분자량을 갖는 트라이에틸 시트레이트, 트라이아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 4000, 상표명 트윈(Tween), 예컨대, 트윈 20 또는 트윈 80 하에 상업적으로 입수 가능한 폴리에틸렌 소마틴 모노올레에이트이다. 가소제의 양은, 셀룰로스 에터 아세테이트의 중량을 기준으로, 전형적으로 최대 50 퍼센트, 바람직하게는 최대 40 퍼센트, 더 바람직하게는 최대 30 퍼센트, 가장 바람직하게는 단지 최대 25 퍼센트이다. 가소제의 양은, 만약 있다면, 셀룰로스 에터 아세테이트의 중량을 기준으로, 전형적으로 적어도 2 퍼센트, 더 전형적으로 적어도 5 퍼센트, 가장 전형적으로 적어도 10 퍼센트이다. 대안적으로, 셀룰로스 에터 아세테이트 필름을 통한 활성 성분의 확산은 셀룰로스 에터 아세테이트 필름을 통한 1개 이상의 통로, 예컨대, 1개 이상의 개구, 보어(bore), 구멍(hole), 약해진 부분 또는 침식 가능한 요소, 예컨대, 1개 이상의 천공된 통로에 의해 제어될 수 있다.
본 발명의 수성 조성물로부터 제조된 필름, 예컨대, 캡슐 또는 코팅은 선택적 애주번트, 예컨대, 1종 이상의 겔화제, 착색제, 안료, 유백제, 향 및 맛 개선제, 항산화제 및 이들의 임의의 조합물을 더 포함할 수 있다. 선택적 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능하다. 선택적 첨가제의 양은, 캡슐 외피의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 최대 40 퍼센트, 더 전형적으로 최대 20 퍼센트, 가장 전형적으로 최대 10 퍼센트이다.
본 발명의 다른 양상은 셀룰로스 에터 아세테이트 중의 활성 성분, 예컨대, 약물의 고체 분산체를 제조하는 방법이며, 여기서 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 위에서 기재된 바와 같이 제조하고, 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 수성 조성물에 또는 해당 수성 조성물의 일부에 활성 성분을 용해시키고, 셀룰로스 에터 아세테이트 및 활성 성분이 용해된 얻어지는 수성 조성물, 또는 얻어지는 수성 조성물의 일부를 건조시켜, 셀룰로스 에터 아세테이트 중의 활성 성분의 고체 분산체를 제조한다. 바람직한 건조 방법은 분무-건조에 의한 것이다. 용어 "분무-건조"는, 액적으로부터 용매의 증발에 대한 강력한 구동력이 있는 분무-건조 장치에서 액체 혼합물을 작은 액적(분무화)으로 파괴시키고, 이 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것을 포함하는 과정을 지칭한다. 분무 건조 방법 및 분무-건조 장비는 일반적으로 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무-건조 방법 및 장비에 대한 더욱 상세는 문헌[Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에 의해 검토되어 있다. 유용한 분무-건조 방법은 국제 특허 출원 WO 2005/115330의 34 페이지, 7행 내지 35 페이지 25행에 기재되어 있다.
본 발명의 몇몇 실시형태가 이제 이하의 실시예에서 상세히 기재될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량에 의한 것이다. 실시예에 있어서, 이하의 시험 절차가 이용된다.
실시예
에터 및 에스터기의 함량
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트(HPMCA) 중의 에터기의 함량은 문헌["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 같은 방식으로 결정된다.
아세틸기(-CO-CH3)에 의한 에스터 치환은, 1.0N NaOH 중에서의 교반을 4시간 대신에 12시간 동안 행한 것을 제외하고 문헌[Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재딘 바와 같이 결정된다. 에스터 치환에 대한 보고된 값은 (상기 HPMCAS 모노그래프에서 "건조시 손실" 부문에 기재된 바와 같이 결정된) 휘발성 물질에 대해서 보정된다.
2℃에서의 수-용해도
건조 중량으로 기준으로 2.5 중량부의 HPMCA를 2℃의 온도를 갖는 97.5 중량부의 탈이온수에 첨가하고 나서 2℃에서 6시간 동안 교반하고 2℃에서 16시간 동안 저장하였다.
이 혼합물의 칭량된 양을 칭량된 원심분리 바이알로 옮기고; 이 혼합물의 옮긴 질량을 M1(g 단위)로 표기하였다. HPMCA의 옮긴 중량[M2]은 (혼합물의 옮긴 중량 g/100g × 2.5g)으로서 계산하였다. 이 혼합물을 2℃에서 5000 rpm에서 60분 동안 원심분리하였다(2823×g, 써모 사이언티픽사(Thermo Scientific)로부터의 바이오퓨지 스트라토스 원심분리기(Biofuge Stratos centrifuge)). 원심 분리 후, 분취액을 액체 상으로부터 제거하고 건조된 칭량된 바이알로 옮겼다. 이 옮긴 분취액의 중량을 M3(g 단위)으로서 기록하였다. 분취액을 105℃에서 12시간 동안 건조시켰다. HPMCA의 나머지 g은 건조 후에 칭량하고 M4(g 단위)로서 기록하였다.
용어 "수용성%(농도 = 2.5%, T = 2℃)"는 2℃의 온도를 갖는 2.5 중량부의 HPMCA와 97.5 중량부의 탈이온수의 혼합물 중에 실제로 용해된 HPMCA의 백분율을 표현한다. 이것은 (M4/M2) × (M1/M3) × 100으로서 계산되고, (액체 분취액 중 HPMCA g/원심분리 바이알로 옮긴 HPMCA g) × (원심분리 바이알로 옮긴 혼합물 g/원심분리 후의 액체 분취액 g) × 100에 상당한다. 상기 식에서 "×"는 곱셈 연산자를 지칭한다.
21℃에서의 수-용해도
비교 목적을 위하여, 건조 중량으로 기준으로 2.5 중량부의 HPMCA를 실온(21℃)을 갖는 97.5 중량부의 탈이온수에 첨가하고 나서, 실온에서 6시간 동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 저장하였다. 21℃에서 2.5%에서의 수 용해도%의 결정은 혼합물이 21℃에서 원심분리된 것을 제외하고 위에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 용어 "수용성%(농도 = 2.5%, T = 21℃)"는 21℃의 온도를 갖는 2.5 중량부의 HPMCA와 97.5 중량부의 탈이온수의 혼합물에 실제로 용해된 HPMCA의 백분율을 표현한다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(HPMCA)의 점도
0.43 중량%의 수성 NaOH 중 HPMCA의 2.0 중량% 용액을 문헌[Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재된 바와 같이 제조하였다. DIN 51562-1:1999-01(January 1999)에 따른 우베로드 점도 측정을 수행하였다. 측정은 20℃에서 수행하였다. 0.43 중량%의 수성 NaOH 중 HPMCA의 2.0 중량% 용액은 "0.43% NaOH 중 2.0% 점도"로서 이하의 표 2에 열거되어 있다.
수중 HPMCA의 용액의 겔화 온도 및 겔 강도
수중 HPMCA의 2 중량%, 5 중량% 또는 10 중량% 용액은 3-날개(날개 = 2㎝) 블레이드 교반기를 구비한 750rpm에서의 오버헤드 랩 교반기로 교반하면서 실온에서 대응하는 양의 밀링되고 분쇄되고 건조된 HPMCA(HPMCA의 수분 함량의 고려 하에)를 물(온도 20 내지 25℃)에 첨가함으로써 제조하였다. 이어서, 이 용액을 약 1.5℃로 냉각시켰다. 1.5℃의 온도에 도달한 후에, 용액을 500 rpm에서 120분 동안 교반하였다. 각 용액을 특성 규명하기 전에 냉각장치에서 저장하였다.
수중 HPMCA 용액의 레올로지 측정은 컵 및 보브 고정물(cup and bob fixtures)(CC-25)을 구비한 Haake RS600(써모 피셔 사이언티픽사(Thermo Fisher Scientific))로 수행하였다. 샘플을 2%의 일정 스트레인(변형률) 및 2㎐의 일정 각 진동수로 5 내지 85℃의 온도 범위에 걸쳐서 분당 1℃의 속도로 가열하였다. 측정치 수집 속도는 4 데이터 점/분이 되도록 선택하였다. 레올로지 측정으로부터 얻어진 저장 탄성률 G'은, 저장 탄성률 G'이 손실 탄성률(loss modulus) G''보다 더 높을 경우, 용액의 탄성 특성을 나타내고 그리고 고온 영역에서의 겔 강도를 나타낸다.
진동 측정치로부터 얻어진 저장 탄성률 G'의 얻어진 데이터는, 우선 대수화하고 G'(최소)를 0으로 그리고 G'(최대)를 100으로 정규화시켰다. 선형 회귀 곡선을 이들 저장 탄성률 데이터의 부분집합(5 데이터 점의 증분)에 적합화시켰다. 탄젠트를 회귀 곡선의 가장 가파른 기울기에 적합화시켰다. 이 탄젠트의 x-축과의 교점은 겔화 온도로서 보고된다. 겔화 온도를 결정하는 방법의 상세는 국제 특허 출원 WO2015/009796의　18 및 19페이지의 단락 "메틸 셀룰로스를 포함하는 수성 조성물의 겔화 온도의 결정"에 기재되어 있다.
70℃에서의 저장 탄성률 G'에 따른 겔 강도는 또한 이 레올로지 측정에 의해 얻어진다.
비교예 A 및 실시예 1 내지 11의 HPMCA의 제조
700.0g의 아세트산을 반응기에 채우고 교반하였다. 이어서, 230.0g의 아세트산나트륨(물 무함유) 및 230.0g의 HPMC(물 무함유)를 첨가하였다. HPMC는 1.96의 메톡실 치환(DSM), 0.25의 하이드록시프로폭실 치환(MSHP) 및 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 수중 2% 용액으로서 측정된 3.0 mPa·s의 점도를 지녔다. HPMC의 중량 평균 분자량은 약 20,000 달톤이었다. HPMC는 메토셀 E3 LV 프레미엄 셀룰로스 에터(Methocel E3 LV Premium cellulose ether)로서 다우 케미컬사(The Dow Chemical Company)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 질소에 의한 비활성화를 수행하였다. 이 혼합물을 교반 하에 85℃로 가열하였다. 85℃의 온도에 도달한 후에, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 하기의 표 1에 열거된 바와 같은 아세트산 무수물을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 반응시켰다. 에스터화 반응 후에, 이 혼합물을 50℃의 온도를 갖는 19.4g의 탈이온수로 반응 중지시켰다. 이어서, 2ℓ의 탈이온수(온도 50℃)를 교반 하에 반응기에 첨가하고 HPMCA를 석출시켰다. 석출된 HPMCA를 약 50℃로 냉각시키고, 반응기로부터 제거하였다. HPMCA를 5000　rpm에서 60초 동안 가동 중인 울트라-터랙스 교반기(Ultra-Turrax stirrer) S50-G45를 사용해서 고전단 혼합을 적용함으로써 1.7ℓ의 온수(온도 약 95℃)로 2회 세척하였다. 여과 후에, 필터 케이크를 1.7ℓ의 온수로 여러 번 세척하였다. 세척한 HPMCA를 진공-여과에 의해 단리시키고 55℃에서 하룻밤 건조시켰다.
Figure pct00002
실시예 1 내지 11 및 비교예 A의 HPMCA의 특성은 이하의 표 2에 나열되어 있다. 표 2에서 약어는 이하의 의미를 갖는다:
DSM = DS(메톡실): 메톡실기의 치환도;
MSHP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실기의 몰 치환;
DSAc: 아세틸기의 치환도.
Figure pct00003
상기 표 2의 결과는, 본 발명의 방법에 의하면, 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체의 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 설정함으로써 최대 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 HPMCA와 같은 셀룰로스 에터 아세테이트가 용액으로 될 수 있는 것을 나타낸다. 종래 기술에서 행한 것처럼 실온에서 HPMCA를 용해시키고자 할 경우, 각각 단지 0.19, 0.16 및 0.12의 DSAc를 갖는 실시예 3 내지 5를 제외하고, 충분한 용해도가 달성되지 않는다. 이것은 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호에서 바람직한 것으로 교시된 DOSAc 미만이다.
수성 HPMCA 용액의 가온
본 발명의 수성 HPMCA 용액은 빙욕에서 격렬한 교반 하에 2.0 중량부의 HPMCA와 98.0 중량부의 물을 혼합함으로써 얻었다. 제조된 혼합물을 이어서 육안으로 검사하였다. 이어서, 이 혼합물을 먼저 냉각 장치에서 저장하고, 이어서 실온에서 1시간, 그 후 40℃에서 1시간, 이어서 50℃에서 1시간, 그리고 이어서 60℃에서 1시간 저장함으로써 점차로 가온시켰다. 용액에 대한 온도 증가의 효과를 육안으로 검사하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
겔화
본 발명의 수성 HPMCA 용액은, 수중 HPMCA의 농도 및 HPMCA의 DSAc에 따라서, 상승된 온도에서, 전형적으로 25 내지 70℃에서, 더 전형적으로 30 내지 60℃에서 겔화된다. 전형적으로 HPMCA는 심지어 2.0 중량%만큼 낮은 농도에서 겔화된다. HPMCA 샘플이 그의 낮은 아세틸기의 치환도에도 불구하고 겔화되는 것은 놀라운 일이다. HPMCA를 제조하기 위한 출발 재료로서 사용되는 HPMC는 2.0 중량%의 농도에서 겔화되지 않는다. 70℃로 가열 후 수중 메토셀 E3 LV 프레미엄 셀룰로스 에터의 2.0 중량% 용액은 겔을 형성하지 않고 오로지 응집된다.
레올로지 측정은, 위에서 더욱 기재된 바와 같이 실시예 1 내지 6의 HPMCA의 2.0 중량%, 5.0 중량% 및 10.0 중량% 용액의 70℃에서의 저장 탄성률 G'에 따른 겔화 온도 및 겔 강도를 측정하기 위하여 수행하였다. 그 결과는 이하의 표 4에 열거되어 있다.
Figure pct00006
실시예 1 및 2의 HPMCA로부터의 캡슐의 제조
실시예 1 또는 2의 HPMCA의 8.5 중량%의 수용액은 4℃의 온도에서 탈이온수 중에 HPMCA를 용해시킴으로써 제조하였다. 이어서, HPMCA의 중량을 기준으로 22 중량%의 트라이에틸 시트레이트(TEC)를 4℃에서 상기 수용액에 첨가하고, 이 용액을 하룻밤 저장하였다. 이어서, 이 용액을 최대 16℃로 가온시키고, 55℃의 온도를 갖는 핀을 상기 용액에 침지시켜 캡슐 외피를 제조하였다. 이어서 핀을 수성 HPMCA 용액으로부터 꺼내어, 성형 핀 상에 필름을 형성하였다. 캡슐 외피를 80℃에서 3시간 동안 건조시켰다.
모든 필름은 양호한 기계적 특성을 지녔고, 가요성이었다. 캡슐을 1㎝×1㎝의 작은 조각으로 잘라, 필름을 진탕 하에 37℃에서 용해에 대해서 각종 완충액 및 HCl에서 시험하였다.
위의 산성 환경에서 실시예 1 및 2의 HPMCA로부터 제조된 캡슐 외피의 용해도를 시험하기 위하여, 캡슐 조각을 0.1N HCl에 침지시켰다. 캡슐 조각은 위액을 시뮬레이션하기 위하여 37℃의 온도에서 2시간 동안 거기에 유지시켰다. 실시예 1 및 2의 HPMCA로부터 제조된 캡슐 조각은 이들 2시간 동안에 0.1N HCl에 용해되지 않았다.
장 또는 결장에서 캡슐 외피의 용해도를 시험하기 위하여, 캡슐 조각을 각각 37℃의 온도 및 5.0; 5.5; 6.0 또는 6.8의 pH를 갖는 맥클베인 완충 용액(McIlvaine's buffer solution)(제이인산나트륨 및 시트르산 함유)에 2시간 동안 침지시켰다. 실시예 1 및 2의 HPMCA로부터 제조된 캡슐 조각은 맥클베인 완충 용액에 용해되지 않았다. 다른 캡슐 조각을 각각 37℃의 온도 및 5.5; 5.8; 6.0; 6.5 또는 6.8의 pH를 갖는 0.2M 제삼인산나트륨의 수성 인산 완충액에 2시간 동안 침지시켰다. 실시예 1 및 2의 HPMCA로부터 제조된 캡슐 조각은 어느 것도 수성 인산염 완충액에 용해되지 않았다.

Claims (15)

  1. 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해되어 있는 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물의 제조 방법으로서,
    0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 셀룰로스 에터 아세테이트와 수성 액체를 혼합하는 단계, 및
    상기 수성 액체에 상기 셀룰로스 에터 아세테이트를 적어도 부분적으로 용해시키기 위하여 상기 셀룰로스 에터 아세테이트와 상기 수성 액체의 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 설정하는 단계를 포함하는, 수성 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로스 에터 아세테이트는 1.60 내지 2.05의 메틸기의 치환도 DSM을 갖는, 수성 조성물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀룰로스 에터 아세테이트와 상기 수성 액체의 상기 혼합물의 상기 온도는 5℃ 미만으로 설정되는, 수성 조성물의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 에터 아세테이트는 0.25 내지 0.70의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는, 수성 조성물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃ 미만의 온도에서 상기 수성 액체에 상기 셀룰로스 에터 아세테이트의 적어도 부분적인 용해 후에, 상기 수성 조성물의 온도가 25℃ 이하로 증가되는, 수성 조성물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 에터 아세테이트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트인, 수성 조성물의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 상기 수성 조성물은 상기 수성 액체에 용해된 적어도 2.0 중량 퍼센트의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트를 포함하는, 수성 조성물의 제조 방법.
  8. 캡슐 외피의 제조 방법으로서,
    - 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 따라서제조하는 단계, 및
    - 상기 수성 조성물보다 더 높은 온도를 갖는 디핑 핀(dipping pin)을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 상기 수성 조성물과 또는 상기 수성 조성물의 일부와 접촉시키는 단계를 포함하는, 캡슐 외피의 제조 방법.
  9. 제형(dosage form)의 코팅 방법으로서,
    - 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 따라서제조하는 단계, 및
    - 제형을 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 상기 수성 조성물과 또는 상기 수성 조성물의 일부와 접촉시키는 단계를 포함하는, 제형의 코팅 방법.
  10. 셀룰로스 에터 아세테이트 중의 활성 성분의 고체 분산체를 제조하는 방법으로서,
    - 수성 액체에 적어도 부분적으로 용해된 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물을 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 제조하는 단계, 및
    - 셀룰로스 에터 아세테이트가 용해된 상기 수성 조성물에 또는 상기 수성 조성물의 일부에 활성 성분을 용해시키는 단계, 및
    - 셀룰로스 에터 아세테이트 중의 활성 성분의 상기 고체 분산체를 생성시키기 위하여 셀룰로스 에터 아세테이트 및 활성 성분이 용해된 상기 수성 조성물 또는 상기 수성 조성물의 일부를 건조시키는 단계를 포함하는, 고체 분산체를 제조하는 방법.
  11. 수성 액체에 용해된 적어도 2.0 중량 퍼센트의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물로서, 상기 셀룰로스 에터 아세테이트는 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖고, 그리고 상기 수성 조성물은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조 가능한, 수성 조성물.
  12. 수성 액체에 용해된 적어도 2.0 중량 퍼센트의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는 수성 조성물로서, 상기 셀룰로스 에터 아세테이트는 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖고, 그리고 상기 수성 조성물은 10℃ 이하의 온도를 갖는, 수성 조성물.
  13. 코팅된 제형으로서, 코팅은 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도(DSAc)를 갖는 적어도 1종의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는, 코팅된 제형.
  14. 0.05 내지 0.75의 아세틸기의 치환도를 갖는 적어도 1종의 셀룰로스 에터 아세테이트를 포함하는, 중합체성 캡슐 외피.
  15. 제14항의 캡슐 외피를 포함하고, 그리고 약물, 영양 또는 식품 보충제, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 캡슐.
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