JP6174806B2 - セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物を調製するためのプロセス - Google Patents

Description

本発明は、セルロース誘導体の混合物を調製するための改善されたプロセス、カプセルを製造するためのプロセス、及び剤形をその混合物でコーティングするためのプロセスに関する。

セルロースエーテル及びセルロースエステルなどのセルロース誘導体は、産業的に重要であり、多岐にわたる技術分野において、及び多くの異なる最終使用用途、例えばパーソナルケア業界もしくは医薬業界において、農業用途において、または建築業界もしくは石油業界において使用される。それらの調製、特性、及び用途は、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８６），Ｖｏｌｕｍｅ Ａ５，ｐａｇｅｓ ４６１−４８８，ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍまたは“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８７），Ｖｏｌｕｍｅ Ｅ２０，Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ Ｓｔｏｆｆｅ，Ｐａｒｔ Ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐａｇｅｓ ２０４８−２０７６，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔに記載される。水溶性セルロースエーテルは、粒状乾燥材として便宜的に供給され、その後、所望の最終使用のために水中で溶解される。

水溶性セルロースエーテルは、水中で「塊」を形成することがよく知られている。よって、水溶性セルロースエーテル及び水のブレンドは、溶解プロセス中、十分に攪拌される。しかし、十分に攪拌されたセルロースエーテル溶液は、気体、特に、攪拌のためにセルロースエーテル溶液中に導入された空気により発泡する傾向にある。工業用途では、消泡剤を使用して発泡を低減または回避することが知られている。米国特許第７，３７１，２７９号は、特定のセルロースエーテル、超可塑剤、及び消泡剤を含むセルロースエーテル組成物を開示する。しかし、消泡剤の使用は、医薬組成物または食品組成物中で使用されるセルロースエーテルにとっては望ましくない。消泡剤を使用できないことは、セルロースエーテルがコーティングまたはカプセル中などでフィルム形成材料として使用される用途ではとりわけ不利益である。かかる用途に関して、セルロースエーテル溶液は、本質的に気泡を含まないことが必須であり、さもなければ、これらの溶液から生成されるフィルムは欠陥を有する。

類似の問題が、セルロースエステルまたはエステル化セルロースエーテルなどの他のセルロース誘導体でも起こり得る。

したがって、当業界では、セルロース誘導体と液体希釈剤との混合物を長時間、例えば２４時間またはさらに長時間静置させ、混合物を脱気することが慣例となっている。このことが、生成プロセスを著しく遅延させ、経費を増大させる。真空を適用すると、脱気プロセスは若干促進するが、低減された圧力下でさえ、セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物、とりわけセルロースエーテルの水溶液の脱気には長い時間がかかる。さらに、真空を適用するには高価な機器を必要とする。

よって、過度に長時間の脱気及び／または消泡剤の使用を必要としない、セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物を調製するための改善されたプロセスが強く求められる。

本発明の一態様は、セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物を調製するためのプロセスであり、本混合物は、セルロース誘導体及び液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセントのセルロース誘導体を含み、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体が提供され、該比表面積を有するセルロース誘導体が、液体希釈剤と混合される。

本発明の別の態様は、カプセルを製造するためのプロセスであり、本プロセスは、上述されるプロセスに従って混合物を調製するステップと、本混合物を浸漬ピンと接触させるステップとを含む。

本発明のさらに別の態様は、剤形をコーティングするためのプロセスであり、本プロセスは、上述されるプロセスに従って混合物を調製するステップと、本混合物を剤形と接触させるステップとを含む。

本発明のさらに別の態様は、プロセスにおいて、セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物から取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間を短縮する方法であり、本方法は、
ｉ）セルロース誘導体を液体希釈剤と混合して、セルロース誘導体及び液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセントのセルロース誘導体を含む混合物を提供することであって、混合操作が、混合物中の空気の取り込みを生じさせる、提供するステップと、
ｉｉ）混合物を、大気圧または大気圧未満で静置させることにより、混合物中に取り込まれた空気の体積を低減するステップとを含み、
取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間は、混合物を調製するために、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体を提供することにより低減される。

驚くべきことに、本混合物が、０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体を使用して調製されるとき、本混合物を調製するためにより大きい比表面積を有するセルロース誘導体が選択されるときよりも、セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物の脱気時間が著しく短縮されることが分かった。

本発明のプロセスにおいて利用されるセルロース誘導体は、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満、好ましくは０．０２〜０．１８ｍ^２／ｇ、より好ましくは０．０４〜０．１６ｍ^２／ｇ、さらにより好ましくは０．０６〜０．１４ｍ^２／ｇ、最も好ましくは０．０７〜０．１４ｍ^２／ｇの比表面積を有する。「ＢＥＴ」は、固体表面上での気体分子の物理吸着を説明することを目的とし、材料の比表面積の測定のための重要な解析技術の原理としての役割を果たすブルナウアーエメットテラー（ＢＥＴ）理論を指す。本発明の目的のために、ＢＥＴ法は、ＤＩＮ ＩＳＯ９２７７：２００３−０５に従って行われる。

驚くべきことに、セルロース誘導体のサイズ及び形状が、短縮された脱気時間を達成するための重要なパラメータではないことが分かった。反対に、本発明のプロセスにおいて利用されるセルロース誘導体が、０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するとき、短縮された脱気時間は、幅広い粒子サイズ及び形状を有するセルロース誘導体に対して達成される。粒状セルロース誘導体の粒子サイズ及び形状は、試料画像の粒子サイズ及び形状解析を組み合わせる高速画像解析方法により決定され得る。複合粉末に関する画像解析方法は、Ｗ．Ｗｉｔｔ，Ｕ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｊ．Ｌｉｓｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ａｎｄ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＰＡＲＴＥＣ ２００７中に記載される。高速画像解析システムは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから動画像解析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣ（商標）として市販される。高速画像解析システムは、中でも以下の粒子の寸法パラメータを測定するのに有用である。

ＥＱＰＣ：粒子のＥＱＰＣは、粒子の投影面積と同一の面積を有する円の直径として定義される。中央ＥＱＰＣは、本明細書で、粒状セルロース誘導体の与えられた試料中の全ての粒子の体積分布平均として定義される。中央ＥＱＰＣは、粒子分布のＥＱＰＣの５０％が、与えられたμｍ値よりも小さく、５０％がより大きいことを意味し、それは、本明細書でＥＱＰＣ５０．３と指定される。粒状セルロース誘導体は一般的に、３０〜６００マイクロメートル、典型的には１００〜５００マイクロメートル、より典型的には１５０〜４５０マイクロメートルの中央ＥＱＰＣを有する。

ＬＥＦＩ：粒子の長さであるＬＥＦＩは、粒子の輪郭内で粒子の端を連接する最長直接経路として定義される。「直接」は、湾曲または分岐がないことを意味する。中央ＬＥＦＩは、本明細書で、粒状セルロース誘導体の与えられた試料中の全ての粒子の体積分布平均として定義される。中央ＬＥＦＩは、粒子分布のＬＥＦＩの５０％が、与えられたμｍ値よりも小さく、５０％がより大きいことを意味し、それは、本明細書でＬＥＦＩ５０．３と指定される。粒状セルロース誘導体は一般的に、５０〜１０００マイクロメートル、典型的には１００〜８５０マイクロメートル、より典型的には２００〜７００マイクロメートルの中央ＬＥＦＩを有する。

本プロセスで使用されるセルロース誘導体は一般的に、可溶性であるか、または少なくとも溶媒中、好ましくは水に浸漬可能である。それらは、１つ以上の置換基、好ましくは以下の種類、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、スルホエチル、疎水性長鎖分岐及び非分岐アルキル基、疎水性長鎖分岐及び非分岐アルキルアリール基またはアリールアルキル基、カチオン基、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、硝酸塩または硫酸塩を有し得、いくつかの基、例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシプロピル、及び乳酸塩などはグラフト形成が可能である。

好ましいセルロース誘導体は、セルロースエステルまたはセルロースエーテルである。有用なセルロースエーテルは、例えばカルボキシメチルセルロースなどのカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルセルロースである。

セルロースエーテルは、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。かかるセルロースエーテル中で、アンヒドログルコース単位の少なくとも一部のヒドロキシル基は、アルコキシル基、またはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基及びヒドロキシアルコキシル基の組み合わせにより置換される。典型的には、１種類または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。

好ましいアルキルセルロースは、メチルセルロースまたはエチルセルロース、より好ましくはメチルセルロースである。

好ましいヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルセルロース、例えばヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくは好ましくはヒドロキシエチルセルロース、または混合ヒドロキシルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースである。

混合アルキルヒドロキシアルキルセルロースを含む好ましいアルキルヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはヒドロキシブチルメチルセルロース；またはヒドロキシアルキルエチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシプロピルセルロース、もしくはエチルヒドロキシブチルセルロース；またはエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースであり、アルコキシ基は直鎖または分岐鎖であり、２〜８個の炭素原子を含有する。

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは好ましく、ヒドロキシアルキルメチルセルロースはより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは以下に説明されるＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）及びＤＳ（アルコキシル）を有するものは最も好ましい。

セルロース誘導体は、好ましくは水溶性、つまりそれらは、２５℃及び１気圧で、１００グラムの蒸留水中で少なくとも１グラム、より好ましくは少なくとも２グラム、最も好ましくは少なくとも５グラムの、水中における可溶性を有する。

ヒドロキシアルコキシル基によるアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）により表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテル中のアンヒドログルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えばメチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によりさらにエーテル化され得ることが理解されるべきである。アンヒドログルコース単位の同じ炭素原子位置についての多数の続くヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖を産生し、多数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合により互いに共有結合され、各側鎖は全体として、セルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。用語「ヒドロキシアルコキシル基」はしたがって、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとしてＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈で解釈されなければならず、これは、単一のヒドロキシアルコキシル基または上記に概略される側鎖のいずれかを含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合により互いに共有結合される。この定義では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に含まれる。

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは一般的に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、具体的には０．２０〜０．５０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。

アンヒドログルコース単位当たりのアルコキシル基、例えばメトキシル基により置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）と呼ばれる。上記に与えられるＤＳの定義では、用語「アルコキシル基により置換されるヒドロキシル基」は、本発明で、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基のみでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと解釈されるべきである。本発明に従うヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、具体的には１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。最も好ましくは、セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上記に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上記に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）またはＭＳ（ヒドロキシエトキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースである。アルコキシル基の置換度及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換は、セルロースエーテルのヨウ化水素でのツァイゼル開裂及び続く定量的気体クロマトグラフィー分析により決定することができる（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。

好ましいアルキルセルロースは、メチルセルロースである。アンヒドログルコース単位当たりのメトキシル基により置換されるヒドロキシル基の平均数は、メトキシル基の置換度（ＤＳ）と指定される。メチルセルロースは、好ましくは１．２０〜２．２５、より好ましくは１．２５〜２．２０、最も好ましくは１．４０〜２．１０のＤＳを有する。メチルセルロース中の％メトキシルの決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３４）に従って行われる。得られた値は、％メトキシルである。これらは、続いてメトキシル置換基の置換度（ＤＳ）に変換される。

セルロース誘導体の粘度は、２．０重量％水溶液として２０℃で測定される、一般的に１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、具体的には３〜３０ｍＰａ・ｓである。水中の２．０重量％ＨＰＭＣ溶液は、米国薬局方（ＵＳＰ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ ３４６７〜３４６９）に従って調製され、その後ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定にかけられる。

本発明によると、上述されるセルロース誘導体は、液体希釈剤と混合されて、セルロース誘導体及び液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセント、好ましくは少なくとも７重量パーセント、より好ましくは少なくとも１０重量パーセントのセルロース誘導体を含む混合物を生成する。典型的には、上述されるセルロース誘導体は、液体希釈剤と混合されて、セルロース誘導体及び液体希釈剤の合計重量に基づいて、最大４０重量パーセント、典型的には最大３０重量パーセント、より典型的には最大２５重量パーセントのセルロース誘導体を含む混合物を生成する。上述されるセルロース誘導体のうちの２種類以上が液体希釈剤と混合され得るが、セルロース誘導体の合計量は、上述される重量割合以内であるべきである。本明細書で使用される場合、「液体希釈剤」は、２０℃及び大気圧で液体である希釈剤を意味する。

セルロース誘導体（複数可）は、水溶性である場合、好ましくは水性液体希釈剤、つまり５０重量パーセント超及び最大１００パーセントの水の水含有量を有する希釈剤が使用される。加えて、この水性液体は、少量の有機液体希釈剤を含み得るが、水性液体は一般的に、水性液体の合計重量に基づいて、５０超、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも７５、最も好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含む。好ましくは、水性液体は、水からなる。

一方、セルロース誘導体（複数可）が、水不可溶性のとき、つまりそれ／それらが、２５℃及び１気圧で、１００グラムの蒸留水中で１グラム未満の水可溶性を有するとき、好ましくは有機液体希釈剤が、本混合物を調製するために使用される。本明細書で使用される場合、用語「有機液体希釈剤」は、有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロールなどの多官能アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールなどの単官能アルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸エチルなどの酢酸塩；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；あるいはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。有機希釈剤は、単独でまたは少量の水と混合されて使用されてもよい。本発明の本態様において、液体希釈剤は、有機液体希釈剤及び水の合計重量に基づいて、好ましくは５０超、より好ましくは少なくとも６５、最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤，及び好ましくは５０未満、より好ましくは最大３５、最も好ましくは最大２５重量パーセントの水を含む。

混合操作において、液体希釈剤中にセルロース誘導体の分散液または好ましくは溶液が、調製される。本混合物は典型的には、塊の形成を最小限に抑えるか、または回避するために、既知の攪拌器などの既知の扇動装置を使用して、十分に攪拌しながらセルロース誘導体及び任意の添加剤を液体希釈剤と接触させることにより生成される。着色剤、香味剤及び呈味向上剤、抗酸化剤、可塑剤、またはそれらの組み合わせなどの任意の添加剤は、本混合物中に組み込まれてもよい。例えば、本混合物が、カプセル生成を目的とする場合、弁柄などの水溶性食用色素剤または天然色素剤は、着色剤として使用され得、ＴｉＯ_２は、マスキング剤として使用され得、ソルビトールまたはグリセリンは、カプセルフィルムの可撓性を改善するために可塑剤として使用され得る。固体剤形のコーティングにとりわけ有用な添加剤は、単層フィルム可塑剤、固体装填増進剤、第２のセルロース誘導体、好ましくは第２のセルロースエーテル、潤滑剤、研磨材、顔料、粘着防止剤、滑剤、乳白剤、着色剤、及び任意のそれらの組み合わせである。

本混合物は好ましくは、実質的な量の泡消し剤の不在下で調製される。典型的には、本混合物は、セルロース誘導体の重量に基づいて、０．１５重量％未満、より典型的には０．１重量％未満、さらにより典型的には０．０５重量％未満、最も典型的には０．０２重量％未満を含む。既知の泡消し剤は、米国特許第７，３７１，２７９号中に列挙される、例えば、例としてエチレンオキシド及びプロピレンオキシドに基づくアルキレングリコールホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、及びブロックコポリマー、アルキレンオキシドの付加物、高級アルコールのアルキレングリコールエーテル、アルキレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド及びアセチレンの付加生成物、リン酸トリブチルまたはオクチルリン酸ナトリウムなどのリン酸エステル、ならびに消泡剤作用を有するポリエーテル含有化合物及びポリエーテル含有混合物である。

混合操作、とりわけ混合装置の高先端速度で混合することは、本混合物中への空気の取り込みを生じさせる。したがって、本混合物が生成された後、それを大気圧または大気圧未満で、好ましくは大気圧で静置させ、本混合物中に取り込まれた空気の体積を低減する。本混合物が大気圧未満で静置されたままの場合、その気圧は、典型的には５〜５００ミリバール、より典型的には１０〜１００ミリバールである。典型的には、本混合物は、５〜３５℃、より典型的には１５〜２５℃の温度で静置されたままである。本混合物が、どれだけの時間静置されるかは、本混合物が静置される気圧、温度、本混合物中に取り込まれた空気の体積、及び取り込まれた空気がどの程度除去されるべきかなど、種々の要因に依存する。しかし、本混合物は典型的には、０．５〜２４時間、より典型的には１〜１８時間、最も典型的には２〜１２時間静置される。

驚くべきことに、調製されたセルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物から取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間は、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体が本混合物を調製するために選択される場合に、著しく低減されることが分かった。たとえセルロース誘導体が、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ超の比表面積を有するセルロース誘導体と実質的に同一の置換基、置換度、粘度、平均粒子長さ、及び平均粒子直径を有したとしても、本混合物から取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間は低減される。例えば、本混合物から取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための低減された時間は、０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体が、本混合物を調製するために使用されるとき、対応する０．２０ｍ^２／ｇ超の比表面積を有するセルロース誘導体を使用するときよりも、混合物を与えられた時間、例えば４、６、または８時間置いた後、より大きな割合の混合物の体積が透明になり、取り込まれた空気の本質的な不在を示す事実により表される。

上述されるプロセスに従って調製される本混合物は、剤形、例えば錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、膣坐薬、または埋め込み型剤形をコーティングして、コーティングされた剤形を形成するために使用され得る。好ましい剤形は、医薬剤形、栄養補給剤、または農業剤形である。

本発明の別の態様において、上述されるプロセスに従って調製される本混合物は、カプセルを製造するために使用され得る。カプセルを製造するための既知の方法は、国際特許公開第２００８／０５０２０９号に詳細に記載されるような「ホットピン法」である。カプセルを製造するための別の既知の方法は、欧州特許出願第０ ７１４ ６５６号及び米国特許第６，４１０，０５０号に詳細に記載されるような「コールドピン法」である。

ここで、本発明のいくつかの実施形態は、以下の実施例中で詳細に記載される。

特に指示のない限り、全ての部及び割合は、重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のＢＥＴ法
セルロース誘導体粒子、特にＨＰＭＣの比表面積をＢＥＴ法により測定した。ＤＩＮ ＩＳＯ９２７７：２００３−０５に従って、ＢＥＴ法を行った。クリプトンＢＥＴを、完全に乾燥（１０５℃で７時間）させた後、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＡＳＡＰ ２０２０計器を使用して測定した。

ＨＰＭＣの粘度
ＨＰＭＣ試料の粘度を、水中の２．０重量％溶液として２０℃で測定した。水中の２．０重量％ＨＰＭＣ溶液を、米国薬局方（ＵＳＰ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ ３４６７〜３４６９）に従って調製し、その後ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定にかけた。

ＨＰＭＣのＬＥＦＩ及びＥＱＰＣ
試料画像の粒子サイズ及び形状解析を組み合わせる高速画像解析方法により、セルロース誘導体粒子の粒子サイズ及び形状を決定した。複合粉末に関する画像解析方法は、Ｗ．Ｗｉｔｔ，Ｕ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｊ．Ｌｉｓｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ａｎｄ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＰＡＲＴＥＣ ２００７中に記載される。粒子サイズ及び形状解析のために、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから動画像解析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣ（商標）として市販される高速画像解析システムを使用した。高速画像解析器センサーＱＩＣＰＩＣ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｇｅｒｍａｎｙを、４ｍｍの内径を有する乾燥分散機ＲＯＤＯＳ／Ｌ及び乾燥供給機ＶＩＢＲＩ／Ｌ及びソフトウェアＷＩＮＤＯＸ５、バージョン５．３．０及びＭ７レンズ）と組み合わせて使用した。

以下の粒子の寸法パラメータを測定し、下の表１に列挙した。

ＥＱＰＣ：粒子のＥＱＰＣは、粒子の投影面積と同一の面積を有する円の直径として定義される。中央ＥＱＰＣは、本明細書で、粒状セルロース誘導体の与えられた試料中の全ての粒子の体積分布平均として定義される。中央ＥＱＰＣは、粒子分布のＥＱＰＣの５０％が、与えられたμｍ値よりも小さく、５０％がより大きいことを意味し、それは、本明細書でＥＱＰＣ５０．３と指定される。

ＬＥＦＩ：粒子の長さであるＬＥＦＩは、粒子の輪郭内で粒子の端を連接する最長直接経路として定義される。「直接」は、湾曲または分岐がないことを意味する。中央ＬＥＦＩは、本明細書で、粒状セルロース誘導体の与えられた試料中の全ての粒子の体積分布平均として定義される。中央ＬＥＦＩは、粒子分布のＬＥＦＩの５０％が、与えられたμｍ値よりも小さく、５０％がより大きいことを意味し、それは、本明細書でＬＥＦＩ５０．３と指定される。

ＨＰＭＣの調製
比較例Ａ
Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍとして市販され、２９．２％のメトキシル基、６．２％のヒドロキシプロポキシル基、及び水中の２．０％溶液として２０℃で測定される５２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するＨＰＭＣを、比較例ＡのＨＰＭＣを生成するための出発材料として使用した。８０〜８５℃の温度で５５〜６５分間、粉末試料をＨＰＭＣの重量に基づいて、約０．２％の塩化水素気体で熱することにより、ＨＰＭＣを部分的に脱重合して、４〜６ｍＰａ・ｓのＨＰＭＣを生成した。生成された部分的に脱重合されたＨＰＭＣは、２９．２％のメトキシル基、６．２％のヒドロキシプロポキシル基、及び水中の２．０重量％溶液として２０℃で測定される、５．２ｍＰａ・ｓの粘度を有した。

比較例Ｂ及び実施例１
２９３ｇの脱イオン水を、ラボ造粒機（ドーフックを備えるＢｏｓｃｈ，ＰｒｏｆｉＭｉｘｘ４４）中で攪拌しながら、室温で、１５分で比較例Ａの２５０ｇのＨＰＭＣに添加し、生成物に５５％の湿潤をもたらした。室温で３０分間の追加の造粒後、生成物を５５℃で一晩、乾燥オーブン内の循環空気で乾燥させた。生成物を、Ａｌｐｉｎｅ粉砕機（０．５μｍの粉砕ふるいを備えるＡｌｐｉｎｅラボ粉砕機１００ ＵＰＺ ＩＩ、予備粉砕を、Ｅｒｗｅｋａ ＡＲ４０１／ＴＧ２０００を使用して行った）を使用して粉砕し、続いて５００、２５０、及び６３μｍのふるいを使用してふるいにかけた。ふるい分級物の比表面積を測定した。

５００μｍのふるいは通過したが、２５０μｍのふるいは通過しなかったふるい分級物は、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有し、下の表１で実施例１と指定される。

２５０μｍのふるいは通過したが、６３μｍのふるいは通過しなかったふるい分級物は、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ超の比表面積を有し、下の表１で比較例Ｂと指定される。

実施例２
２９．２％のメトキシル基、６．３％のヒドロキシプロポキシル基、及び水中の２．０％溶液として２０℃で測定される、約４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有したＨＰＭＣを、実施例２のＨＰＭＣ粒子を生成するための出発材料として使用した。ＨＰＭＣ粒子の生成は、下に記載されるように、ＨＰＭＣを水と調合し、本混合物を衝撃式粉砕機内で粉砕及び乾燥し、得られたＨＰＭＣ粒子の部分的な脱重合を伴った。

２０℃の温度を有するＨＰＭＣを、２０ｋｇ／時の供給速度で加熱及び冷却ジャケットを備えた市販される連続調合機中に供給した。５℃の温度の水を調合機に連続して添加して、湿潤ＨＰＭＣの合計重量に基づいて、７３％の湿潤を達成した。湿潤ＨＰＭＣ生成物を、搬送ベルトにより粉砕物供給ユニット中に連続して搬送した（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇｅｒ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ Ｊａｅｃｋｅｒｉｎｇ ＧｍｂＨ、Ｈａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。粉砕物供給ユニットは、刃及び単一のオーガスクリューを有する槽扇動機を備えた槽であった。槽扇動機の底部の刃が、ペーストを槽の底部に取り付けられた単一の易者スクリューに圧入した。

湿潤生成物を、有孔板を通して直接、Ｕｌｔｒａｒｏｔｏｒ ＩＩ「Ｓ」衝撃式粉砕機（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇｅｒ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ Ｊａｅｃｋｅｒｉｎｇ ＧｍｂＨ、Ｈａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の側部の第１及び第２の研削段階との間に押し出した。衝撃式粉砕機は、７つの研削段階を備えていた。底部の５つの研削段階は、標準的な研削棒を備えていた。研削棒は、上部の２つの研削段階には据え付けられていなかった。粉砕ジャケットの内部は、標準的なアルテンブルガー波状固定研削板を有した。衝撃式粉砕機のローターを、８７ｍ／秒の円周速度で操作した。窒素を気体として適用する特定の閉ループ気体流系を、担体及び乾燥気体として使用した。気体流系は、３つの個別に制御可能な気体ストリームから構成された。１つの気体ストリームを、衝撃式粉砕機を通って流れるようにした。第２の気体ストリームを、側管を通って流れるようにした。衝撃式粉砕機を出るＨＰＭＣを、この第２の気体ストリームと乾燥させるために接触させた。第３の気体ストリームを冷却し、温度制御のために使用した。制御操作を、それぞれの気体ストリーム量の制御を可能にする滑弁により行った。同時に、天然ガスバーナー及び冷水を冷却剤として使用する気体冷却系を介して、この気体ストリームの温度を制御することは可能であった。気体流系は、国際特許出願第２０１２／１３８５３３号中、特に図１及びそれらの説明に詳細に記載される。気体流系の配置図は、国際特許出願第２０１２／１３８５３３号の表１に記載されたようなものであったが、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するＨＰＭＣ粒子を得るためのプロセスにおいて、異なる条件が適用されたことを除く。

本発明の実施例２における条件は、下の表１に列挙される。

得られたＨＰＭＣ粒子をふるいにかけなかった。ＨＰＭＣ粒子を、８０〜８５℃の温度で５５〜６５分間、ＨＰＭＣの重量に基づいて、約０．２％の塩化水素気体で熱することにより部分的にそれらを脱重合して、４〜６ｍＰａ・ｓのＨＰＭＣを生成した。生成された部分的に脱重合されたＨＰＭＣは、２９．２％のメトキシル基、６．３％のヒドロキシプロポキシル基、及び水中の２．０重量％溶液として２０℃で測定される、４．６ｍＰａ・ｓの粘度を有した。

脱気時間の決定
全ての実施例及び比較例において、２０％溶液を、以下の手順に従って調製した。

１Ｌのビーカーの２００ｇの脱イオン水に、２０℃で５０ｇのＨＰＭＣ（絶乾状態）を３０秒で添加し、続いて２０℃で１．５時間、プロペラ攪拌器を使用して７５０ｒｐｍで攪拌した。この溶液を、２２℃で２０ｍｂａｒの真空オーブン内に２０時間置いた。１０分毎に、ビーカーの底部に透明な溶液がどれだけ得られたかを、定規を使用してｍｍで記録し、それを、利用可能な溶液の完全な量と関連付けた。透明な溶液は、気泡の本質的な不在を示した。実質的な数の気泡の存在下では、この溶液は混濁した。

表２の結果は、実施例１及び２の共にＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体を含む水溶液が、比較例Ａ及びＢの共に０．２０ｍ^２／ｇ超の比表面積を有するセルロース誘導体を含む水溶液よりも相当速い脱気時間を提示することを示す。２２℃で２０ｍｂａｒの真空オーブン内に４時間置いた後、実施例１及び２の溶液の体積の５０％超は、透明であったが、一方で比較例Ａ及びＢの溶液の体積の３５％未満が、透明であった。比較例Ａ及びＢの溶液に関して、２２℃で２０ｍｂａｒの真空オーブン内に８時間置くことが、この溶液の体積の５０％超を透明にするために必要であった。

実施例１及び２のＨＰＭＣは、非常に類似した比表面積及び類似の脱気挙動を有するが、それらは、異なる手法で生成され、実施例１及び２のＨＰＭＣの粒子の形態は非常に異なる。実施例１のＨＰＭＣの中央ＬＥＦＩ及びＥＱＰＣは、実施例２のＨＰＭＣの中央ＬＥＦＩ及びＥＱＰＣの約２倍高い。

比較例Ａ及びＢのＨＰＭＣは、０．２０ｍ^２／ｇ超の比表面積を有する。それらは共に類似の脱気挙動を有するが、比較例Ｂの造粒されたＨＰＭＣの粒子は、かなり高い中央ＥＱＰＣにより示されるように、比較例ＡのＨＰＭＣ粒子よりもかなり厚い。

実施例２のＨＰＭＣの水溶液は、比較例ＢのＨＰＭＣの水溶液よりも相当速い脱気を示す。実施例２のＨＰＭＣは、０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有するが、一方で比較例ＢのＨＰＭＣは、０．２０ｍ^２／ｇ超の比表面積を有する。実施例２及び比較例ＢのＨＰＭＣは、類似の中央ＬＥＦＩ及びＥＱＰＣを有する。このことは、セルロース誘導体の比表面積が、セルロース誘導体が液体希釈剤と混合された後のセルロース誘導体の脱気挙動の決定要素であることを示す。
（態様）
（態様１）
セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物を調製するためのプロセスであって、前記混合物が、前記セルロース誘導体及び前記液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセントの前記セルロース誘導体を含み、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ ^２ ／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体が提供され、前記比表面積を有する前記セルロース誘導体が、前記液体希釈剤と混合される、前記プロセス。
（態様２）
０．０４〜０．１６ｍ ^２ ／ｇの比表面積を有するセルロース誘導体が提供される、態様１に記載の前記プロセス。
（態様３）
前記セルロース誘導体が、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って、２重量％水溶液として２０℃で測定される、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、態様１または２に記載の前記プロセス。
（態様４）
前記セルロース誘導体が、水性希釈剤と混合される、態様１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
（態様５）
前記セルロース誘導体が、セルロースエーテルまたはセルロースエステルである、態様１〜４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
（態様６）
前記混合物が、泡消し剤の不在下で調製される、態様１〜５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
（態様７）
カプセルを製造するためのプロセスであって、態様１〜６のいずれか一項に記載の前記プロセスに従って混合物を調製するステップと、前記混合物を浸漬ピンと接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
（態様８）
剤形をコーティングするためのプロセスであって、態様１〜６のいずれか一項に記載の前記プロセスに従って混合物を調製する前記ステップと、前記混合物を前記剤形と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
（態様９）
プロセスにおいて、セルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物から取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間を短縮する方法であって、
ｉ）セルロース誘導体を液体希釈剤と混合して、前記セルロース誘導体及び前記液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセントのセルロース誘導体を含む混合物を提供することであって、前記混合操作が、前記混合物中の空気の取り込みを生じさせる、提供するステップと、
ｉｉ）前記混合物を、大気圧または大気圧未満で静置させることにより、前記混合物中に取り込まれた空気の体積を低減するステップと、を含み、
取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間が、前記混合物を調製するために、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ ^２ ／ｇ未満の比表面積を有するセルロース誘導体を提供することにより低減される、前記方法。
（態様１０）
０．０４〜０．１６ｍ ^２ ／ｇの比表面積を有するセルロース誘導体が提供される、態様９に記載の前記方法。

Claims (11)

1. 水溶性のセルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物を調製するためのプロセスであって、前記混合物が、前記水溶性のセルロース誘導体及び前記液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセントの前記水溶性のセルロース誘導体を含み、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有する水溶性のセルロース誘導体が提供され、前記比表面積を有する前記水溶性のセルロース誘導体が、前記液体希釈剤と混合され、そして、
   前記液体希釈剤が５０重量パーセント超及び最大１００重量パーセントの水含有量を有する、前記プロセス。
2. ０．０４〜０．１６ｍ^２／ｇの比表面積を有する水溶性のセルロース誘導体が提供される、請求項１に記載の前記プロセス。
3. 前記水溶性のセルロース誘導体が、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って、２重量％水溶液として２０℃で測定される、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１または２に記載の前記プロセス。
4. 前記混合物が、前記水溶性のセルロース誘導体及び前記液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセント及び最大４０重量パーセントの前記水溶性のセルロース誘導体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
5. 前記水溶性のセルロース誘導体が、セルロースエーテルまたはセルロースエステルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
6. 前記混合物が、泡消し剤の不在下で調製される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
7. カプセルを製造するためのプロセスであって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記プロセスに従って混合物を調製するステップと、前記混合物を浸漬ピンと接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
8. 剤形をコーティングするためのプロセスであって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記プロセスに従って混合物を調製するステップと、前記混合物を前記剤形と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
9. プロセスにおいて、水溶性のセルロース誘導体及び液体希釈剤の混合物から取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間を短縮する方法であって、
   ｉ）水溶性のセルロース誘導体を液体希釈剤と混合して、前記水溶性のセルロース誘導体及び前記液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも５重量パーセントの水溶性のセルロース誘導体を含む混合物を提供することであって、前記混合操作が、前記混合物中の空気の取り込みを生じさせる、提供するステップと、
   ｉｉ）前記混合物を、大気圧または大気圧未満で静置させることにより、前記混合物中に取り込まれた空気の体積を低減するステップと、を含み、
   取り込まれた空気を少なくとも部分的に除去するための時間が、前記混合物を調製するために、ＢＥＴ法により測定される０．２０ｍ^２／ｇ未満の比表面積を有する水溶性のセルロース誘導体を提供することにより低減され、そして、
   前記液体希釈剤が５０重量パーセント超及び最大１００重量パーセントの水含有量を有する、前記方法。
10. ０．０４〜０．１６ｍ^２／ｇの比表面積を有する水溶性のセルロース誘導体が提供される、請求項９に記載の前記方法。
11. 前記混合物が、前記水溶性のセルロース誘導体及び前記液体希釈剤の合計重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセント及び最大４０重量パーセントの前記水溶性のセルロース誘導体を含む、請求項９または１０に記載の前記方法。