JP6644656B2 - ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 - Google Patents

ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6644656B2
JP6644656B2 JP2016166956A JP2016166956A JP6644656B2 JP 6644656 B2 JP6644656 B2 JP 6644656B2 JP 2016166956 A JP2016166956 A JP 2016166956A JP 2016166956 A JP2016166956 A JP 2016166956A JP 6644656 B2 JP6644656 B2 JP 6644656B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hpmcas
acetate succinate
suspension
hypromellose acetate
average particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016166956A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018035215A (ja
Inventor
吉田 光弘
光弘 吉田
純一 松原
純一 松原
一輝 菊池
一輝 菊池
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shin Etsu Chemical Co Ltd
Original Assignee
Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shin Etsu Chemical Co Ltd filed Critical Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority to JP2016166956A priority Critical patent/JP6644656B2/ja
Priority to US15/683,222 priority patent/US10934367B2/en
Priority to KR1020170106979A priority patent/KR102436735B1/ko
Priority to EP17187808.5A priority patent/EP3290444B1/en
Priority to TW106129107A priority patent/TWI786059B/zh
Priority to CN201710758129.2A priority patent/CN107793486B/zh
Publication of JP2018035215A publication Critical patent/JP2018035215A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6644656B2 publication Critical patent/JP6644656B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00Preparation of cellulose ether-esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B3/00Preparation of cellulose esters of organic acids
    • C08B3/06Cellulose acetate, e.g. mono-acetate, di-acetate or tri-acetate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B04CENTRIFUGAL APPARATUS OR MACHINES FOR CARRYING-OUT PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES
    • B04BCENTRIFUGES
    • B04B1/00Centrifuges with rotary bowls provided with solid jackets for separating predominantly liquid mixtures with or without solid particles
    • B04B1/20Centrifuges with rotary bowls provided with solid jackets for separating predominantly liquid mixtures with or without solid particles discharging solid particles from the bowl by a conveying screw coaxial with the bowl axis and rotating relatively to the bowl
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/02Alkyl or cycloalkyl ethers
    • C08B11/04Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
    • C08B11/08Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals with hydroxylated hydrocarbon radicals; Esters, ethers, or acetals thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B3/00Preparation of cellulose esters of organic acids
    • C08B3/22Post-esterification treatments, including purification
    • C08B3/26Isolation of the cellulose ester

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法に関する。
腸溶性ポリマーとして、セルロース骨格の水酸基にメチル基(−CH)とヒドロキシプロピル基(−COH)の2つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、アセチル基(−COCH)とスクシニル基(−COCCOOH)の2つの置換基を導入してエステル構造として、計4種類の置換基を導入した高分子であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(以下、「HPMCAS」ともいう。)が広く知られている。
HPMCASは、コーティング用途や薬物の放出制御用途、また水難溶性薬物と共に用いて加熱溶融押出法(ホットメルトエクストルージョン)又はスプレードライ法により固体分散体を調製する用途等、幅広く使用されている。その中で、加熱溶融押出法は溶媒の使用を回避することができるため、水に不安定な薬物に対して適用でき、溶剤回収不要なことによる安全性及び環境への配慮の軽減や、溶剤回収工程にかかるエネルギーの節約、作業員への安全面での改善といった面から注目されている。
加熱溶融押出法による固体分散体の調製において、キャリアー(HPMCAS)と薬物の混合均一性に優れた加熱溶融押出成型物を安定して得るためには、HPMCAS粉体の流動性及び薬物との混合性が重要であり、その製造方法として、顆粒状のHPMCAS乾燥物を粉砕機にて粉砕し、その平均粒子径を所定範囲(70〜300μm)とする方法が提案されている(特許文献1)。
特開2015−57380号公報
しかしながら、HPMCAS乾燥物は軟化温度が低い弱熱性材料であるため、粉砕時の発熱により粒子同士が融着し粉砕機内部に固着してしまう。これを防止するため、品温が高くなりにくい構造の粉砕機(粉砕機内部を多量の空気等で冷却できる衝撃粉砕機やジェットミル等)を使用しなければならず、このような粉砕機を使用したHPMCAS乾燥物の粉砕では粒度が細かくなり易かった。
本発明は、このような背景を鑑みて成されたものであり、粉砕工程を経ずにHPMCAS粒子の平均粒子径を所望の範囲に縮小させることができるHPMCASの製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、驚くべきことにヒプロメロースとエステル化剤の反応後、得られた反応溶液を水と混合して析出した粗ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む懸濁液を、遠心傾瀉機(「デカンター型遠心分離機」とも呼ばれる。)を用いて脱液(固液分離)することにより、粉砕工程を経ずに前記懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径を縮小させることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の1つの態様によれば、触媒存在下、ヒプロメロースとエステル化剤を反応させて反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合して粗ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの析出によるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液を得る析出工程と、前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液を、遠心傾瀉機を用いて脱液して脱液ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る脱液工程と、前記脱液ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを乾燥する乾燥工程とを少なくとも含み、前記遠心傾瀉機が、前記遠心傾瀉機に供給される前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径を縮小率10〜90%で縮小するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される
本発明によれば、粉砕機を用いる粉砕工程を経ずにHPMCAS粒子の平均粒子径を所望の範囲に縮小させることができる。これにより、弱熱性材料であるHPMCASの縮小化において、粉砕機の制約を受けずに所望の平均粒子径のHPMCASを製造することができる。しかも、HPMCAS懸濁液の脱液と同時に懸濁粒子の平均粒子径を縮小することができるため、製造プロセスが簡略化し、設備コストが低減する。更に、脱液後の脱液HPMCASの平均粒子径が縮小するため、乾燥時間が短縮し、生産能力が向上する。
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液の脱液に用いる遠心傾瀉機の一例の概略図である。
原料となるヒプロメロース(別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「HPMC」ともいう。)は、市販品を用いてもよいが、公知の方法、例えば、シート状、チップ状又は粉末状のパルプに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の溶液を接触させてアルカリセルロースとした後に、塩化メチル、酸化プロピレンのエーテル化剤を加えて反応することにより得てもよい。
使用されるアルカリ金属水酸化物溶液は、アルカリセルロースが得られれば特に限定されないが、経済的観点から水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液が好ましい。また、その濃度は、アルカリセルロースの組成を安定させ、セルロースエーテルの透明性を確保する観点から、好ましくは23〜60質量%、より好ましくは35〜55質量%である。
アルカリセルロースの製造後は、通常の方法により、塩化メチル、酸化プロピレン等のエーテル化剤を加えてエーテル化反応させHPMCを得る。
得られたHPMCのメトキシ基の置換度は、好ましくは28.0〜30.0質量%、より好ましくは28.8〜29.2質量%である。ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、好ましくは8.5〜10.0質量%、より好ましくは8.8〜9.2質量%である。メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、例えば、第17改正日本薬局方のヒプロメロースに関する分析方法よって測定できる。
また、20℃におけるHPMC2質量%の水溶液の粘度は、第17改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定され、好ましくは2.2〜7.2mPa・s、より好ましくは3.0〜3.5mPa・sである。
このようにして得られたHPMC又は市販のHPMCを用いて、エステル化工程、析出工程、必要に応じて行う洗浄工程、脱液工程及び乾燥工程を経て、HPMCASを製造することができる。
エステル化工程では、触媒存在下、HPMCとエステル化剤(例えば、無水コハク酸及び無水酢酸)を反応させて反応溶液を得る。
エステル化反応に用いる溶媒は、HPMCとエステル化剤と触媒を溶解できるものが好ましく、水ではなく、氷酢酸等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応速度の観点から、当該HPMCに対して、質量比で、好ましくは1.0〜3.0倍、より好ましくは1.2〜2.0倍、更に好ましくは1.5〜1.8倍とするとよい。
エステル化工程の触媒は、経済性の観点から、酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩が好ましい。触媒の仕込量は、組成及び収率の観点から、原料HPMCに対して、モル比で、好ましくは0.1〜1.5倍、より好ましくは0.6〜1.1倍である。
無水コハク酸の仕込量は、組成及び収率の観点から、原料HPMCに対して、モル比で、好ましくは0.1〜1.0倍、より好ましくは0.3〜0.5倍である。無水酢酸の仕込量は、組成及び収率の観点から、原料HPMCに対して、モル比で、好ましくは0.2〜1.5倍、より好ましくは1.1〜1.3倍である。
エステル化反応にあたっては、高粘性の流体で均一な混合物を形成して混練を行うのに適する双軸撹拌機を用いる。具体的には、ニーダー、インターナルミキサー等の名称で一般に市販されている撹拌機を用いることができる。
エステル化工程の反応温度は、反応速度又は粘度の上昇の観点から、好ましくは60〜100℃、より好ましくは80〜90℃である。また、エステル化工程の反応時間は、好ましくは2〜8時間、より好ましくは3〜6時間である。
エステル化反応後、未反応の無水コハク酸及び無水酢酸を処理する目的で、反応溶液に水を加えることができる。水の添加量は、HPMCに対して、質量比で、好ましくは0.8〜1.5倍、より好ましくは1.0〜1.3倍である。
析出工程では、得られた反応溶液と水を混合して粗HPMCASの析出によるHPMCAS懸濁液を得る。水の量は、析出度合及び処理時間の観点から、HPMCに対して、質量比で、好ましくは8.0〜50.0倍、より好ましく12.0〜35.0倍である。また、接触させる水の温度は、好ましくは0〜40℃、より好ましくは0〜30℃である。水と混合する直前の反応溶液の温度は、好ましくは10〜80℃、より好ましくは10〜50℃である。
得られたHPMCAS懸濁液中には、塩類、遊離酢酸、遊離コハク酸等の不純物が残存する。遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)の使用は、洗浄効果も期待できるため、得られたHPMCAS懸濁液をそのまま遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)を用いて脱液することも可能であるが、析出工程と脱液工程の間に、必要に応じて、析出工程で得られたHPMCAS懸濁液中の粗HPMCASを洗浄して、脱液工程に使用するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液を得る洗浄工程を含むことができる。
通常、この洗浄は、回分式撹拌型濾過器、連続式回転型加圧濾過器、連続式水平型真空濾過器、水平テーブル型濾過器又は水平ベルト型濾過器等の濾過器を用いて行うことができる。洗浄工程では、例えば水を用いて粗HPMCASを洗浄する。洗浄工程を経た場合においては、デカンターの使用は、主に脱液を目的とする。
析出工程後、又は析出工程後に必要応じて行われる洗浄工程後、遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)を用いて脱液する脱液工程を行う。驚くべきことに粗HPMCAS又は洗浄工程で得られたHPMCASの脱液(固液分離)処理に、遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)を使用することにより、脱液と同時に懸濁液中の懸濁粒子(粗HPMCAS又は洗浄工程で得られたHPMCAS)を縮小できることを見出した。すなわち、従来のように、洗浄後に、加圧脱水機、真空脱水機、遠心脱水機、圧搾式脱水機等の脱水機のいずれか一つを組み合わせて脱水を行い、更に乾燥を行った後、粒子を縮小化するために乾燥物を粉砕機にて粉砕する一般的な方法を変更でき、生産効率を高めることができる。
遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)は、遠心力により懸濁液に対して主に固形分と液体の固液分離を行う装置であり、略円筒状であって前記筒の長さ方向の一端側の内径の小さい高速回転する外側回転筒と、前記外側回転筒の内部に同心状に配設したスクリューコンベアとを備え、前記スクリューコンベアは、円筒状のスクリュー胴と、前記円筒状のスクリュー胴の外周面に固設されたスクリュー羽根と、懸濁液を前記スクリュー胴の外周面と前記外側回転筒の内周面の間に供給する懸濁液供給管とを備え、前記スクリューコンベアは前記外側回転筒と回転速度差を有して高速回転される。また、前記外側回転筒は、前記筒の長さ方向の内径の小さい一端に分離した固形物を機外へ排出する排出口と、前記筒の長さ方向の他端に分離した分離液(清澄液)を機外へ吐出する排液口とを備える。例えば、遠心傾瀉機としては、スクリューデカンタ型遠心分離機(IHI社製)、デカンタ型連続式遠心分離機(タナベウィルテック社製)、高効率スクリューデカンター(斎藤遠心機工業社製)等が挙げられる。
遠心傾瀉機を用いたHPMCAS懸濁液の脱液方法を、図1に例示されている遠心傾瀉機に基づき説明する。まず、遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)1を運転し、外側回転筒2を回転する。目的とする遠心効果に到達後、懸濁液Sを懸濁液供給管3よりスクリュー胴4内に供給する。スクリュー胴4内に供給された懸濁液Sは、懸濁液供給管吐出口5より高速回転する外側回転筒2内に放出され、比重の大きい固形物(懸濁粒子)Aは遠心力により外側回転筒2内壁に沈降分離される。外側回転筒2内壁に沈降した固形物Aは、外側回転筒2と同軸上で僅かな回転速度差を有して回転するスクリューコンベア6により、順次、外側回転筒2先端の排出口7方向に進み、排出口7に至る斜面上で遠心力による脱液作用を受け、排出口7より機外に排出される。懸濁液S中の固形物(懸濁粒子)Aは、外側回転筒2に供給され、機外に排出されるまでの過程で微粒子化され、平均粒子径が縮小した懸濁粒子となる。分離液Bは遠心分離された状態で固形物とは反対側に流れ、排液口8より機外へ吐出される。
遠心傾瀉機に供給されるHPMCAS懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径は、縮小率等の観点から、好ましくは150μm以上、より好ましくは150〜4000μm、更に好ましくは150〜2000μm、特に好ましくは150〜1000μmである。
遠心傾瀉機に供給する懸濁液の濃度(懸濁液単位質量当りの懸濁粒子の質量の割合)は、特に限定されないが、粒子同士の凝集性等の観点から、好ましくは20質量%以下、より好ましくは15質量%以下である。なお、懸濁液の濃度の下限は特に限定されないが、生産性等の観点から0.1質量%である。
析出工程において得られたHPMCAS懸濁液を、洗浄工程を経ることなく遠心傾瀉機に供給する場合は、得られたHPMCAS懸濁液を、必要に応じて好ましい濃度に調節して遠心傾瀉機に供給してもよい。析出工程において得られたHPMCAS懸濁液を、例えば濾過器を用いた洗浄工程を経て遠心傾瀉機に供給する場合は、洗浄工程で得られたHPMCASと水を混合し、必要に応じて好ましい濃度に調節して、得られたHPMCAS懸濁液を遠心傾瀉機に供給してもよい。
遠心傾瀉機に供給する懸濁液の温度は、特に限定されないが、粒子同士の凝集性等の観点から、好ましくは80℃以下、より好ましくは60℃以下、更に好ましくは40℃以下である。なお、懸濁液の温度の下限は特に限定されないが、操業性等の観点から0℃である。
遠心傾瀉機により脱液されたHPMCASの平均粒子径が、遠心傾瀉機に供給されるHPMCAS懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径から縮小された割合である縮小率は、効率的な製造等の観点から、好ましくは10〜90%、より好ましくは20〜80%である。具体的には、HPMCP懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径が150〜300μm未満の場合では10〜30%、300μm以上の場合では30〜90%である。すなわち、「縮小率」は、脱液前の懸濁粒子の平均粒子径に対する脱液後の懸濁粒子の平均粒子径の縮小の度合いを示す値であり、以下の式で求められる。
縮小率(%)={1−(脱液後の平均粒子径/脱液前の平均粒子径)}×100
なお、脱液前の懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径及び脱液後の平均粒子径は、篩法による積算重量粒度分布における積算値50%粒子径を用いる。
遠心傾瀉機により脱液された脱液後のHPMCASの平均粒子径は、操業性及び乾燥効率等の観点から、好ましくは70〜400μm、より好ましくは80〜300μm、更に好ましくは100〜300μmである。
遠心傾瀉機運転時の遠心効果は、懸濁粒子の縮小率、脱液後の固形物の含液率及び分離液中の固形物濃度(ロス率)等の観点から、好ましくは500G以上、より好ましくは600G以上、更に好ましくは900G以上である。なお、遠心効果の上限は特に限定されないが、5000Gである。ここで、「遠心効果」とは、懸濁液に与えられる遠心力の強さを示す指標であり、次式で定義される。
遠心効果G(−)=N・r/894
(上式中、Nは外側回転筒回転数(1/分)を表し、rは外側回転筒内半径(m)を表す。)
脱液された懸濁粒子の含液率は、特に限定されないが、乾燥効率等の観点から、好ましくは90質量%以下、より好ましくは80質量%以下、更に好ましくは70質量%以下である。また、脱液された懸濁粒子の含液率の下限は特に限定されないが、5質量%である。懸濁粒子の含液率は、第17改正日本薬局方の一般試験法の乾燥原料試験法によって測定することができる。
乾燥工程では、脱水工程により得られたHPMCASケーキを目的とする水分(例えば、0.1〜5.0質量%)まで乾燥する。乾燥温度は、特に限定されないが、乾燥能力及び乾燥品の変色(品質)等の観点から、好ましくは常温(20±15℃)〜120℃、より好ましくは50℃〜90℃である。乾燥機は、特に限定されないが、真空乾燥機、流動層乾燥機、気流乾燥機等が挙げられる。
このようにして得られたHPMCASの乾燥品の平均粒子径は、粉体の流動性及び薬物との混合性の観点から好ましくは70〜300μm、より好ましくは70〜280μm、更に好ましくは70〜250μmである。乾燥品の平均粒子径は、乾式レーザー回折法(例えば、英国マルバーン社製のマスターサイザー)によって測定することができる。
次に、このようにして得られたHPMCASの乾燥品の圧縮度、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度及び安息角について説明する。
圧縮度は、好ましくは20%以下、より好ましくは18%以下である。20%超過であると供給機ホッパー内でブリッジを形成し易くなり、安定供給ができない等の問題を生じる場合がある。下限は特に制限されないが流動性の観点から0%である。
圧縮度はかさべりの度合いを示す値で、以下の式で求められる。
圧縮度(%)={(固め嵩密度−ゆるめ嵩密度)/固め嵩密度}×100
圧縮度は粉体の流動性を表す数値と見なせる。
ゆるめ嵩密度は、設備コストや取扱い上の観点から、好ましくは0.1〜0.6g/cm、より好ましくは0.2〜0.5g/cm3である。
「ゆるめ嵩密度」とは、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径5.03cm、高さ5.03cm(容積100mL)の円筒容器へ試料を24メッシュの篩を通して円筒容器の23cm上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
固め嵩密度は、設備コストや取扱い上の観点から、好ましくは0.1〜0.7g/cm、より好ましくは0.2〜0.6g/cmである。
「固め嵩密度」は、「ゆるめ嵩密度」の測定の際にタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度である。タッピングとは、試料を充填した容器を一定の高さからくり返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作である。実際にはゆるみ嵩密度を測定する際上面をすり切って秤量したあと、さらにこの容器の上にキャップをはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ1.8cmのタッピングを180回行う。終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量し、この状態の嵩密度を固め嵩密度とする。「固め嵩密度」及び「ゆるめ嵩密度」は、ホソカワミクロン社製パウダーテスターを使用することにより測定できる。
安息角は、流動性の観点から、好ましくは45°以下、より好ましくは40°以下である。
安息角は、試料を平面上に落下させて堆積させた円錐の母線と水平面とのなす角度をいう。例えば、パウダーテスターPT−D型(ホソカワミクロン社製)を用いて直径80mmの金属製円盤状の台の上に75mmの高さより一定の角度になるまで試料を流出させ、堆積している粉体と台との角度を測定することにより算出できる。この角度が小さいほど流動性に優れる粉体と言える。
以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1
双軸撹拌機を有する50Lニーダーに氷酢酸9.6kgを秤込み、グルコース単位当たりのヒドロキシプロポキシ基の置換度9.0質量%、メトキシ基の置換度28.9質量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース6.0kgを加えて溶解した。次いで、無水コハク酸1.7kg、無水酢酸3.2kg及び酢酸ナトリウム2.9kgを加えて、85℃で5時間反応させた。これに水6.7kgを加えて撹拌した後、更にHPMCの20倍質量の水を反応溶液に徐々に加えて粗HPMCASを析出させ、その析出物を水平濾板型濾過器を用いて濾過し、水にて洗浄し、得られたHPMCASを水と混合して、温度13℃、HPMCAS濃度6質量%の懸濁液を得た。得られた懸濁液中のHPMCAS懸濁粒子の平均粒子径は、目開きの異なる9つの篩を用いて、懸濁粒子がその目開きを通過する割合によって求めた積算重量粒度分布における積算値50%粒子径として測定したところ、615μmであった。
このHPMCAS懸濁液を遠心傾瀉機(タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Z18型)を用いて遠心効果2500Gで脱液(固液分離)したところ、脱液後のHPMCAS懸濁粒子の平均粒子径は178μmとなり、縮小率71%であった。また、脱液後のHPMCASケーキの含液率は65.1質量%であった。
次に得られたHPMCASケーキを80℃で流動層乾燥機を用いて乾燥した。なおHPMCASケーキの乾燥時間は、比較例1の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液HPMCASケーキの乾燥時間1に対して、0.68であった。結果を表1に示す。
その後、得られた乾燥HPMCASを10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径100〜200μmを満たす160μmであった。
また、篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
遠心傾瀉機を使用することにより、HPMCASの平均粒子径が縮小化するだけでなく、乾燥時間も短縮した。また、得られたHPMCASは、圧縮度が20%以下であり、流動性の高いものであった。
比較例1
実施例1にて得られたHPMCAS懸濁液について、遠心傾瀉機の代わりに濾過式遠心脱水機(コクサン社製上部排出型遠心分離機H−130A型)を用いて、遠心効果1200Gで脱液(固液分離)したところ、脱液後のHPMCAS粒子の平均粒子径は596μmとなり、縮小率3%であった。また、脱液後のHPMCPケーキの含液率は66.0質量%であった。結果を表1に示す。
HPMCASケーキを80℃で実施例1と同様に乾燥後、10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、477μmとなり、目標としていた平均粒子径100〜200μmに対して過大であった。
また、篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
実施例2
実施例1と同様にして得られた温度13℃、濃度6質量%、懸濁粒子の平均粒子径が615μmであるHPMCAS懸濁液を遠心傾瀉機(タナベウィルテック社製 デカンタ型連続式遠心分離機Z18型)を用いて、遠心効果900Gで脱液(固液分離)したところ、脱液後のHPMCAS粒子の平均粒子径は343μmとなり、縮小率44%であった。また、脱液後のHPMCASケーキの含液率は66.4質量%であった。
HPMCASケーキを80℃で実施例1と同様に乾燥した。HPMCASケーキの乾燥時間は、比較例1の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液HPMCASケーキの乾燥時間1に対して、0.95であった。結果を表1に示す。
その後、得られた乾燥HPMCASを10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径200〜300μmを満たす295μmであった。結果を表2に示す。
また、篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
実施例3
粗HPMCASを洗浄する洗浄工程を省いた以外は、実施例1と同様にして得られた温度13℃、濃度6質量%、懸濁粒子の平均粒子径が494μmであるHPMCAS懸濁液を遠心傾瀉機(タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Z18型)を用いて遠心効果2500Gで脱液(固液分離)したところ、脱液後のHPMCAS粒子の平均粒子径は196μmとなり、縮小率60%であった。また、脱液後のHPMCASケーキの含液率は64.9質量%であった。
HPMCASケーキを80℃で実施例1と同様に乾燥した。HPMCASケーキの乾燥時間は、比較例1の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液HPMCASケーキの乾燥時間1に対して、0.72であった。結果を表1に示す。
その後、得られた乾燥HPMCASを10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径100〜200μmを満たす174μmであった。結果を表2に示す。
また、篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
実施例4
実施例1と同様にして得られた温度13℃、濃度6質量%、懸濁粒子の平均粒子径が209μmであるHPMCAS懸濁液を遠心傾瀉機(タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Z18型)を用いて遠心効果2500Gで脱液(固液分離)したところ、脱液後のHPMCAS粒子の平均粒子径は149μmとなり、縮小率29%であった。また、脱液後のHPMCASケーキの含液率は64.2質量%であった。
HPMCPケーキを80℃で実施例1と同様に乾燥した。HPMCASケーキの乾燥時間は、比較例1の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液HPMCASケーキの乾燥時間1に対して、0.63であった。結果を表1に示す。
その後、得られた乾燥HPMCASを10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径100〜200μmを満たす131μmであった。結果を表2に示す。
また、篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
実施例5
粗HPMCASを洗浄する洗浄工程を省いた以外は実施例1と同様にして得られた温度13℃、濃度6質量%、懸濁粒子の平均粒子径が260μmであるHPMCAS懸濁液を遠心傾瀉機(タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Z18型)を用いて遠心効果2500Gで脱液(固液分離)したところ、脱液後のHPMCAS粒子の平均粒子径は213μmとなり、縮小率18%であった。また、脱液後のHPMCASケーキの含液率は64.7質量%であった。
HPMCASケーキを80℃で実施例1と同様に乾燥した。HPMCASケーキの乾燥時間は、比較例1の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液HPMCASケーキの乾燥時間1に対して、0.75であった。結果を表1に示す。
その後、得られた乾燥HPMCASを10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ目標としていた平均粒子径100〜200μmを満たす190μmであった。結果を表2に示す。
また、篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
比較例2
比較例1のHPMCASを衝撃型粉砕機(ホソカワミクロン社製ビクトリミルVP−1型)で粉砕し、平均粒子径が283μmのHPMCASを製造した。これらの篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
比較例3
比較例1のHPMCASを衝撃型粉砕機(ホソカワミクロン社製ACM−10型)で粉砕し、平均粒子径が152μmのHPMCASを製造した。これらの篩過後のHPMCASについて、各種粉体物性を調べた結果を表2に示す。
Figure 0006644656
Figure 0006644656
実施例のHPMCASは、いずれも目標としていた所定の平均粒子を有し、流動性に優れた物であった。これに対して、比較例1のHPMCASは目標としていた所定の平均粒子径より過大であり、これを粉砕して得られた比較例2及び3のHPMCASは流動性の劣る物であった。
1 遠心傾瀉機(デカンター型遠心分離機)
2 外側回転筒
3 懸濁液供給管
4 スクリュー胴
5 懸濁液供給管吐出口
6 スクリューコンベア
7 排出口
8 排液口
S HPMCAS懸濁液
A 固形物
B 分離液

Claims (5)

  1. 触媒存在下、ヒプロメロースとエステル化剤を反応させて反応溶液を得るエステル化工程と、
    前記反応溶液と水を混合して粗ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの析出によるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液を得る析出工程と、
    前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液を、遠心傾瀉機を用いて脱液して脱液ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る脱液工程と、
    前記脱液ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを乾燥する乾燥工程と
    を少なくとも含み、
    前記遠心傾瀉機が、前記遠心傾瀉機に供給される前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径を縮小率10〜90%で縮小するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
  2. 前記析出工程と前記脱液工程の間に、前記析出工程で得られたヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液中の粗ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを洗浄して、前記脱液工程に使用するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液を得る洗浄工程を更に含む請求項1に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
  3. 前記脱液ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの平均粒子径が、70〜400μmである請求項1又は請求項2に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 。
  4. 前記遠心傾瀉機に供給される前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径が、150μm以上である請求項1〜のいずれかに1項に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 。
  5. 前記遠心傾瀉機が、運転時の遠心効果が500G以上である請求項1〜のいずれか1項に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 。
JP2016166956A 2016-08-29 2016-08-29 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 Active JP6644656B2 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016166956A JP6644656B2 (ja) 2016-08-29 2016-08-29 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法
US15/683,222 US10934367B2 (en) 2016-08-29 2017-08-22 Hypromellose acetate succinate and method for producing hypromellose acetate succinate
KR1020170106979A KR102436735B1 (ko) 2016-08-29 2017-08-24 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 및 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법
EP17187808.5A EP3290444B1 (en) 2016-08-29 2017-08-24 Hypromellose acetate succinate and method for producing hypromellose acetate succinate
TW106129107A TWI786059B (zh) 2016-08-29 2017-08-28 羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯以及羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯之製造方法
CN201710758129.2A CN107793486B (zh) 2016-08-29 2017-08-29 乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及其生产方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016166956A JP6644656B2 (ja) 2016-08-29 2016-08-29 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018035215A JP2018035215A (ja) 2018-03-08
JP6644656B2 true JP6644656B2 (ja) 2020-02-12

Family

ID=59702585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016166956A Active JP6644656B2 (ja) 2016-08-29 2016-08-29 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10934367B2 (ja)
EP (1) EP3290444B1 (ja)
JP (1) JP6644656B2 (ja)
KR (1) KR102436735B1 (ja)
CN (1) CN107793486B (ja)
TW (1) TWI786059B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102632655B1 (ko) 2023-08-07 2024-02-02 주식회사 엘리소프트 주정차 단속영상에서 대상차량의 주행여부를 판단하는영상분석방법, 그 영상분석을 수행하는 제어기 및 주정차단속시스템

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3043621A1 (de) 1980-11-19 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Reinigung von cellulose- und staerkeethern
GB9312219D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Dow Deutschland Inc Purification of aqueous reaction or washing medium containing cellulose ethers
SE509400C2 (sv) 1996-01-02 1999-01-25 Noxon Ab Dekanteringscentrifug
EP1634908B1 (en) * 2003-05-30 2017-01-11 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Cellulose powder
JP4692330B2 (ja) * 2006-02-28 2011-06-01 日本ゼオン株式会社 重合トナーの製造方法
EP2831121B1 (en) * 2012-03-27 2018-10-10 Dow Global Technologies LLC A process of preparing an ester of a cellulose ether
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
EP3049446B1 (en) * 2013-09-23 2017-05-03 Dow Global Technologies LLC A process for recovering an esterified cellulose ether from a reaction product mixture
CN104558208A (zh) * 2013-10-31 2015-04-29 安徽山河药用辅料股份有限公司 一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法
KR102286952B1 (ko) * 2013-12-31 2021-08-09 롯데정밀화학 주식회사 입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hpmcas) 입자의 제조방법 및 hpmcas 분말
JP6742197B2 (ja) * 2016-08-29 2020-08-19 信越化学工業株式会社 ヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10934367B2 (en) 2021-03-02
EP3290444A1 (en) 2018-03-07
KR20180025207A (ko) 2018-03-08
US20180057612A1 (en) 2018-03-01
JP2018035215A (ja) 2018-03-08
CN107793486A (zh) 2018-03-13
TWI786059B (zh) 2022-12-11
CN107793486B (zh) 2021-07-13
KR102436735B1 (ko) 2022-08-26
TW201821439A (zh) 2018-06-16
EP3290444B1 (en) 2021-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102436733B1 (ko) 히프로멜로오스 프탈산에스테르 및 히프로멜로오스 프탈산에스테르의 제조 방법
KR101064774B1 (ko) 알칼리 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르의 제조 방법
CN105829352B (zh) 用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法
KR102171570B1 (ko) 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성 및 약한 용액 색을 갖는 셀룰로스 유도체의 제조 방법
KR20140141681A (ko) 셀룰로스 에테르의 에스테르의 제조방법
KR101902751B1 (ko) 높은 벌크 밀도, 양호한 유동성 및 개선된 냉수 분산성의 셀룰로스 유도체를 제조하는 방법
US9359450B2 (en) Process for reducing the amount of water-insoluble fibers in a water-soluble cellulose derivative
CN106608982B (zh) 具有优异溶解性的多孔水溶性非离子型纤维素醚及其生产方法
KR20070069045A (ko) 알칼리 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르의 제조 방법
JP6644656B2 (ja) ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法
JP6122378B2 (ja) 精製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法
KR102544101B1 (ko) 벌크 밀도가 높은 분말상 수용성 비이온성 셀룰로오스에테르의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20170414

RD07 Notification of extinguishment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427

Effective date: 20170630

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180725

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190819

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191010

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20191213

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200108

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6644656

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150