BR112015019807B1 - acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, composição, dispersão sólida, forma de dosagem e envoltório de cápsula - Google Patents

Abstract

ACETATO SUCCINATO DE HIDROXIPROPIL METILCELULOSE, COMPOSIÇÃO, DISPERSÃO SÓLIDA, FORMA DE DOSAGEM E ENVOLTÓRIO DE CÁPSULA. Éteres de celulose esterificados que compreendem (i) grupos acila monovalentes alifáticos ou (ii) grupos da fórmula -C(O)-R-COOA, onde R é um grupo hidrocarboneto alifático ou aromático divalente e A é hidrogênio ou um cátion, ou (iii) uma combinação de grupos acila monovalentes alifáticos ou grupos da fórmula -C(O)-R-COOA, que tenha uma viscosidade de até 2,33 mPa s, medida como uma solução a 2,0% p/p do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% p/p a 20oC, e que tem uma viscosidade de até 13 mPa s, medida como uma solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona a 20°C são úteis para preparar dispersões sólidas compreendendo fármacos.

Description

[0001] Esta invenção se refere a novos éteres de celulose esterificados, dispersões sólidas de um ingrediente ativo em tal éter de celulose esterificado, bem como composições líquidas, formas de dosagem revestidas e cápsulas compreendendo tal éter de celulose esterificado.

[0002] Ésteres de éteres de celulose, seus usos e processos para prepará-los são geralmente conhecidos na técnica. Métodos conhecidos para produzir éter-ésteres de celulose incluem a reação de um éter de celulose com um anidrido de ácido monocarboxílico ou anidrido de ácido dicarboxílico alifático ou uma combinação destes, por exemplo, conforme descrito nas patentes U.S. nos 4.226.981 e 4.365.060.

[0003] Diversos éteres de celulose esterificados conhecidos são úteis como polímeros entéricos para formas de dosagem farmacêuticas, tais como ftalato de metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de metilcelulose, ou succinato de hidroxipropil metilcelulose. Formas de dosagem revestidas com tais polímeros protegem o fármaco da inativação ou degradação no ambiente ácido ou evitam a irritação do estômago pelo fármaco. A patente U.S. no 4.365.060 divulga cápsulas enterossolúveis que são ditas terem um excelente comportamento de enterossolubilidade.

[0004] A patente U.S. no 5.776.501 ensina o uso de um éter de celulose solúvel em água tendo uma viscosidade de 3 a 10 cp (mPa's), determinada como uma solução aquosa a 2% em peso. Caso a viscosidade seja menor que 3 cp, a película de revestimento finalmente obtida para as preparações farmacêuticas entéricas sólidas é insuficiente em resistência enquanto que, caso ela exceda 10 cp, a viscosidade observada quando ela é dissolvida em um solvente para realizar um reação de substituição se torna extremamente alta.

[0005] A publicação de pedido de patente U.S. no 2004/0152886 divulga a produção de ftalato de hidroxipropil metilcelulose partindo de hidroxipropil metilcelulose tendo uma viscosidade de 3 a 20 cp, medida como uma solução aquosa a 2% p/p.

[0006] Os pedidos de patente internacionais WO 2005/115330 e WO 2011/159626 divulgam a preparação de acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS). Uma HPMC tendo uma viscosidade aparente de 2,4 a 3,6 cp (mPa*s) é recomendada como material de partida. Alternativamente, um material de partida de HPMC com 600 a 6000 Dalton, preferivelmente 3000 a 50.000 Dalton, mais preferivelmente 6.000 a 30.000 Dalton é recomendado. De acordo com Keary [Keary, C.M.; Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303, tabelas 7 e 8], uma HPMC tendo um peso molecular médio ponderal de cerca de 85-100 kDa tem uma viscosidade de cerca de 50 mPa-s, determinada como uma solução aquosa a 2% em peso.

[0007] Um grande número de fármacos presentemente conhecidos tem uma baixa solubilidade em água, de maneira que técnicas complexas são requeridas para preparar uma forma de dosagem. Um método conhecido inclui dissolver um tal fármaco juntamente com um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, tal como um éter de celulose esterificado, em um solvente orgânico que seja opcionalmente misturado com água e secar a solução sob aspersão. O éter de celulose esterificado visa em reduzir a cristalinidade do fármaco, minimizando assim a energia de ativação necessária para a dissolução do fármaco, bem como estabelecer condições hidrofílicas em torno das moléculas do fármaco, melhorando assim a solubilidade do próprio fármaco de maneira a aumentar a sua biodisponibilidade, i.é, sua absorção in vivo por um indivíduo quando da ingestão.

[0008] Infelizmente, os éteres de celulose esterificados conhecidos frequentemente não podem ser usados eficientemente em operações de secagem por aspersão. Quando éteres de celulose esterificados conhecidos são dissolvidos a uma alta concentração em um solvente orgânico, tal como uma concentração de 7-10 por cento em peso, e a tal solução é combinada com um fármaco e secada por aspersão, a solução resultante tendo uma alta viscosidade, ela é difícil de ser secada por aspersão e tende a obstruir o dispositivo de secagem por aspersão. Quando é utilizada uma solução altamente diluída, uma quantidade indevidamente alta de solvente orgânico deve ser evaporada. Problemas semelhantes ocorrem quando éteres de celulose são dissolvidos em solventes orgânicos e usados para fins de revestimento, tal como revestimento de comprimidos.

[0009] Consequentemente, seria altamente desejável encontrar éteres de celulose esterificados que pudessem ser eficientemente usados em processos de secagem por aspersão e revestimento.Seria particularmente desejável encontrar novos éteres de celulose esterificados que fossem adequados para melhorar a solubilidade de fármacos.

[00010] Um aspecto da presente invenção é um éter de celulose esterificado que compreende (i) grupos acila monovalentes alifáticos ou (ii) grupos da fórmula -C(O)-R- COOA, onde R é um grupo hidrocarboneto alifático ou aromático divalente e A é hidrogênio ou um cátion, ou (iii) uma combinação de grupos acila monovalentes alifáticos ou grupos da fórmula -C(O)-R-COOA, que tenha uma viscosidade de até 2,33 mPa^s, medida como uma solução a 2,0% p/p do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% p/p a 20oC, e que tenha uma viscosidade de até 13 mPa-s, medida como uma solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona a 20oC.

[00011] Um outro aspecto da presente invenção é uma composição que compreenda um diluente líquido e pelo menos um éter de celulose esterificado descrito acima.

[00012] Ainda outro aspecto da presente invenção é uma dispersão sólida de pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um éter de celulose esterificado descrito acima.

[00013] Ainda outro aspecto da presente invenção é uma forma de dosagem que seja revestida com pelo menos um éter de celulose esterificado descrito acima.

[00014] Ainda outro aspecto da presente invenção é um envoltório de cápsula que compreenda de pelo menos um éter de celulose esterificado descrito acima.

[00015] O éter de celulose esterificado tem uma cadeia de celulose tendo unidades repetitivas de D-glicopiranose [3-1,4 glicosidicamente ligadas, designadas como unidades de anidroglicose no contexto desta invenção. O éter de celulose esterificado é preferivelmente uma alquil celulose, hidroxialquil celulose ou hidroxialquil alquilcelulose esterificada. Isto significa que no éter de celulose esterificado da presente invenção, pelo menos uma parte dos grupos hidroxila das unidades de anidroglicose é substituída por grupos alcoxila, ou grupos hidroxialcoxila ou uma combinação de grupos alcoxila ou grupos hidroxialcoxila.Os grupos hidroxialcoxila são tipicamente grupos hidroximetoxila, hidroxietoxila e/ou grupos hidroxipropoxila.Grupos hidroxietoxila e/ou hidroxipropoxila são preferidos.Tipicamente dois ou mais tipos de grupos hidroxialcoxila estão presentes no éter de celulose esterificado.Preferivelmente um único tipo de grupo hidroxialcoxila, mais preferivelmente hidroxipropoxila, está presente.Os grupos alcoxila são tipicamente grupos metoxila, etoxila e/ou propoxila.Grupos metoxila são preferidos. Ilustrativos dos éteres de celulose esterificados definidos acima são alquilceluloses esterificadas, tais como metilceluloses, etilceluloses e propilceluloses esterificadas; hidroxialquil celuloses esterificadas, tais como hidroxietilcelulose, hidroxipropilceluloses e hidroxibutilceluloses esterificadas; e hidroxialquil alquilceluloses esterificadas, tais como hidroxietil metilceluloses, hidroximetil etilceluloses, etil hidroxietil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, hidroxipropil etilceluloses, hidroxibutil metilceluloses, e hidroxibutil etilceluloses esterificadas ; e aqueles tendo dois ou mais grupos hidroxialquila, tais como hidroxietilhidroxipropil metilceluloses esterificadas. O mais preferivelmente, o éter de celulose esterificado é uma hidroxialquil metilcelulose, tal como hidroxipropil metilcelulose.

[00016] O grau de substituição de grupos hidroxila das unidades de anidroglicose por grupos hidroxialcoxila é expresso pela substituição molar de grupos hidroxialcoxila, a MS(hidroxialcoxila). A MS(hidroxialcoxila) é o número médio de moles de grupos hidroxialcoxila por unidade de anidroglicose no éter de celulose esterificado. Deverá ser entendido que durante a reação de hidroxialquilação o grupo hidroxila de um grupo hidroxialcoxila ligado à cadeia principal da celulose poderá ser adicionalmente eterificado por um agente alquilante, p.ex., um agente metilante, e/ou um agente hidroxialquilante. Reações de eterificação de hidroxialquilação subsequentes múltiplas com relação à mesma posição de átomo de carbono de uma unidade de anidroglicose produzem uma cadeia lateral, onde múltiplos grupos hidroxilacoxila estão covalentemente ligados uns aos outros por ligações éter, cada cadeia lateral como um todo formando um substituinte hidroxialcoxila na cadeia principal da celulose.

[00017] O termo “grupos hidroxialcoxila”, portanto, devem ser interpretados no contexto da MS(hidroxialcoxila) como se referindo a grupos hidroxialcoxila como as unidades constituintes dos substituintes hidroxialcoxila, que ou compreendem um único grupo hidroxialcoxila ou uma cadeia lateral conforme apresentado anteriormente, onde dois ou mais grupos hidroxialcoxila estejam ligados uns aos outros por ligação éter. Dentro desta definição, não é importante se o grupo hidroxila terminal de um substituinte hidroxialcoxila é adicionalmente alquilado ou não; ambos substituintes hidroxialcoxila alquilados e não alquilados estão incluídos para a determinação da MS(hidroxialcoxila). O éter de celulose esterificado da invenção geralmente tem uma substituição molar de grupos hidroxialcoxila na faixa de 0,05 a 1,00, preferivelmente de 0,08 a 0,90, mais preferivelmente de 0,12 a 0,70, o mais preferivelmente de 0,15 a 0,60 eespecialmente de 0,21 a 0,50.

[00018] O número médio de grupos hidroxila substituídos por grupos alcoxila, tais como grupos metoxila, por unidade de anidroglicose, é designado como o grau de substituição de grupos alcoxila, DS(alcoxila). Nas definições dadas acima para DS, o termo “grupos hidroxila substituídos por grupos alcoxila” deve ser entendido de acordo com a presente invenção como incluindo não apenas grupos hidroxila alquilados ligados diretamente aos átomos de carbono da cadeia principal da celulose, mas também grupos hidroxila alquilados de substituintes hidroxialcoxila ligados à cadeia principal da celulose. Os éteres de celulose esterificados de acordo com esta invenção preferivelmente têm uma DS(alcoxila) na faixa de 1,0 a 2,5, mais preferivelmente de 1,1 a 2,4, ainda mais preferivelmente de 1,2 a 2,2, o mais preferivelmente de 1,6 a 2,05, e particularmente de 1,7 a 2,05.

[00019] O mais preferivelmente, o éter de celulose esterificado é uma hidroxipropil metilcelulose esterificada tendo uma DS(metoxila) dentro das faixas indicadas acima para o MS(hidroxialcoxila).

[00020] O éter de celulose esterificado da presente invenção tem (i) grupos acila monovalentes alifáticos ou (ii) grupos da fórmula -C(O)-R-COOA, onde R é um grupo hidrocarboneto alifático ou aromático divalente e A é hidrogênio ou um cátion, ou (iii) uma combinação de grupos acila monovalentes alifáticos ou grupos da fórmula -C(O)-R-COOA. O cátion é preferivelmente um cátion amônio, tal como NH4+ ou um íon metálico alcalino, tal como o íon sódio ou potássio, mais preferivelmente o íon sódio. O mais preferivelmente, A éhidrogênio.

[00021] Os grupos acila monovalentes alifáticos são preferivelmente selecionados do grupo consistindo de acetila, propionila, e butirila, tal como n-butirila ou i-butirila.

[00022] Grupos da fórmula -C(O)-R-COOA preferidos são -C(O)-CH2-CH2-COOA, tais como -(CO)-CH2-CH2-COOH ou C(O)-CH2- CH2-COONa+, -C(O)-CH=CH-COOA, tais como -C(O)-CH=CH-COOH ou -C(O)-CH=CH- COONa+, ou -C(O)-C6H4-COOA,tais como -C(O)-C6H4-COOH,ou-C(O)-C6H4- COONa+.

[00023] Nos grupos -C(O)-C6H4-COOA, o grupo carbonila e o grupo carboxílico são preferivelmente arranjados em posições orto.

[00024] Éteres de celulose esterificados preferidos são i) HPMCXY, onde HPMC é hidroxipropil metil celulose, X é A (acetato), ou X é B(butirato) ou Xé Pr (propionato) e Y é S (succinato), ou Y éP (ftalato) ouY é M(maleato),tal como acetato ftalato dehidroxipropilmetilcelulose(HPMCAP), acetato maleato dehidroxipropilmetilcelulose(HPMCAM), acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), ou ii) ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropil celulose (HPCAS), propionato succinato de hidroxibutil metil celulose (HBMCPrS), propionato succinato de hidroxietil hidroxipropil celulose (HEHPCPrS); e acetato succinato de metil celulose (MCAS).

[00025] O acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS) é o éter de celulose esterificado mais preferido.

[00026] Os éteres de celulose esterificados geralmente têm um grau de substituição de grupos acila monovalentes alifáticos, tais como grupos acetila, propionila, ou butirila, de 0 a 1,75, preferivelmente de 0,05 a 1,50, mais preferivelmente de 0,10 a 1,25, e o mais preferivelmente de 0,20 a 1,00.

[00027] Os éteres de celulose esterificados geralmente têm um grau de substituição de grupos de fórmula -C(O)-R-COOA, tais como succinoíla, de 0,05 a 1,6, preferivelmente de 0,05 a 1,30, mais preferivelmente de 0,05 a 1,00, e o mais preferivelmente de 0,10 a 0,70 ou mesmo 0,10 a 0,60.

[00028] A soma de i) o grau de substituição de grupos acila monovalentes alifáticos e ii) o grau de substituição de grupos de fórmula -C(O)-R-COOA é geralmente de 0,05 a 2,0, preferivelmente de 0,10 a 1,4, mais preferivelmente de 0,20 a 1,15, o mais preferivelmente de 0,30 a 1,10 e particularmente de 0,40 a 1,00.

[00029] O teor de grupos acetato e succinato é determinado de acordo com “Hypromellose Acetate Succinate”, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, págs. 1548-1550. Os valores reportados são corrigidos para voláteis (determinados conforme descrito na seção “loss on drying” na monografia HPMCAS acima). O método poderá ser usado de maneira análoga para determinar o teor de propionila, butirila, ftalila, e outros grupos éster.

[00030] O teor de grupos éster no éter de celulose esterificado é determinado da mesma maneira conforme descrita em “Hypromellose”, United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, págs. 3467-3469.

[00031] Os teores de grupos éter e éster obtidos pelas análises acima são convertidos em valores de DS e MS desubstituintes individuais de acordo com as fórmulas abaixo.As fórmulas poderão ser usadas de maneira análoga paradeterminar os DS e MS de substituintes de outros éter éteresde celulose.

[00032] Por convenção, o percentual em peso é uma percentagem em peso baseada no peso total média baseada no peso total da unidade repetitiva de celulose, incluindo todos os substituintes. O teor do grupo metoxila é reportado com base na massa do grupo metoxila (i.é, -OCH3). O teor do grupo hidroxialcoxila é reportado com base na massa do grupo hidroxialcoxila (i.é, -O-alquileno-OH); tal como hidroxipropoxila (i.é, -O-CH2CH(CH3)-OH). O teor dos grupos acila monovalentes alifáticos é reportado com base na massa de -C(O)-R1 onde R1 é um grupo alifático monovalente, tal como acetila (-C(O)CH3). O teor do grupo -C(O)-R-COOH é reportado com base na massa deste grupo, tal como a massa de grupos succinoíla (i.é, -C(O)-CH2-CH2-COOH).

[00033] Os éteres de celulose esterificados da presente invenção têm uma viscosidade de até 2,33 mPa-s, ou até 2,25 mPa-s, preferivelmente até 2,10 mPa^s, mais preferivelmente até 1,95 mPa-s, ainda mais preferivelmente até 1,80 mPa^s, o mais preferivelmente até 1,70 mPa-s e particularmente até 1,55 mPa^s, medida como uma solução a 2% p/p do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% p/p a 20oC. Geralmente a viscosidade do éter de celulose esterificado é de 1,20 mPa-s ou mais, tipicamente de 1,30 mPa-s ou mais, e mais tipicamente de 1,40 ou mais, medida como uma solução a 2,0% p/p do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% p/p a 20oC. A solução a 2,0% em peso do éter de celulose esterificado é preparada conforme descrito em “Hypromellose Acetate Succinate”, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, págs. 1548-1550”, seguido de uma medição de viscosidade Ubbelohde de acordo com DIN 515621:1999-01 (janeiro de 1999). Foi descoberto que a viscosidade do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% p/p é muito semelhante à viscosidade do éter de celulose que é útil como material de partida para produzir o éter de celulose esterificado.

[00034] Ademais, os éteres de celulose esterificados da presente invenção têm uma viscosidade de apenas até 13 mPa-s, geralmente até 12 mPa-s, preferivelmente até 11 mPa-s, e mais preferivelmente até 10 mPa-s, medida como uma solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona a 20oC. Em algumas concretizações da presente invenção, éteres de celulose esterificados podem ser produzidos tendo uma viscosidade de apenas até 8,0 mPa-s, preferivelmente de apenas até 6,5 mPa-s, mais preferivelmente de apenas até 5,0 mPa-s, o mais preferivelmente de apenas até 4,0 mPa-s e particularmente de apenas até 3,0 mPa^s, medida como uma solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona a 20oC. Os éteres de celulose esterificados da presente invenção tipicamente têm uma viscosidade de 1,50 mPa-s ou mais, mais tipicamente de 1,65 mPa-s ou mais, e o mais tipicamente de 1,80 mPa-s ou mais, medida como uma solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona a 20oC. Em algumas concretizações da presente invenção, os éteres de celulose esterificados têm uma viscosidade de 5,0 mPa-s ou mais, tipicamente de 6,5 mPa-s ou mais. A viscosidade dos éteres de celulose esterificados da presente invenção, medida como uma solução a 10% p/p em acetona, é consideravelmente mais baixa que a viscosidade de éteres de celulose esterificados conhecidos em acetona. A baixa viscosidade dos éteres de celulose esterificados da presente invenção é altamente vantajosa quando uma composição líquida compreendendo o éter de celulose esterificado é submetido a uma secagem por aspersão, por exemplo para preparar dispersões sólidas compreendendo um ingrediente ativo e um éter de celulose esterificado. A solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona pode ser preparada conforme descrito nos exemplos mais abaixo.

[00035] Os pesos moleculares médios dos éteres de celulose esterificados da presente invenção dependem de diversos fatores, tais como da viscosidade do éter de celulose, medida como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC, que é usada para preparar os éteres de celulose esterificados da presente invenção, e das razões em peso entre o éter de celulose, o diluente e o catalisador que são usados na reação de esterificação, conforme será explicado em mais detalhes abaixo.

[00036] Em uma concretização da presente invenção, o éter de celulose esterificado geralmente tem um peso molecular médio ponderal Mw de 10.000 a 90.000 Dalton, ou de 10.000 a 70,000 Dalton, ou de 12.000 a 50.000 Dalton. Nesta concretização da invenção, os éteres de celulose esterificados geralmente têm um peso molecular médio numérico Mn de 8000 a 20.000 Dalton ou de 9000 a 18.000 Dalton e/ou um peso molecular médio z, Mz, de 20.000 a 900.000 Dalton ou de 25.000 a 500.000 Dalton.

[00037] Em uma outra concretização da presente invenção, os éteres de celulose esterificados geralmente têm um peso molecular médio ponderal Mw de 90.000 a 350.000 Dalton, ou de 90.000 a 300.000 Dalton, ou de 100.000 a 250.000 Dalton, ou de 110.000 a 200.000 Dalton.Nesta concretização da invenção, os éteres de celulose esterificados geralmente têm um peso molecular médio numérico Mn de 8.000 Dalton a 40.000 Dalton ou de 9.000 Dalton a 35.000 Dalton e/ou um peso molecular médio z, Mz, de 550.000 Dalton a 1.500.000 Dalton ou de 600.000 Dalton a 1.000.000 Dalton.

[00038] Mw, Mn e Mz são medidos de acordo com o Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743 usando uma mistura de 40 partes em volume de acetonitrila e 60 partes em volume de tampão aquoso contendo NH2PO4 50 mM e NaNO3 0,1 M como fase móvel. A fase móvel é ajustada a um pH de 8,0. A medição de Mw, Mn e Mz é descrita em mais detalhes nos exemplos.

[00039] Os exemplos abaixo descrevem como preparar os éteres de celulose esterificados da presente invenção. Alguns aspectos do processo para preparar estes éteres de celulose esterificados serão descritos em termos mais gerais abaixo.

[00040] Os éteres de celulose esterificados da presente invenção são produzidos a partir de um éter de celulose que tenha uma viscosidade de 1,20 a 2,33 mPa-s, tipicamente de 1,20 a 2,25 mPa-s, preferivelmente de 1,20 a 2,10 mPa^s, mais preferivelmente de 1,20 a 1,95 mPa^s, ainda mais preferivelmente de 1,20 a 1,80 mPa-s, o mais preferivelmente de 1,20 a 1,70 mPa-s, e particularmente de 1,20 a 1,55 mPa-s, medida como uma solução a 20% p/p em água a 20oC (+ 0, 1oC)

[00041] A solução a 2,0% p/p do éter de celulose em água é preparada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP 35, “Hypromellose”, páginas 3467 a 3469), seguido de uma medição de viscosidade Ubbelohde de acordo com DIN 51562-1:1999-01 (janeiro de 1999). Um éter de celulose de baixa viscosidade usado como material de partida permite uma boa miscibilidade da mistura de reação usada para produzir os éteres de celulose esterificados resultando em uma mistura de reação homogênea. Preferivelmente, o éter de celulose é usado que tenha um tipo de grupos éter e o(s) grau(s) de substituição de grupos éter conforme descrito(s) mais acima.Os éteres de celulose descritos acima e sua produção estão descritos nos pedidos de patente internacionais WO2009/061821 e WO2009/061815.

[00042] O éter de celulose é reagido com (i) um anidrido de ácido monocarboxílico alifático ou ii) um anidrido de ácido dicarboxílico ou iii) uma combinação de um anidrido de ácido monocarboxílico alifático e um anidrido de ácido dicarboxílico. Anidridos de ácidos monocarboxílicos alifáticos preferidos são selecionados do grupo consistindo de anidrido acético, anidrido butírico e anidrido propiônico. Anidridos de ácidos dicarboxílicos preferidos são selecionados do grupo consistindo de anidrido succínico, anidrido maléico e anidrido ftálico. Caso um anidrido de ácido dicarboxílico e um anidrido de ácido monocarboxílico alifático sejam usados em combinação, os dois anidridos poderão ser introduzidos no vaso de reação ao mesmo tempo ou separadamente um após o outros. A quantidade de cada anidrido a ser introduzida no vaso de reação é determinada dependendo do grau de esterificação que seja desejado obter no produto final, geralmente sendo 1 a 10 vezes as quantidades estequiométricas do desejado grau de substituição das unidades de anidroglicose por esterificação. Caso seja usado um anidrido de um ácido dicarboxílico, a razão molar entre o anidrido de um ácido dicarboxílico e as unidades de anidroglicose do éter de celulose é geralmente de 0,1/1 ou mais, e preferivelmente de 0,13/1 ou mais. A razão molar entre o ácido dicarboxílico e as unidades de anidroglicose do éter de celulose é geralmente de 1,5/1 ou menos, e preferivelmente de 1/1 ou menos. Caso seja usado um anidrido de um ácido monocarboxílico alifático, a razão molar entre o anidrido de um ácido monocarboxílico alifático e as unidades de anidroglicose do éter de celulose é geralmente de 0,9/1 ou mais, e preferivelmente de 1,0/1 ou mais. A razão molar entre o anidrido de um ácido monocarboxílico alifático e as unidades de anidroglicose do éter de celulose é geralmente de 8/1 ou menos, preferivelmente de 6/1 ou menos, e mais preferivelmente de 4/1 ou menos. O número molar de unidades de anidroglicose do éter de celulose utilizado no processo poderá ser determinado a partir do peso do éter de celulose usado como material de partida, calculando o peso molecular médio das unidades de anidroglicose substituídas a partir dos DS(alcoxila) e MS(hidroxialcoxila).

[00043] A esterificação do éter de celulose é preferivelmente conduzida em um ácido carboxílico alifático como diluente de reação, tal como ácido acético, ácido propiônico, ou ácido butírico. O diluente de reação poderá compreender quantidades minoritárias de outros solventes e diluentes que sejam líquidos à temperatura ambiente e não reajam com o éter de celulose, tais como solventes aromáticos ou alifáticos tais como benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, ou tetrahidrofurano; ou derivados de C1-C3 halogenados, tais como dicloro metano ou éter dicloro metílico, mas a quantidade de ácido carboxílico alifático é preferivelmente mais que 50 por cento, mais preferivelmente pelo menos 75 por cento, e ainda mais preferivelmente pelo menos 90 por cento, com base no peso total do diluente de reação.

[00044] O mais preferivelmente, o diluente de reação consiste de um ácido carboxílico alifático. Daí, o processo de esterificação é descrito abaixo com referência ao uso de um ácido carboxílico alifático como diluente de reação, apesar de que o processo não está limitado a tal.

[00045] Foi descoberto que a viscosidade de um éter de celulose esterificado, medida como uma solução a 10% p/p em acetona a 20oC, poderá ser influenciada por três parâmetros principais da reação de esterificação: 1. a viscosidade do éter de celulose usado como um material de partida; 2. a razão molar [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose]; e 3. a razão molar [catalisador de esterificação/unidades de anidroglicose do éter de celulose]. Com base no ensinamento geral aqui e nos ensinamentos mais específicos nos exemplos, aquele entendido no assunto saberá como escolher estes três parâmetros de esterificação principais de maneira a chegar aos éteres de celulose esterificados da presente invenção.

[00046] Surpreendentemente, foi descoberto que um éter de celulose esterificado com viscosidade significativamente mais baixa, medida como uma solução a 10% p/p em acetona, é obtido, quando um éter de celulose é usado como material de partida que tenha uma viscosidade de 1,20 a 2,33 mPa^s, medida como uma solução a 2.0% p/p em água a 20oC, do que quando um éter de celulose com uma viscosidade de 3 mPa-s ou mais é usado conforme divulgado na técnica anterior, enquanto que mantendo os outros parâmetros de reação constantes. Conforme ilustrado nos exemplos e exemplos comparativos, a viscosidade em acetona é muito mais baixa do que seria esperada em vista da viscosidade ligeiramente mais baixa do éter de celulose usado como material de partida.

[00047] A razão molar adequada de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] depende da viscosidade do éter de celulose usado como material de partida. Quando a viscosidade do éter de celulose usado como material de partida for de 1,9 - 2,33 mPa^s, medida como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC, a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] de 2,8/1,0 ou mais, preferivelmente de 3,0/1,0 ou mais, mais preferivelmente de 4,0/1,0 ou mais e o mais preferivelmente de 5,0/1,0 ou mais. Conforme ilustrado pelos exemplos, quando a viscosidade do éter de celulose usado como material de partida for, p.ex., de 2,25 mPa-s, medida como uma solução a 2,0% p/p em água, uma razão em peso de 4,0/1,0 ou mais é apropriada para obter os éteres de celulose esterificados da presente invenção. Por outro lado, quando a viscosidade do éter de celulose usado como material de partida for, p.ex., de 2,0 mPa-s, medida como uma solução a 2,0% p/p em água, tipicamente uma razão em peso de 3,0/1,0 ou mais é suficiente para obter os éteres de celulose esterificados da presente invenção. Quando a viscosidade do éter de celulose usado como material de partida for de apenas 1,2 - 1,8 mPa^s, medida como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC, a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] poderá ser ainda mais baixa, tal como de 1,5/1 ou mais, tipicamente de 1,7/1 ou mais, mais tipicamente de 1,9/1 ou mais, enquanto que ainda preparando éteres de celulose esterificados tendo uma viscosidade de até 13 mPa^s, medida como uma solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona a 20oC.

[00048] Caso seja obtido um éter de celulose esterificado que tenha uma viscosidade demasiadamente alta, medida como uma solução a 10% p/p em acetona, a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] deverá ser aumentada e/ou a viscosidade da celulose usada como material de partida, medida como uma solução a 2,0% p/p em água, deverá ser reduzida em linha com o presente ensinamento.

[00049] O limite superior de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] não é crítico para obter os éteres de celulose esterificados da presente invenção. Entretanto, para atingir um peso molecular razoavelmente alto, o que é frequentemente desejado, a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] preferivelmente é de até 11,5/1,0, ou até 10,0/1,0 ou até 8,0/1,0. Quanto mais alta for a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose], mais baixo será geralmente o peso molecular médio ponderal dos éteres de celulose esterificados, caso os outros parâmetros de reação sejam mantidos constantes. Quando o peso molecular médio ponderal de um éter de celulose esterificado aumenta, isto tipicamente significa que sua viscosidade em acetona também aumenta. Entretanto, foi muito surpreendentemente descoberto que quando éteres de celulose forem usados como material de partida que tenham uma viscosidade de apenas 1,20 a 2,0 mPa^s, mais preferivelmente de 1,20 a 1,80 mPa-s, e o mais preferivelmente de 1,20 a 1,60 mPa^s, medida como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC, éteres de celulose esterificados podem ser produzidos que tenham um alto peso molecular médio ponderal porém ainda uma baixa viscosidade em acetona.

[00050] A reação de esterificação é geralmente conduzida na presença de um catalisador de esterificação, preferivelmente na presença de um carboxilato metálico alcalino, tal como acetato de sódio ou acetato de potássio. A razão molar de [carboxilato metálico alcalino/unidades de anidroglicose do éter de celulose] é geralmente de [0,4/1.0] a [3,8/1,0], e preferivelmente de [0,6/1,0] a [2,7/1,0]. Quanto mais alta a razão de [carboxilato metálico alcalino/unidades de anidroglicose do éter de celulose], mais alto será geralmente o peso molecular médio ponderal dos éteres de celulose esterificados, caso os outros parâmetros de reação sejam mantidos constantes nas faixas definidas. Caso um éter de celulose esterificado seja obtido que tenha uma viscosidade demasiadamente alta, medida como uma solução a 10% p/p em acetona, a razão molar de [carboxilato metálico alcalino /unidades de anidroglicose do éter de celulose] deverá ser reduzida e/ou a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] deverá ser aumentada e/ou a viscosidade do éter de celulose usado como material de partida, medida como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC, deverá ser reduzida em linha com o presente ensinamento.

[00051] A mistura de reação é geralmente aquecida até 60oC a 110oC, preferivelmente de 70 a 100oC, durante um período de tempo suficiente para completar a reação, isto é, tipicamente de 2 a 25 horas, mais tipicamente de 2 a 8 horas. A mistura de reação deverá ser meticulosamente misturada de maneira a prover uma mistura de reação homogênea. Após a conclusão da reação de esterificação, o produto de reação poderá ser precipitado da mistura de reação de uma maneira conhecida, tal como descrito na patente U.S. no 4.226.981, no pedido de patente internacional WO 2005/115330 ou no pedido de patente europeu EP 0 219 426. Em uma concretização preferida da invenção, o produto de reação é precipitado da mistura de reação conforme descrito no pedido de patente U.S. provisório no 61/616207, depositado em 27 de março de 2012 ou seu correspondente pedido de patente internacional PCT/US13/030394, publicado como WO2013/148154.

[00052] Um outro aspecto da presente invenção é uma composição compreendendo um diluente líquido e um ou mais dos éteres de celulose esterificados descritos acima. O termo “diluente líquido”, conforme usado aqui, significa um diluente que seja líquido a 25oC e à pressão atmosférica. O diluente líquido poderá ser água e um solvente orgânico ou uma mistura de água e um diluente orgânico. Preferivelmente, a quantidade do diluente líquido é suficiente para prover suficiente fluidez e processabilidade à composição para o uso desejado, tal como para fins de secagem por aspersão ou revestimento.

[00053] O termo “diluente líquido orgânico”, conforme usado aqui, significa um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos. Diluentes líquidos orgânicos preferidos são solventes orgânicos polares tendo um ou mais heteroátomos, tais como oxigênio, nitrogênio ou halogênio tal como cloro. Diluentes orgânicos mais preferidos são álcoois, por exemplo, álcoois multifuncionais, tais como glicerol, ou preferivelmente álcoois monofuncionais, tais como metanol, etanol, isopropanol, ou n-propanol; éteres tais como tetrahidrofurano, cetonas, tais como acetona, metil etil cetona, ou metil isobutil cetona; acetatos, tais como acetato de etila; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno; ou nitrilas, tais como acetonitrila.

[00054] Em uma concretização, a composição da presente invenção compreende como diluente líquido um diluente orgânico isoladamente ou misturado com uma quantidade minoritária de água. Nesta concretização, a composição da presente invenção preferivelmente compreende mais que 50, mais preferivelmente pelo menos 65, e o mais preferivelmente pelo menos 75 por cento em peso de um diluente líquido orgânico e preferivelmente menos que 50, mais preferivelmente até 35, e o mais preferivelmente até 25 por cento em peso de água, com base no peso total do diluente líquido orgânico e água. Esta concretização da invenção é particularmente útil caso a presente invenção compreenda um ingrediente ativo de solubilidade em água pobre.

[00055] Em uma outra concretização, a composição da presente invenção compreende como diluente líquido água isoladamente ou com uma quantidade minoritária de um diluente líquido orgânico conforme descrito acima. Nesta concretização, a composição da invenção preferivelmente compreende pelo menos 50, mais preferivelmente até 65, e mais preferivelmente pelo menos 75 por cento em peso de água e preferivelmente até 50, mais preferivelmente até 35, e o mais preferivelmente até 25 por cento em peso de um diluente líquido orgânico, com base no peso total do diluente líquido orgânico e água. Esta concretização da invenção é particularmente útil para prover revestimentos ou cápsulas a partir de composições aquosas compreendendo o éter de celulose esterificado da presente invenção. Quando preparando uma solução aquosa, é preferido que pelo menos uma porção dos grupos de fórmula -C(O)-R-COOA esteja na sua forma de sal.

[00056] A composição da presente invenção compreendendo um diluente orgânico e um ou mais dos éteres de celulose esterificados descritos acima é útil como um sistema excipiente para ingredientes ativos, e particularmente útil como um intermediário para preparar um sistema excipiente para ingredientes ativos, tais como fertilizantes, herbicidas ou pesticidas, ou ingredientes biologicamente ativos, tais como vitaminas, herbais e suplementos minerais e fármacos. Consequentemente, a composição da presente invenção preferivelmente compreende um ou mais ingredientes ativos, mais preferivelmente um ou mais fármacos. O termo “fármaco” é convencional, denotando um composto tendo propriedades profiláticas e/ou terapêuticas benéficas quando administrado a um animal, especialmente a humanos. Preferivelmente, o fármaco é um “fármaco de baixa solubilidade”, significando que o fármaco tenha uma solubilidade aquosa em um pH fisiologicamente relevante (p.ex., pH 1-8) de cerca de 0,5 mg/mL ou menos. Esta invenção encontra utilidade maior à medida que a solubilidade aquosa do fármaco decresce. Portanto, as composições da presente invenção são preferidas para fármacos de baixa solubilidade tendo uma solubilidade em água de menos que 0,1 mg/mL ou menos que 0,05 mg/mL ou menos que 0,02 mg/mL, ou até menos que 0,01 mg/mL onde a solubilidade aquosa (mg/mL) é o valor mínimo observado em qualquer solução aquosa fisiologicamente relevante (p.ex., aquelas com valores de pH entre 1 e 8) incluindo tampões gástricos e intestinais simulados de acordo com USP. O ingrediente ativo não necessita ser um ingrediente de baixa solubilidade de maneira a se beneficiar desta invenção, apesar de que ingredientes ativos de baixa solubilidade representam uma classe preferida para uso com esta invenção. Um ingrediente ativo que exiba apreciável solubilidade em água no ambiente de uso desejado poderá ter uma solubilidade em água de até 1 a 2 mg/mL, ou mesmo tão alta quanto 20 a 40 mg/mL. Fármacos de baixa solubilidade úteis estão listados no pedido de patente internacional WO 2005/115330, páginas 17 - 22.

[00057] A composição líquida da presente invenção preferivelmente compreende de 1 a 40 por cento, mais preferivelmente de 5 a 35 por cento, ainda mais preferivelmente de 7 a 30 por cento, o mais preferivelmente de 10 a 25 por cento de pelo menos um éter de celulose esterificado conforme descrito acima, de 40 a 99 por cento, mais preferivelmente de 50 a 94,9 por cento, ainda mais preferivelmente de 65 a 92,5 por cento e o mais preferivelmente de 70 a 89 por cento de um diluente adicionalmente descrito mais acima, e de 0 a 40 por cento, mais preferivelmente de 0,1 a 40 por cento, ainda mais preferivelmente de 0,5 a 25 por cento, e o mais preferivelmente de 1 a 15 por cento de um ingrediente ativo, com base no peso total da composição. A baixa viscosidade do éter de celulose esterificado, medida como uma solução a 10% em acetona a 20oC, permite a incorporação de uma alta concentração do éter de celulose esterificado, i.é, uma alta razão de éter de celulose esterificado ao diluente líquido, enquanto que ainda provendo uma composição líquida de viscosidade razoavelmente baixa. Isto pode ser utilizado de duas maneiras para produzir dispersões sólidas de um ingrediente ativo em um éter de celulose esterificado: 1. Ou a razão de éter de celulose esterificado/ingrediente ativo é mantida conforme em composições mais diluídas, conhecidas. Neste caso uma concentração mais alta do éter de celulose esterificado também conduzirá a uma concentração mais alta do ingrediente ativo na composição líquida, e, consequentemente, a uma transferência mais alta do ingrediente ativo na produção de dispersões sólidas enquanto que mantendo a mesma estabilidade do ingrediente ativo. 2. Alternativamente, apenas a concentração do éter de celulose esterificado na composição líquida é aumentada, mas não a concentração do ingrediente ativo. Isto conduz a uma razão mais alta de éter de celulose esterificado/ingrediente ativo, o que conduz a uma estabilização melhorada do ingrediente ativo na matriz do éter de celulose esterificado pela remoção do diluente líquido sem reduzir a transferência do ingrediente ativo. Isto significa que os formuladores poderão operar com um teor mais alto de éter de celulose esterificado na formulação líquida - sem a necessidade de reduzir o teor do ingrediente ativo na forma de dosagem sólida. Os éteres de celulose esterificados da presente invenção permitem um alto carregamento do ingrediente ativo na composição líquida enquanto que mantendo uma transferência razoavelmente alta na preparação de uma composição sólida. A produção de dispersões semi-ordenadas ao invés de amorfas para alcançar uma transferência mais alta de ingrediente ativo conforme proposta em WO2004/014342, página 13, último parágrafo, não é necessária.

[00058] Em um aspecto da invenção, a composição compreendendo pelo menos um éter de celulose esterificado conforme descrito acima, um ou mais ingredientes ativos e opcionalmente um ou mais adjuvantes poderá ser usada em forma líquida, por exemplo, na forma de uma suspensão, uma pasta, uma composição aspergível, ou um xarope. A composição líquida é útil, p.ex., para aplicações orais, oculares, tópicas, retais ou nasais. O diluente líquido deverá geralmente ser farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou glicerol, opcionalmente misturado com água conforme descrito acima. A baixa viscosidade do éter de celulose esterificado em acetona ou outro solvente orgânico melhora a manipulação da composição líquida, tal como sua habilidade em ser despejada ou bombeada.

[00059] Em um outro aspecto da invenção, a composição líquida da presente invenção é usada para produzir uma dispersão sólida compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, tal como um fármaco descrito mais acima, pelo menos um éter de celulose esterificado conforme descrito acima e opcionalmente um ou mais adjuvantes. A dispersão sólida é produzida removendo o diluente líquido da composição.

[00060] O éter de celulose esterificado de baixa viscosidade em acetona ou outro solvente orgânico permite a incorporação de uma alta concentração do éter de celulose esterificado, e consequentemente uma alta concentração de um fármaco, à composição enquanto que ainda mantendo uma viscosidade razoavelmente baixa da composição líquida. Isto é altamente vantajoso para atingir uma alta transferência quando a composição líquida é usada para fins de revestimento ou quando a composição compreendendo o éter de celulose esterificado é submetida a secagem por aspersão, por exemplo, para preparar dispersões sólidas compreendendo um ingrediente ativo e um éter de celulose esterificado. Ademais, formulações líquidas usando uma alta razão de éter de celulose esterificado para ingrediente ativo, conforme descrito acima, poderão ser formuladas com secagem por aspersão. Uma alta razão de éter de celulose esterificado para ingrediente ativo é desejada para manter a supersaturação de ingredientes pobremente solúveis e para aumentar a sua biodisponibilidade.

[00061] Um método para remover o diluente líquido da composição líquida é fundindo a composição líquida a uma película ou uma cápsula ou aplicando a composição líquida em um portador sólido que por sua vez poderá compreender um ingrediente ativo. O uso da composição líquida da presente invenção para fins de revestimento é um aspecto preferido da presente invenção.

[00062] Um método preferido para produzir uma dispersão sólida é por secagem por aspersão. O termo “secagem por aspersão” refere-se a processos envolvendo quebrar tais misturas líquidas em pequenas gotículas (atomização) e rapidamente remover o solvente da mistura na aparelhagem de secagem por aspersão onde há uma grande força de arraste para evaporação de solvente das gotículas. Processos de secagem por aspersão e equipamentos de secagem por aspersão estão geralmente descritos no Perry’s Chemical Engineers’Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta Edição 1984).Mais detalhes referentes a secagem por aspersão estão revistos por Marshall, “Atomization and Spray-Drying Handbook”, 50 Chem. Eng. Prog.Monogr.Series 2 (1954), e Masters, Spray Drying Handbook (Quarta Edição 1985).Um processo de secagem por aspersão útil é descrito no pedido de patente internacional WO 2005/115330, página 34, linha 7 - página 35, linha 25. Alternativamente, a dispersão sólida da presente invenção poderá ser preparada i) misturando a) pelo menos um éter de celulose esterificado definido acima, b) um ou mais ingredientes ativos e c) um ou mais aditivos opcionais, e ii) submetendo a mistura a extrusão. O termo “extrusão”, conforme usado aqui, inclui processos conhecidos como moldagem por injeção, fundição de fundido e moldagem por compressão. Técnicas para extrudar, preferivelmente composições extrudadas sob fusão compreendendo um ingrediente ativo são conhecidas e descritas por Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117 ou no pedido de patente europeu EP 0 872 233. A dispersão sólida da presente invenção preferivelmente compreende de 20 a 99,9 por cento, mais preferivelmente de 30 a 98 por cento, e o mais preferivelmente de 60 a 95 por cento de um éter de celulose esterificado a) conforme descrito acima, e preferivelmente de 0,1 a 80 por cento, mais preferivelmente de 2 a 70 por cento, e o mais preferivelmente de 5 a 40 por cento de um ingrediente ativo b), com base no peso total do éter de celulose esterificado a) e o ingrediente ativo b). A quantidade combinada do éter de celulose esterificado a) e o ingrediente ativo b) é preferivelmente de pelo menos 70 por cento, mais preferivelmente de pelo menos 80 por cento, e o mais preferivelmente de pelo menos 90 por cento, com base no peso total da dispersão sólida. A quantidade restante, caso a haja, consiste de um ou mais adjuvantes c) conforme descritos abaixo. A dispersão sólida poderá compreender um ou mais dos éteres de celulose esterificados a), um ou mais dos ingredientes ativos b), e opcionalmente um ou mais dos adjuvantes c), entretanto sua quantidade total é geralmente das faixas mencionadas acima.

[00063] Uma vez a dispersão sólida compreendendo pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um éter de celulose esterificado tendo sido formada, diversas operações de processamento podem ser usadas para facilitar a incorporação da dispersão a uma forma de dosagem. Estas operações de processamento incluem secagem, granulação, e moagem. A inclusão de adjuvantes opcionais na dispersão sólida poderá ser útil para formular a composição como formas de dosagem. A dispersão sólida da presente invenção poderá estar em diversas formas, tais como na forma de filamentos, pelotas, grânulos, pílulas, tabletes, cápsulas, micropartículas, preenchimentos de cápsulas ou cápsulas moldadas por injeção, ou na forma de um pó, película, creme, suspensão ou pasta.

[00064] A quantidade do ingrediente ativo na forma de dosagem é geralmente de pelo menos 0,1 por cento, preferivelmente pelo menos 1 por cento, mais preferivelmente de pelo menos 3 por cento, o mais preferivelmente de pelo menos 5 por cento e geralmente de até 70 por cento, preferivelmente de até 50 por cento, mais preferivelmente de até 30 por cento, o mais preferivelmente de até 25 por cento, com base no peso total da forma de dosagem.

[00065] Em um outro aspecto da invenção, a composição da presente invenção compreendendo um diluente líquido e um ou mais dos éteres de celulose esterificados descritos acima poderá ser usada para revestir formas de dosagem, tais como comprimidos, grânulos, pelotas, cápsulas, losangos, supositórios, pessários ou formas de dosagem implantáveis, para formar uma composição revestida. Caso a composição da presente invenção compreenda um ingrediente ativo, tal como um fármaco, uma formação de camada de fármaco poderá ser obtida, i.é, a forma de dosagem e o revestimento poderão compreender diferentes ingredientes ativos para diferentes usos finais e/ou ter diferentes cinéticas de liberação.

[00066] Em ainda outro aspecto da invenção, a composição da presente invenção compreendendo um diluente líquido e um ou mais éteres de celulose esterificados descritos acima poderão ser usados para a manufatura de cápsulas em um processo que compreende a etapa de contatar a composição líquida com pinos de imersão.

[00067] A composição líquida e a dispersão sólida da presente invenção poderão adicionalmente compreender aditivos opcionais, tais como agentes colorantes, pigmentos, opacificantes, melhoradores de gosto e sabor, antioxidantes, e qualquer combinação destes. Os aditivos opcionais são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis. Quantidades e tipos úteis de um ou mais adjuvantes opcionais são geralmente conhecidos na técnica e dependem do uso final pretendido para a composição líquida ou dispersão sólida da presente invenção.

[00068] Algumas concretizações da invenção serão agora descritas em detalhe nos exemplos a seguir.

Exemplos

[00069] Salvo se mencionado diferentemente, todas as partes e percentagens são em peso. Nos exemplos os procedimentos de ensaio a seguir são usados.

Viscosidade de Amostras de Hidroxipropil Metilcelulose (HPMC)

[00070] A viscosidade das amostras de HPMC foi medida como uma solução a 2,0% em peso em água a 20oC + 0,1oC. A solução de HPMC a 2,0% em peso em água foi preparada de acordo com A United States Pharmacopeia (SP 35, “Hypromellose”, páginas 3467-3469), seguido de uma medição de viscosidade Ubbelohde de acordo com DIN 51562-1:1999-01 (janeiro de 1999).

Viscosidade de Acetato Succinato de Hidroxipropil Metilcelulose (HPMCAS)

[00071] A solução a 2,0% em peso do HPMCAS em NaOH aquoso a 0,43% p/p foi preparada conforme descrito em “Hypromellose Acetate Succinate”, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, págs. 1548-1550”, seguido de uma medição de viscosidade Ubbelohde de acordo com DIN 51562-1:1999-01 (janeiro de 1999). A solução a 10% p/p do éter de celulose esterificado em acetona foi preparada primeiro determinando a perda por secagem do HPMCAS de acordo com “Hypromellose Acetate Succinate”, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, págs. 1548-1550”. Subsequentemente, 10,00 g de HPMCAS, com base no peso seco, foram misturados com 100 g de acetona sob agitação vigorosa à temperatura ambiente. A mistura foi rolada em um misturador de rolos durante cerca de 24 horas. A solução foi centrifugada a 2000 rpm durante 3 minutos usando uma centrífuga Megafuge 1.0, comercialmente disponível da Heraeus Holding GmbH, Alemanha, seguido de uma medição de viscosidade Ubbelohde a 20oC de acordo com DIN 51562-1:1999-01 (janeiro de 1999).

Conteúdo de Grupos Éter e Éster de HPMCAS

[00072] O teor de grupos éter no éter de celulose esterificado foi determinado da mesma maneira conforme descrita para “Hypromellose”, United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, págs. 3467-3469.

[00073] A substituição de éster com grupos acetila (-CO-CH3) e a substituição de éster com grupos succinoíla (-CO-CH2-CH2- COOH) foi determinada de acordo com Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, págs. 1548-1550. Os valores reportados para a substituição de éster foram corrigidos para voláteis (determinados conforme descrito na seção “perda por secagem” na monografia de HPMCAS acima).

Determinação de Mw, Mn e Mz do HPMCAS

[00074] Mw, Mn e Mz foram medidos de acordo com o Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743 salvo observação em contrário. A fase móvel era uma mistura de 40 partes em volume de acetonitrila e 60 partes em volume de tampão aquoso contendo NaH2PO4 50 mM e NaNO3 0,1 M. A fase móvel foi ajustada para um pH de 8,0. Soluções dos éter ésteres de celulose foram filtradas para dentro de um frasco de HPLC através de um filtro seringa com tamanho de poro de 0,45 ym.

[00075] Mais especificamente, os químicos e solventes utilizados foram:

[00076] Materiais padrões de óxido de polietileno (abreviados de PEOX 20 K e PEOX 30 K) foram adquiridos da Agilent Technologies, Inc., Palo Alto, CA, números de catálogo PL2083-1005 e PL2083-2005.

[00077] Acetonitrila (grau HPLC, CHROMASOLV Plus) número de catálogo 34998, hidróxido de sódio (grau semicondutor, 99,99%, traços de metal básico), número de catálogo 306576, água (grau HPLC, CHROMASOL V Plus), número de catálogo 34877 e nitrato de sódio(99,995%, traços de metal básico) número de catálogo 229938 foram adquiridos da Sigma-Aldrich, Suíça.

[00078] Dihidrogeno fosfato de sódio (> 99,999% TraceSelect) número de catálogo 71492 foi adquirido da FLUKA, Suíça.

[00079] A solução de normalização de PEOX20 K a 5 mg/mL, a solução padrão de PEOX30 K a 2 mg/mL, e a solução de amostra de HPMCAS a 2 mg/mL foram preparadas adicionando uma quantidade pesada de polímero a um frasco e dissolvendo-o com um volume medido de fase móvel. Todas as soluções foram deixadas dissolver à temperatura ambiente no frasco tampado durante 24 h com agitação usando uma barra magnética revestida com PTFE.

[00080] A solução de normalização (PEOX 20K, preparação simples, N) e a solução padrão (PEOX30 K, preparação dupla, S1 e S2) foram filtradas para dentro de um frasco de HPLC através de um filtro seringa com tamanho de poro de 0,02 |Jm e 25 mm de diâmetro (Whatman Anatop 25, número de catálogo 6809-2002), Whatman.

[00081] A solução de amostra de ensaio (HPMCAS, preparada em duplicata, T1 e T2) e o padrão de laboratório (HPMCAS, preparação simples, LS) foram filtradas para dentro de um frasco de HPLC através de um filtro seringa com tamanho de poro de 0,45 |Jm (Náilon, p.ex., Acrodisc 13 mm VWR número de catálogo 514-4010).

[00082] A condição cromatográfica e a sequência de partidas foram conduzidas conforme descrito por Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748. O arranjo instrumental de SEC-MALLS incluía um sistema de HPLC HP1100 da Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA; um detector dispersor de luz de laser 18 angular DAWN Heleos II e um detector de índice refrativo OPTILAB rex, ambos da Wyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA. A coluna de exclusão de tamanho analítica (TSK-GEL® GMPWXL, 300 x 7,8 mm) foi adquirida da Tosoh Bioscience. Ambos o OPTILAB e o DAWN foram operados a 35oC. A coluna de SEC analítica foi operada à temperatura ambiente (24 + 5oC) . A fase móvel era uma mistura de 40 partes em volume de acetonitrila e 60 partes em volume de tampão aquoso contendo NaH2PO4 50 mM e NaNO3 0,1 M preparado conforme segue:

[00083] Tampão aquoso: 7,20 g de dihidrogeno fosfato de sódio e 10,2 g de nitrato de sódio foram adicionados a 1,2 L de água purificada em uma garrafa de vidro de 2 L limpa sob agitação até a dissolução.

[00084] Fase móvel: 800 mL de acetonitrila foram adicionados a 1,2 L do tampão aquoso preparado acima, e agitados até que uma boa mistura fosse obtida e a temperatura equilibrada com a temperatura ambiente.

[00085] O pH da fase móvel foi ajustado em 8,0 com NaOH 10 M e esta foi filtrada através de um filtro de membrana de náilon de 0,2 m. A taxa de fluxo era de 0,5 mL/min com desgaseificação in-line. O volume de injeção era de 100 uL e o tempo de análise era de 35 min.

[00086] Os dados de MALLS foram coletados e processados por software ASTRA (versão 5.3.4.20) usando um valor de dn/dc (incremento de índice refrativo) de 0,120 mL/g para HPMCAS. Os sinais de dispersão de luz dos detectores nos 1-4, 17, e 18 não foram usados no cálculo de peso molecular. Uma sequência de partidas cromatográficas representativas é dada abaixo: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), T5 (2x), etc., S2, LS, W, onde B representa a injeção branca da fase móvel, N1 representa a solução de normalização; LS representa um padrão de laboratório de HPMCAS; S1 e S2 representam soluções padrões um e dois, respectivamente; T1, T2, T3, T4, e T5 representam as soluções de amostras de ensaio e W representa a injeção de água. (2x) e (5x) denota o número de injeções da mesma solução.

[00087] Ambos o OPTILAB e o DAWN foram calibrados periodicamente de acordo com os procedimentos e frequências recomendados pelos fabricantes. Uma injeção de 100 Ll L de um padrão de óxido de polietileno de 5 mg/mL (PEOX20 K) foi empregada para normalizar todos os detectores de luz angulares relativamente ao detector de 90o para cada sequência de partidas.

[00088] O uso deste padrão de polímero mono-disperso também possibilitou que o retardo volumétrico entre o OPTILAB e o DAWN fossem determinados, permitindo um alinhamento adequado dos sinais de dispersão de luz com o sinal de índice refrativo. Isto é necessário para o cálculo do peso molecular médio ponderal (Mw) de cada fatia de dados.

Produção de Acetato Succinato de Hidroxipropil Metil Celulose (HPMCAS) dos Exemplos 1-16 e dos Exemplos Comparativos A a C

[00089] Ácido acético glacial, anidrido acético, uma hidroxipropil metilcelulose (HPMC), anidrido succínico e acetato de sódio (livre de água) foram introduzidos nas quantidades listadas na tabela 1 abaixo em um vaso de reação sob agitação meticulosa de maneira a produzir uma mistura de reação homogênea. A HPMC tinha uma substituição de metoxila e hidroxipropoxila e uma viscosidade, medida como uma solução a 2% em água a 20oC, conforme listadas na tabela 2 abaixo.

[00090] A mistura foi aquecida até 85oC com agitação durante 3 ou 3,5 horas, conforme listado na tabela 1 abaixo, para efetuar a esterificação. x L de água foram adicionados ao reator sob agitação de maneira a precipitar o HPMCAS. O produto precipitado foi removido do reator e lavado com y L de água aplicando uma misturação de alto cisalhamento usando um agitador Ultra-Turrax S50-G45 operando a 5200 rpm. A lavagem foi conduzida em diversas porções com etapas de filtração intermediárias de maneira a obter um HPMCAS de muito alta pureza. Os produtos de HPMCAS devem ser lavados e filtrados até sua viscosidade ficar substancialmente constante (10% p/p em acetona). Os números de L de água x e y estão listados na tabela 1 abaixo. Após a última etapa de filtração, o produto foi secado a 50oC da noite para o dia.

Produção de HPMCAS do Exemplo Comparativo D

[00091] A produção de HPMCAS de acordo com o exemplo comparativo D foi realizada conforme nos exemplos 1-16, exceto que foi usada uma HPMC de viscosidade mais alta, conforme listada na tabela 2 abaixo. A HPMC esta comercialmente disponível da The Dow Chemical Company como éter de celulose Methocel E3 LV Premium.

Produção de HPMCAS do Exemplo Comparativo E

[00092] A produção de HPMCAS de acordo com o exemplo comparativo E foi realizada conforme nos exemplos 1-16, exceto que o tipo de HPMC e as razões em peso de ácido acético glacial, anidrido acético, HPMC, anidrido succínico e acetato de sódio (livre de água) foram usados conforme divulgado no exemplo 2 do pedido de patente europeu EP 0 219 426 A2. As quantidades usadas estão listadas na tabela 1 abaixo.

[00093] A HPMC usada no exemplo comparativo E tinha uma viscosidade de 3,1 mPa-s, medida como uma solução a 2% em água a 20oC. A HPMC continha 9,3% em peso de grupos hidroxipropila e 28,2% em peso de grupos metoxila. Esta HPMC está comercialmente disponível da The Dow Chemical Company como éter de celulose Methocel E3 LV Premium.

[00094] A mistura foi aquecida até 85oC com agitação durante 3,5 horas para efetuar a esterificação. x L de água foram adicionados ao reator sob agitação de maneira a precipitar o HPMCAS. O produto precipitado foi removido do reator e lavado com y L de água aplicando uma misturação de alto cisalhamento usando um agitador Ultra-Turrax S50-G45 operando a 5200 rpm. Os números de água x e y estão listados na tabela 1 abaixo. O produto foi isolado por filtração e secado a 55oC durante 12 h.

[00095] As substituições de éster obtidas de % de acetila e % de succinoíla no exemplo comparativo E foram substancialmente diferentes daquelas divulgadas no exemplo 2 do pedido de patente europeu EP 0 219 426 A2. Daí, o exemplo comparativo E foi repetido. As substituições de éster obtidas de % de acetila e % de succinoíla no exemplo comparativo E repetido foram substancialmente as mesmas do primeiro exemplo comparativo E. Os resultados na tabela 2 mostram a média das duas partidas do exemplo comparativo E.

Produção de HPMCAS dos Exemplos Comparativos F e G

[00096] A produção de HPMCAS de acordo com os exemplos comparativos F e G foi realizada conforme nos exemplos 1 a 16, exceto que as razões em peso de ácido acético glacial, anidrido acético, HPMC, anidrido succínico e acetato de sódio (pivre de água) foram usadas conforme divulgado no pedido de patente internacional WO 2005/115330, páginas 51 e 52, polímeros 1 e 3. O produto foi obtido, separado e lavado conforme descrito no pedido de patente internacional WO 2005/115330. A mistura de reação foi resfriada bruscamente em 2,4 L de água, precipitando o polímero. Um 1 L adicional de água foi usado para completar a precipitação do exemplo comparativo F apenas. O polímero foi isolado e lavado com 3 x 300 mL de água. O polímero foi dissolvido em 600 mL de acetona e novamente precipitado em 2,4 L de água. Para completar a precipitação, outro 1 L de água foi adicionado. Exemplos Comparativos H a J

[00097] Conforme divulgado no pedido de patente internacional WO 2011/159626 nas páginas 1 e 2, HPMCAS está comercialmente disponível da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Tóquio, Japão), conhecido pela designação comercial de “AQOAT”. A Shin-Etsu manufatura três graus de polímeros AQOAT que têm diferentes combinações de níveis de substituição para prover proteção entérica em diversos níveis de pH, AS-L, ASM, e AS-H, tipicamente seguidos da designação “F” para fino ou “G”, tal como AS-LF ou AS-LG. Suas especificações de venda estão listadas abaixo. Amostras dos materiais comercialmente disponíveis foram analisadas conforme descrito mais abaixo.

[00098] Amostras de materiais comercialmente disponíveis foram analisadas conforme descrito mais abaixo.

Exemplos Comparativos K, L-1, L-2, M-1 e M-2

[00099] Amostras de HPMCAS foram produzidas conforme descrito nas páginas 34 e 35 de WO 2011/159626. No exemplo comparativo K, a receita para HPMCAS-K(1) em WO 2011/159626 foi exatamente repetida. Nos exemplos comparativos L-1 e L-2, a receita de HPMCAS-K(2) e nos exemplos comparativos M-1 e M2 a receita para HPMCAS-K(3) em WO 2011/159626 foram exatamente repetidos. Os exemplos comparativos L e M foram, cada qual, repetidos duas vezes conforme reportado como L-1, L-2, M-1 e M-2, respectivamente, uma vez que os resultados nos exemplos L-1 e M-1 para DOSAc e DOSS desviaram dos resultados em WO 2011/159626 para HPMCAS-K(2) e HPMCAS-K(3).

[000100] As propriedades dos HPMCAS produzidos de acordo com os exemplos 1-16 e exemplos comparativos A-F, K, L-1, L-2, M1 e M-2 e as propriedades dos exemplos comparativos H a J comercialmente disponíveis estão listados na tabela 2 abaixo. Na tabela 2 abaixo, as abreviações têm os seguintes significados: DSM= DS(metoxila); grau de substituição com grupos metoxila; MSHP= MS(hidroxipropila); grau de substituição com grupos hidroxipropila; DOSAc: grau de substituição de grupos acetila; DOSS: grau de substituição de grupos succinoíla. Tabela1

Tabela2

[000101] A comparação entre o exemplo 5 e o exemplo comparativo A, a comparação entre o exemplo 6 e o exemplo comparativo B, e a comparação entre o exemplo 7 e o exemplo comparativo C ilustram que o uso do éter de celulose que tenha uma viscosidadede menosque 2,33mPa-s,medida como uma solução a 2,0%p/p emágua a20oC, não conduzautomaticamente aos éteres de celulose da presente invenção. Quando um ácido carboxílicoalifático é usado como umdiluente de reação,a viscosidade doéterde celulose esterificado, medido como uma solução a 10% p/p em acetona a 20oC, poderá ser variada variando a razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] no processo de esterificação. Nos exemplos 5, 6 e 7 uma razão molar de [ácido carboxílico alifático/unidades de anidroglicose do éter de celulose] mais alta é usada do que nos exemplos comparativos A, B e C, enquanto outros parâmetros são mantidos constantes. Os exemplos comparativos A, B e C não são exemplos da técnica anterior apesar de não estarem dentro a abrangência da presente invenção.

[000102] A comparação entre o exemplo 1 e o exemplo comparativo D ilustra que éteres de celulose tendo uma viscosidade de 3 mPa-s, medida como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC, não são úteis para preparar os éteres de celulose esterificados da presente invenção. As condições de reação e as razões entre os reagentes no exemplo comparativo D são essencialmente as mesmas do exemplo 1, mas o éter de celulose esterificado produzido a partir do exemplo comparativo D tem uma viscosidade muito mais alta, medida como uma solução a 10% p/p em acetona a 20oC, do que o exemplo 1.

[000103] Os exemplos 8-13 ilustram éteres de celulose esterificados que têm uma viscosidade demasiadamente baixa, medida como uma solução a 10% p/p em acetona a 20oC. Estes éteres de celulose esterificados possibilitam uma transferência muito rápida em operações de secagem por aspersão.

[000104] Os exemplos 13, 15 e 16 ilustram como éteres de celulose esterificados podem ser obtidos que tenham uma combinação surpreendente de altos pesos moleculares e baixas viscosidades, ambos medidos como uma solução a 10% p/p em acetona a 20oC e medidos como uma solução a 2,0% p/p do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% a 20oC.

[000105] Os HPMCAS dos exemplos comparativos K, L-1, L-2, M-1 e M-2 não eram ou eram apenas parcialmente solúveis em acetona a uma concentração de 10% p/p. Nos exemplos comparativos L-1 e L-2 a taxa de recuperação no método de HPLC utilizado foi demasiadamente baixa para fazer uma determinação razoavelmente confiável de Mw, Mn e Mz. A taxa de recuperação = [peso de HPMCAS recuperado da coluna de HPLC/peso de HPMCAS introduzido na coluna de HPLC] x 100.

Impacto dos Éteres de Celulose na Solubilidade Aquosa de um Fármaco Pobremente Solúvel

[000106] A habilidade dos éteres de celulose esterificados dos exemplos 4 a 7 e 10 e dos exemplos comparativos A-C e H-I em manter concentrações de fármacos em uma solução aquosa em níveis de supersaturação foram testados com os fármacos pobremente solúveis Griseofulvina e Fenitoína.

[000107] A griseofulvina tem uma solubilidade em água de 8,54 mg/L, um logP de 2,2, uma Tm de 220oC, uma Tg de 85oC, e, consequentemente, uma Tm/Tg = 493oK/358oK = 1,39. [Feng, Tao, et al.: J. Pharm. Sci.; Vol. 97, no 8, 2008, págs. 3207-3221 e W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, no 6, junho de 2009, pág 1422]. A griseofulvina pertence ao grupo 2 no mapa de razão de Tm/Tg contra log P (fig. 14 na página 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS, Vol. 5, no 6).

[000108] A fenitoína tem uma solubilidade em água de 32 mg/L, um logP de 2,47, uma Tm de 295oC, uma Tg de 71oC, e, consequentemente, uma Tm/Tg = 568oK/344oK = 1,65. (Friesen et al., MOLECULAR PHARMACEUTICS, Vol. 5, no 6,1003-1019 e W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, no 6, junho de 2009, pág 1422]. A fenitoína pertence ao grupo 3 no mapa de razão de Tm/Tg contra log P (fig. 14 na página 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS, Vol. 5, no 6, 2008).

[000109] Soluções de um éter de celulose esterificado listadas na tabela 3 abaixo (950 Ll L, 3,16 mg/mL) em solução salina tamponada com fosfato (cloreto de sódio 82 mM, fosfato de sódio dibásico 20 mM, fosfato de potássio monobásico 47 mM, 0,5% p/p de pó de fluido intestinal simulado, pH 6,5) a 37oC foram roboticamente liberadas para frascos de 1 mL designados arranjados em um bloco de poços (8 x 12) de alumínio aquecido a 37oC usando um manipulador de líquidos Tecan 150. Soluções de fármacos orgânicos a 37oC foram liberados sobre a solução aquosa salina tamponada com fosfato compreendendo um éter de celulose esterificado listado na tabela 3 abaixo. A solução de fármaco orgânico era a) 20 g/L de griseofulvina em dimetilformamida, 50 |J L, concentração de fármaco máxima final de 1000 mg/L, ou b) 20 g/L de fenitoína em dimetilformamida, 50 |JL, concentração de fármaco máxima final de 1000 mg/L. O robô aspirava e liberava líquido segundo uma sequência ajustada para cada frasco durante cerca de 30 s para misturar. Após 180 minutos, os frascos foram centrifugados 1 min a cerca de 3200 x g (g = força gravitacional da terra), Uma alíquota (30 LIL) foi transferida para metanol (150 L.l L) em uma placa de 96 poços, selada, ligeiramente agitada suavemente para misturar, e então a concentração de fármaco foi analisada por HPLC.

[000110] Na partida de controle, um experimento foi separadamente conduzido conforme descrito acima com uma solução aquosa salina tamponada com fosfato que não continha nenhuma quantidade de éter de celulose.

[000111] Na tabela 3 abaixo, estão listadas as concentrações (médias de quatro réplicas experimentais) de griseofulvina e fenitoína que não precipitaram na centrifugação após 180 minutos, mas permaneceram dissolvidas na solução aquosa salina tamponada com fosfato. As margens de erro das concentrações são de cerca de 10%.

[000112] Os resultados da tabela 3 abaixo ilustram que os éteres de celulose da presente invenção são capazes de manter a concentração de fármacos pobremente solúveis em água em uma solução aquosa em níveis de supersaturação. Quando comparando grupos de éteres de celulose esterificados dos exemplos e exemplos comparativos tendo níveis de substituição de acetila e succinoíla comparáveis, os dados na tabela 3 ilustram que os éteres de celulose esterificados da presente invenção têm essencialmente a mesma habilidade em manter fármacos em níveis de supersaturação que éteres de celulose esterificados comparáveis, mesmo quando os éteres de celulose esterificados da presente invenção têm uma viscosidade significativamente mais baixa, medida como uma solução a 10% p/p em acetona, e um peso molecular médio ponderal significativamente mais baixo. Esta descoberta é altamente surpreendente e ilustra as grandes vantagens dos éteres de celulose esterificados da presente invenção como excipientes para ingredientes ativos de baixa solubilidade em água. Os éteres de celulose esterificados da presente invenção combinam fácil processabilidade em soluções, particularmente em soluções orgânicas, e alta habilidade em manter a concentração de fármacos pobremente solúveis em água em uma solução aquosa em níveis de supersaturação.

[000113] O HPMCAS do exemplo 5 tem essencialmente a mesma habilidade em manter fármacos em supersaturação e semelhantes substituições de acetila e succinoíla que os HPMCAS dos exemplos comparativos A e J, apesar de que o HPMCAS do exemplo 5 tem um peso molecular médio ponderal muito mais baixo e uma viscosidade muito mais baixa, medida como uma solução a 10% p/p em acetona. A mesma observação poderá ser feita quando comparando o exemplo 6 com os exemplos comparativos B e I. O HPMCAS do exemplo 6 tem a mesma habilidade ou até maior de manter fármacos em supersaturação. Uma observação semelhante poderá ser feita quando comparando os exemplos 4 e 10 com o exemplo comparativo C. Os HPMCAS dos exemplos 4 e 10 têm uma habilidade ligeiramente menor de manter a griseofulvina em níveis de supersaturação, mas o HPMCAS do exemplo comparativo C não dissolve a 10% p/p de acetona. O HPMCAS do exemplo 7 tem essencialmente a mesma habilidade de manter fármacos em supersaturação que o HPMCAS do exemplo comparativo H, apesar de que o HPMCAS do exemplo 7 tem um peso molecular médio ponderal muito mais baixo e uma viscosidade muito mais baixa, medida como uma solução a 10% em acetona, do que o HPMCAS do exemplo comparativo H.Tabela3

Claims (13)

1.Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, (HPMCAS) , caracterizado pelo fato de ter uma viscosidade de até 2,33 mPa-s, medida como uma solução a 2,0% p/p do éter de celulose esterificado em NaOH aquoso a 0,43% p/p a 20oC, e ter uma viscosidade de até 10 mPa^s, medida como uma solução a 10% p/p do HPMCAS em acetona a 20oC.

2.Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma viscosidade de 1,20 a 1,80 mPa^s, medida como uma solução a 2,0% p/p do HPMCAS em NaOH aquoso a 0,43% a 20oC.

3.Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ter uma viscosidade de até 8 mPa^s, medida como uma solução a 10% p/p do HPMCAS em acetona a 20oC.

4.Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter uma viscosidade de até 3 mPa-s, medida como uma solução a 10% p/p do HPMCAS em acetona a 20oC.

5.Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ter um peso molecular médio ponderal Mw de 90.000 a 350.000 Dalton.

6.Acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ter um peso molecular médio ponderal Mw de 10.000 a 90.000 Dalton.

7.Composição, caracterizada pelo fato de compreender um diluente líquido e pelo menos um HPMCAS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

8.Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais adjuvantes.

9.Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizada pelo fato de compreender de 10 a 25 por cento de pelo menos um HPMCAS, de 70 a 89 por cento de um diluente líquido, e de 1 a 15 por cento de um ingrediente ativo, com base no peso total da composição.

10.Dispersão sólida, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um HPMCAS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

11.Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter sido formulada como comprimidos, pílulas, grânulos, pelotas, cápsulas, micropartículas, preenchimentos de cápsulas, ou como uma pomada, um creme, uma suspensão ou uma pasta.

12.Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de ser revestida com pelo menos um HPMCAS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

13.Envoltório de cápsula, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um HPMCAS, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.