CN104245741B - 一种制备纤维素醚的酯的方法 - Google Patents
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Abstract
通过在(c)脂族羧酸存在下，(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的反应获得反应产物混合物。使酯化纤维素醚从该反应产物混合物中沉淀的方法包含以下步骤：使该反应产物混合物与水接触，使水与该反应产物混合物的组合经受至少800s‑1的剪切速率。该沉淀的酯化纤维素醚可以作为非粘性产品进行回收。
Description
技术领域
本发明涉及一种从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改善方法。
背景技术
本领域通常已知纤维素醚的酯，其用途以及用于制备其的方法。美国专利号3,435,027公开了一种生产纤维素醚-酯的方法。
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCA)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)可用于药物剂型。HPMCAS可以用作药物剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是指在胃的酸性环境下保持完整的物质。涂布该聚合物的剂型可以保护药物免于在酸性环境下失活或降解，或者可以防止药物对胃的刺激。
在制备纤维素醚的酯例如HPMCAS、HPMCA或HPMCP的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中，从而引发产物沉淀并且稀释和除去杂质。然而，如果采用该方法，由于颗粒之间的凝聚程度非常大，因此无法获得细粉末或颗粒形式的HPMCAS和HPMCA。颗粒之间的凝聚妨碍了水在颗粒之间渗透，因此使得难以有效除去杂质例如乙酸、乙酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。此外，为了获得颗粒状产品，另外需要碾磨或粉碎该产品。
美国专利号4,226,981公开了一种制备纤维素醚的混合酯例如HPMCAS的方法，即通过在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐例如乙酸钠和作为反应介质的乙酸存在下用琥珀酸酐和乙酸酐将羟丙基甲基纤维素酯化而制得。在完成该酯化反应后，将大量水、特别是10倍体积的水加入到反应产物混合物中，从而使得该反应产物沉淀。然后，将沉淀的产物用水进行彻底冲洗从而除去杂质，并进行干燥从而生产粉末或粒状形式的混合酯。
国际专利申请WO2005/115330公开了具有特定取代水平组合的HPMCAS和HPMCA聚合物。HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性药物的固态无定形分散体。该聚合物允许大量药物存在于分散体中，并且在储存状态下仍然保持均匀，同时在使用环境下，提供了提高的溶解药物的浓度。HPMCAS和HPMCA以与美国专利号4,226,981中公开的类似的方法进行生产。一旦完成反应，则将大量水加入反应产物混合物中，从而使得HPMCAS或HPMCA沉淀。在一个工作实施例中，在10.1g乙酸钠存在下，使10g羟丙基甲基纤维素(HPMC)与1.2g琥珀酸酐和41.4g乙酸酐在100mL冰醋酸中反应；使用700mL水，将包含HPMCAS的反应产物混合物进行淬灭，从而沉淀出HPMCAS。在其它的工作实施例中，在5.07g乙酸钠存在下，使5gHPMC与1.53g乙酸酐在50mL(51.3g)冰醋酸中反应；使用800mL饱和氯化钠水溶液，将包含HPMCA的反应产物混合物进行淬灭，从而沉淀出HPMCA。然后，用水将沉淀的产物进行彻底冲洗，从而除去杂质。
欧洲专利申请EP0219426公开了一种生产HPMCP或HPMCAS的方法，其中使100重量份HPMC、80重量份乙酸钠和300重量份乙酸与120重量份邻苯二甲酸酐或者与25重量份琥珀酸酐和38重量份乙酸酐的组合反应。此后，将1200重量份水加入到反应产物混合物中，并通过过滤收集在混合物中形成的沉淀物，用水反复冲洗直到该冲洗的沉淀物不再是酸性。令人遗憾地是在脂族羧酸例如乙酸和碱金属羧酸盐例如乙酸钠的存在下，纤维素醚的酯例如HPMCAS、HPMCA和HPMCP往往显示出非常粘的性质。即使使用大量水使HPMCAS、HPMCA或HPMCP从反应产物混合物中沉淀也不一定能解决这些聚合物呈现发粘性质的问题。通常，产生的HPMCAS、HPMCA或HPMCP结块或硬固体在随后的洗涤和干燥过程中难以处理。干燥过程之后，通常获得聚合物的粗糙固态产物，其有点硬且是凝块的，并且显示出结块。因此，粉碎最终产物变得非常困难。
美国专利申请公开号US2004/0152886指出需要防止HPMCP颗粒凝聚，使得存在于颗粒之间的杂质例如邻苯二甲酸和乙酸可以与水接触且被冲洗掉。US2004/0152886提出如下增加反应产物混合物的流动性：加入流体化溶剂作为后处理方法，并通过喷嘴将其喷洒入水中。令人遗憾地是该净化过程相当复杂，这是因为需要喷嘴和需要高压泵才可保证进行可靠的喷雾。该反应产物混合物具有较高的引起喷嘴阻塞的倾向。
因此，本发明的目的是提供了一种制备纤维素醚的酯的方法，其中在不需要将反应产物混合物通过喷嘴喷雾的条件下，可以显著防止沉淀后酯化纤维素醚颗粒的凝聚。
本发明的另一个目的是提供一种制备纤维素醚的酯的方法，其中可以显著防止在洗涤酯化纤维素醚期间酯化纤维素醚颗粒的凝聚以改善其可洗涤性。
本发明的另一个目的是提供一种制备纤维素醚的酯的方法，其中在不需要将反应产物混合物通过喷嘴进行喷雾的情况下，可以获得非粘性细粉状的纤维素醚的酯。
发明内容
已经出乎意料地发现，当将包含酯化纤维素醚的反应产物混合物与水接触并使水和反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率时，i)可以显著防止在沉淀过程中或之后酯化纤维素醚颗粒的凝聚，ii)可以显著防止在洗涤酯化纤维素醚期间酯化纤维素醚颗粒的凝聚，从而改善可洗涤性，和iii)可以获得非粘性细粉状的纤维素醚的酯。
因此，本发明的一方面是一种使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀的方法，该反应产物混合物通过在(c)脂族羧酸存在下，使(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合进行反应而获得，其中该方法包含以下步骤：使所述反应产物混合物与水接触，使水和所述反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率。
因此，本发明的另一方面是一种制备纤维素醚的酯的方法，其中在(c)脂族羧酸存在下，使(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应，并通过以下方法使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀出来，其中该方法包含以下步骤：使反应产物混合物与水接触，使水与反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率。
附图说明
图1A说明如实施例1所述使HPMCAS从第一反应混合物中沉淀，其通过以下方式获得，即，在冰醋酸和乙酸钠存在下，使HPMC与琥珀酸酐和乙酸酐反应，根据第一对比方法施加低剪切速率，使反应混合物与水接触。该HPMCAS沉淀物形成粘性结块。
图1B说明根据第一对比方法在沉淀之后获得粘性HPMCAS粘附在搅拌器桨叶上。
图1C说明在水中施加低剪切速率再悬浮后的HPMCAS产品。该HPMCAS仍然形成粘性结块。
图1D说明甚至在除去第一含量用于沉淀和在水中再悬浮的水以及施加低剪切速率后得到粘性HPMCAS粘附在搅拌器桨叶。
图1E说明根据第一对比方法在水中再悬浮并与水分离后得到的粘性HPMCAS。
图2A说明通过根据本发明方法以高剪切速率将反应混合物转移进水中，使HPMCAS从与实施例1所述相同的反应混合物沉淀。所述HPMCAS形成细微分散的沉淀物。
图2B说明在水中施加高剪切速率再悬浮后的HPMCAS产品。停止搅拌后，形成HPMCAS的细沉淀物。
图2C说明根据本发明方法在水中再悬浮并与水分离后得到的颗粒状非粘性HPMCAS滤饼。
图3A说明通过在冰醋酸和乙酸钠存在下使HPMC与琥珀酸酐和乙酸酐反应，根据第二对比方法施加低剪切速率使反应混合物与水接触，从而获得，使HPMCAS从如实施例2所述第二反应混合物沉淀。形成粘附搅拌器的一个HPMC粘性块。
图3B说明在水中施加低剪切速率再悬浮后的HPMCAS产品。HPMCAS形成一个粘性块。
图3C说明根据第二对比方法在水中再悬浮并与水分离后得到的HPMCAS粘性块。
图4A说明通过根据本发明方法以高剪切速率将反应混合物转移进水中，使HPMCAS从与实施例2相同的反应混合物中沉淀。HPMCAS形成细微分散的沉淀物。
图4B说明在水中施加高剪切速率再悬浮后的HPMCAS产品。停止搅拌后，形成HPMCAS的细沉淀物。
图4C说明根据本发明方法在水中再悬浮并与水分离后得到的颗粒状非粘性HPMCAS滤饼。
图5A说明通过在冰醋酸和乙酸钠存在下使HPMC与琥珀酸酐和乙酸酐反应，根据图7A中说明的本发明方法使反应混合物与水在沉淀容器中接触，使HPMCAS从如实施例3所述第三反应混合物中沉淀。HPMCAS在沉淀容器中形成细微分散的沉淀物。
图5B说明从图5A说明的细微分散的沉淀物中除去液相后的HPMCAS。
图5C说明在从悬浮体分离并隔离产物、然后洗涤和过滤后得到的白色颗粒状非粘性HPMCAS。
图6A说明通过根据第三对比方法施加较低剪切速率使反应混合物与水接触，使HPMCAS从与实施例3相同的反应混合物中沉淀。该HPMCAS沉淀物形成粘性结块。
图6B说明与图6A相同的HPMCAS在用附加量的水洗涤并与液剂分离之后。该HPMCAS仍然形成粘性结块。
图7A、7B、7C和7D说明本发明方法的实施方式的流程图。
具体实施方式
根据本发明的方法，如下所述，使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀出来，其中该反应产物混合物通过在(c)脂族羧酸和任选的(d)碱金属羧酸盐存在下，使(a)纤维素醚与(b)脂族单羧酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应而制得。
用作酯化反应起始原料的纤维素醚(a)优选为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。纤维素醚中优选存在单一类型的羟基烷氧基，更优选存在羟基丙氧基。该烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。优选甲氧基。上述限定的纤维素醚的实例是甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素。纤维素醚更优选为羟丙基甲基纤维素。
用作本发明方法起始原料的纤维素醚的粘度优选为2.4-200mPa·s，优选2-100mPa·s，更优选2.5-50mPa·s，尤其是3-30mPa·s，其作为2wt％水溶液在20℃根据ASTMD2363–79(2006年再版)测定。
将每个脱水葡萄糖单元上由烷氧基例如甲氧基取代的羟基的平均数指定为烷氧基的取代度(DS)。在上述给定的DS定义中，术语“由烷氧基取代的羟基”不仅包括直接连接到纤维素主链碳原子的烷基化羟基，而且包括连接到纤维素主链上的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。最优选地，纤维素醚是下述羟丙基甲基纤维素，其DS甲氧基为1.1至2.1、更优选为1.75至2.05，MS羟基丙氧基为0.05至1.1，更优选为0.15至0.4。根据美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)，羟丙甲纤维素(Hypromellose)(羟丙基甲基纤维素)确定DS甲氧基和MS羟基丙氧基。
使纤维素醚(a)与(b)脂族单羧酸酐或二羧酸酐或三羧酸酐或与脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合进行反应。优选的脂族单羧酸酐选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐。优选的二羧酸酐选自琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐。优选的三羧酸酐是偏苯三甲酸酐。优选的脂族单羧酸酐可以单独使用；或优选的二羧酸酐或三羧酸酐可以单独使用；或优选的脂族单羧酸酐可以与优选的二羧酸酐或三羧酸酐组合使用。
特别优选由上述纤维素醚、脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐生产下列酯化纤维素醚：
i)HPMC-XY和HPMC-X，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)，或X是B(丁酸酯)，或X是Pr(丙酸酯)，Y是S(琥珀酸酯)，Y是P(邻苯二甲酸酯)，Y是M(马来酸酯)或Y是T(偏苯三甲酸酯)，例如醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯(HPMCAT)、醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯(HPMCAM)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；或
ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(HPCAS)、丙酸羟丁基甲基纤维素琥珀酸酯(HBMCPrS)、丙酸羟乙基羟丙基纤维素琥珀酸酯(HEHPCPrS)；和醋酸甲基纤维素琥珀酸酯(MCAS)。
最优选的酯化纤维素醚是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
可以使用例如美国专利号3,435,027和4,226,981、国际专利申请WO2005/115330或欧洲专利申请EP0219426中描述的方法进行纤维素醚的酯化。在作为反应介质的(c)脂族羧酸例如乙酸、丙酸或丁酸中进行纤维素醚的酯化。该反应介质可以包含少量其他溶剂或稀释液，其在室温为液体且不与纤维素醚反应，例如为二氯甲烷或二氯甲醚，但是脂族羧酸的量通常应当大于50％，优选为至少75％，更优选为至少90％，基于反应介质的总重量。最优选地，反应介质由脂族羧酸组成。通常在100至2,000重量份作为反应介质的脂族羧酸每100重量份纤维素醚的存在下进行酯化反应。
通常在(d)酯化催化剂、优选在碱金属羧酸盐例如乙酸钠或乙酸钾存在下，进行酯化反应。碱金属羧酸盐的量优选为20至200重量份碱金属羧酸盐/100重量份纤维素醚。如果将脂族单羧酸酐与二羧酸酐或三羧酸酐用于将纤维素醚酯化，则可以将这两种酸酐同时或者单独依次地引入反应容器中。根据要在最终产物中获得的所需酯化度，确定要引入反应容器中的每种酸酐的量，该量通常为通过酯化得到脱水葡萄糖单元所需摩尔取代度的化学计量量1-10倍。通常将混合物在60-110℃、优选在70-100℃加热一段足以使该反应完成的时间，即，通常为2-25小时，更通常为2-8小时。纤维素醚作为起始原料并不总是可溶于脂族羧酸，但是只能分散在脂族羧酸中或由脂族羧酸溶胀，特别是当纤维素醚中的取代度相对小的时候。甚至用这种分散或溶胀的纤维素醚也可以进行酯化反应，且随着酯化反应的进行，反应中的纤维素醚通常溶解在反应介质中，从而最终得到均匀的溶液。
得到的反应产物混合物包含：酯化纤维素醚、用作反应介质的脂族羧酸、通常的反应催化剂例如碱金属羧酸盐、通常剩余量的一种或多种酯化剂和副产物例如脂族单羧酸和/或二羧酸或三羧酸。所得反应产物混合物通常包含：3-60wt％酯化纤维素醚，20-90wt％脂族羧酸，5-50wt％反应催化剂例如碱金属羧酸盐，和0.1-30wt％少量组分例如未反应的脂族单羧酸和/或二羧酸或三羧酸的酸酐。
在本发明的方法中，将上述反应产物混合物与水接触，使水和反应产物混合物的组合经受至少800s-1、优选至少为1500s-1、更优选为至少3000s-1、最优选至少8000s-1的剪切速率。剪切速率通常为至多600,000s-1，通常至多500,000s-1，更通常为至多100,000s-1，最通常为至多50,000s-1。在本发明的方法中施加这样的剪切速率对提供纤维素醚的酯非常有用，该纤维素醚的酯在从反应产物混合物中沉淀和分离之后是非粘性的且具有细微的粒度。
在高剪切设备例如高剪切混合器(也称为转子-定子混合器或均化器)、高剪切碾磨机或高剪切泵中，可以获得上述剪切速率。高剪切设备通常包含剪切设备的转子与固定部件的组合，所述固定部件也称为“固定物”，例如定子或外壳。该固定物在转子和其自身之间产生了紧密间隙(close-clearance gap)，并且在该间隙中形成用于物料的高剪切区域。该固定物包括单排或多排开孔、间隙或齿，从而诱导产生一种剪切频率和增加的湍流能。
用于混合的程度或彻底性的一种量度是通过具有高桨尖速度的混合装置产生的剪切力。当一个区域的流体以相对于相邻区域不同的速度行进时，流体经历剪切。转子的桨尖速度是根据下式通过旋转产生的动能的量度：
桨尖速度＝转子的旋转速率x转子周长。
剪切速率基于剪切设备的转子和固定部件(其通常称为定子或外壳)之间的间隙距离间的反比关系。在未装定子的高剪切设备中，沉淀容器的内壁用作定子。
剪切速率＝桨尖速度/转子和定子的外径之间的间隙距离。
本发明方法优选在以下述桨尖速度运转的剪切设备中进行，该桨尖速度为至少4m/s，优选至少8m/s，更优选至少15m/s。所述桨尖速度通常为至多320m/s，典型为至多280m/s，更典型为至多30m/s。
流体在转子外径处的桨尖速度和流体在转子中心处的速度之间的速度差诱导产生进一步的剪切。
高剪切设备也称为高剪切混合器，包括不同的几何形状，例如胶体磨、咬合设备、轴向排出和径向排出的转子定子混合器(Atiemo-Obeng,V.A.and Calabrese,R.V.,2004.“Rotor-stator mixing devices”in Handbook of Industrial Mixing:Science andPractice,E.L.Paul,V.A.Atiemo-Obeng and S.M.Kresta,John Wiley&Sons,Hoboken,NewJersey,USA.)。所述高剪切设备可以用于连续或间歇操作。
可以将水和上述包含酯化纤维素醚和脂族羧酸的反应产物混合物作为单独流体流或作为组合流体流进料至高剪切设备。所述包含酯化纤维素醚和脂族羧酸的反应产物混合物的温度通常为60℃至110℃。可以不预先冷却反应产物混合物就使其接触水。水温优选为1至90℃，更优选为5至40℃。
优选使反应产物混合物接触5至400重量份水/重量份用于酯化的纤维素醚，更优选8至300重量份水/重量份用于酯化的纤维素醚，最优选10至100重量份水/重量份用于酯化的纤维素醚，特别是12至50重量份水/重量份用于酯化的纤维素醚。
所述重量比[水/脂族羧酸]通常为至多300/1，优选至多200/1，更优选至多100/1，最优选至多30/1。通常，所述重量比[水/脂族羧酸]为至少3/1，典型为至少6/1，更典型为至少10/1。
所述重量比[水/除水之外的反应产物混合物]通常为至多10/1.0，优选至多5.0/1.0，更优选至多3.0/1.0。所述重量比[水/除水之外的反应产物混合物]通常为至少1.0/1.0，优选至少1.4/1.0，更优选至少2.0/1.0。可替换地，用于本发明沉淀过程的水的优选量可以表示为重量比[水/用于生产酯化纤维素醚的起始原料]，特别是重量比[水/((a)纤维素醚、(b)脂族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐、(c)脂族羧酸和(d)酯化催化剂的总重量)]。该重量比优选为[1.0/1.0]至[10.0/1.0]，更优选[1.4/1.0]至[5.0/1.0]，最优选[2.0/1.0]至[3.0/1.0]。
图7A代表本发明沉淀过程的优选实施方式的流程图，但是本发明的沉淀过程不局限于此。将反应物(a)纤维素醚、(b)脂族单羧酸酐、二羧酸酐或三羧酸酐或其组合、(c)脂族羧酸和通常的(d)酯化催化剂(优选碱金属羧酸盐)以组合方式或单独地经由入口管(9)进料到反应容器(1)。单独的沉淀容器(2)装有水(3)。所述沉淀容器(2)装配有中央搅拌器(7)和安装有高剪切设备(4)的再循环回路(8)。水在整个再循环回路(8)中循环并经由高剪切设备(4)的出口管(5)返回沉淀容器(2)。为使酯化纤维素醚沉淀，将所述反应产物混合物从反应容器(1)通过传输管(6)进料到在再循环回路(8)中循环的连续水流中。使反应产物混合物和水的组合在高剪切设备(4)中经受高剪切，并从该处经由高剪切设备(4)的出口管(5)穿过进入到沉淀容器(2)中。在已经将总反应产物混合物转移到沉淀容器(2)之后，将任选的附加量的水加入到沉淀容器，优选同时使用中心搅拌器(7)搅拌沉淀容器的内容物。使用高剪切设备(4)使沉淀的悬浮液在再循环回路(8)中再循环。
优选用于图7A中说明的方法中的高剪切设备(4)是内置高剪切设备。在内置高剪切设备中，外壳中通常包含混合头，该混合头由密封件驱动，所述密封件在一端具有入口，而在另一端或在设备的外周具有出口。优选通过混合头将酯化纤维素醚和水吸入连续流中。通常如下获得平衡混合：使水和包含酯化纤维素醚的反应产物混合物的组合穿过内置高剪切设备一次以上。高剪切设备例如转子-定子混合器、高剪切磨机或高剪切泵的已知供应商是Herbst Maschinenfabrik GmbH，Germany(型号系列HI)、Charles Ross&SonCompany，USA(型号系列400DL，100LCI，100，HSD，700)、IKA GmbH&Co.KG，Germany(型号系列Ultra-Turrax，UTL，DR，MK，胶体磨MK)、Scott Turbon Mixer Inc.，USA(型号系列L-HSM，HSM，IL，HSP，Scott top，底部和地板安装的混合器(bottom and floor mountedmixers))、FrymaKoruma AG，Switzerland(型号系列DIL)、和BWS Technology，Germany(？)(型号系列Supraton and Reflector)。有用的高剪切设备的实例公开于美国专利申请2011/0091360。
经由出口管(没有显示)从沉淀容器(2)除去所述悬浮液，随后可以用已知方法例如离心或过滤或通过倾滤沉降，从混合物的剩余物分离分散的纤维素醚的酯。可以用水洗涤回收的纤维素醚的酯以除去杂质，干燥，产生粉末形式的酯化纤维素醚。
图7B说明了图7A中说明的沉淀过程的改进方法。类似图7A中说明的沉淀过程，经由入口管(9)，将反应物(a)纤维素醚、(b)脂族单羧酸酐、二羧酸酐或三羧酸酐或其组合、(c)脂族羧酸，和通常的(d)酯化催化剂(优选碱金属羧酸盐)以组合形式或单独进料到反应容器(1)。为使酯化纤维素醚沉淀，将反应产物混合物从反应容器(1)通过传输管(6)进料到高剪切设备(4)。没有从沉淀容器循环水，但是通过水管10连续进料到高剪切设备(4)。将水和反应产物混合物的组合流经由高剪切设备(4)的出口管(5)进料到沉淀容器(未显示)。
图7C代表本发明沉淀过程另一种实施方式的流程图。经由入口管(17)将反应物(a)纤维素醚、(b)脂族单羧酸酐、二羧酸酐或三羧酸酐或其组合、(c)脂族羧酸和通常的(d)酯化催化剂(优选碱金属羧酸盐)以组合形式或单独进料到反应容器(11)，将其从该处通过传输管(16)进料到已经装入水(13)且装配有高剪切设备(14)、优选在旋转轴上装有高剪切混合机的单独沉淀容器(12)。可以从沉淀容器(12)除去悬浮液，并按照图7A进一步加工。
图7D代表本发明沉淀过程另一种实施方式的流程图。经由入口管(22)，将反应物(a)纤维素醚、(b)脂族单羧酸酐、二羧酸酐或三羧酸酐或其组合、(c)脂族羧酸，和通常的(d)酯化催化剂(优选碱金属羧酸盐)以组合形式或单独进料到反应容器(21)。反应容器(21)装配有高剪切设备(24)，优选在旋转轴上安装有高剪切混合机。酯化反应期间，反应混合物的剪切速率并不关键。在本发明一种实施方式中，酯化反应期间的剪切速率低于800s-1，将剪切速率升到至少800s-1用于使酯化纤维素醚沉淀。在本发明另一种实施方式中，酯化反应期间的剪切速率为800s-1或更大。酯化反应完成后，经由水入口管(23)将水进料到反应容器(21)，将高剪切设备(24)设置为以提供至少800s-1的剪切速率的速度运转。
下列实施例中将详细描述本发明的一些实施方式。
实施例
除非另作说明，否则所有份和百分数都以重量计。
实施例1
生产包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的反应产物混合物
将250.0g冰醋酸、60.0g乙酸酐、51.67g(干组分含量为96.82％)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、20.0g琥珀酸酐和50.0g乙酸钠(无水)加入到内径为147mm的玻璃反应器中，并使用外径为120mm的MIGTM搅拌器(两桨叶轴流式叶轮，公司EKATO,Schopfheim,Germany)进行剧烈混合。HPMC的粘度为约3.1mPa·s，作为2％的水溶液在20℃测得，甲氧基取代基度DS(甲氧基)为1.92，羟丙基取代度MS(羟基丙氧基)为0.26，根据美国药典和国家处方集，羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)测得。
将混合物加热到85℃，且通过搅拌剧烈混合3小时以完成酯化。按照美国专利号4,226,981的实施例1样品编号4的描述进行反应。
根据对比方法使HPMCAS沉淀
按照美国专利号4,226,981的实施例1样品编号4的描述进行沉淀。酯化后，在3分钟内，将约10倍体积的蒸馏水加入到热的反应产物混合物中，从而使得反应产物沉淀。在加水期间，通过使用上述以150rpm和0.9m/s的桨尖速度运转的MIGTM搅拌器(外部桨叶直径为120mm)搅拌玻璃反应器中的内容物。所得剪切速率为35s-1。
如图1A所示，该HPMCAS沉淀物形成粘性结块。在沉淀物的外观不出现明显变化的情况下，继续搅拌约3分钟。停止搅拌后，HPMCAS结块继续粘附在搅拌器上(图1B)。
甚至在通过分离并再悬浮于3.7L水中同时通过使用上述MIGTM搅拌器以150rpm搅拌而置换用于沉淀的量的水之后，也获得如图1D所示的粘附到搅拌器的粘性产物(图1C)。在将再悬浮的产物与水分离和隔离之后，隔离出如图1E所示的非常粘性的HPMCAS结块。在50-55℃干燥并没有改变出现发粘。
根据本发明使HPMCAS沉淀
历时3分钟将实施例1的热的反应产物混合物连续加入到直径为170mm的5升玻璃烧杯中，其中该烧杯装入了体积为转移的反应产物混合物体积约10倍的蒸馏水。在加入热的反应产物混合物期间，使用以5200rpm和9.8m/s桨尖速度运转的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45(转子直径为36mm，内定子直径为38mm)搅拌该玻璃烧杯的内容物。所得剪切速率为9800s-1。
如图2A所示，该HPMCAS形成细微分散的沉淀物。在通过分离并再悬浮于3.7L水中而置换已经用于沉淀的水之后，再次使用以5200rpm和9.8m/s桨尖速度运转的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45搅拌产物悬浮液。所得剪切速率为9800s-1。
在终止搅拌后，如图2B所示，形成HPMCAS的精细沉淀物，其没有显示出粘性特性。在将再悬浮的产物与水分离和隔离之后，获得如图2C所示的白色颗粒状非粘性HPMCAS滤饼，其显示出优良的流动性且可以作为细颗粒分散在水中而不会形成粘性结块。将HPMCAS在50-55℃干燥10小时，从而获得具有精细粒度的非粘性产物。
实施例2
生产包含HPMCAS的反应产物混合物
将314.7g冰醋酸加入到装配有MIGTM搅拌器的玻璃反应器中，并将其放进温度设置为85℃的油浴中。加入31.1g与实施例1相同的HPMC和30.32g乙酸钠(无水)并使其溶解。一旦完成HPMC的溶解，则加入3.55g琥珀酸酐并反应2.5小时。加入124.09g乙酸酐，使其再反应21小时。按照国际专利申请WO2005/115330第51页的描述进行该反应，该处描述了HPMCAS聚合物的通用合成方法。
根据对比方法使HPMCAS沉淀
历时3分钟将实施例2的热的反应产物混合物连续加入到直径为170mm的且填充有2.1L蒸馏水的5升玻璃烧杯内。在加入热的反应产物混合物期间，使用与实施例1所述相同的以150rpm和0.9m/s桨尖速度运转的MIGTM搅拌器搅拌玻璃烧杯的内容物。所得剪切速率是19s-1。
在停止搅拌约3分钟后，如图3A所示，形成了粘附于搅拌器的一个HPMCAS粘性块。
甚至在通过分离并再悬浮于2.1L水中同时通过使用上述MIGTM搅拌器以150rpm搅拌而置换用于沉淀的量的水之后，也获得粘附于搅拌器的粘性产物。在通过分离和利用MIGTM搅拌器再悬浮于2.1L水中而置换已经用于沉淀的水之后，如图3B所示，粘性物质的粘性和外观没有改变。
在从水中分离和隔离该产物之后，可以获得如图3C所示的粘性大块产品，其不可容易地分散在水中。在50-55℃干燥并未改变粘性外观。
根据本发明使HPMCAS沉淀
历时3分钟将实施例2的热的反应产物混合物连续加入到直径为170mm的且填充有2.1L蒸馏水的5升玻璃烧杯内。在加入热的反应产物混合物期间，使用与实施例1所述相同的以5200rpm和9.8m/s桨尖速度运转的Ultra-Turrax设备搅拌玻璃烧杯的内容物。所得剪切速率为9800s-1。如图4A所示，该HPMCAS形成细微分散的沉淀物。
在通过分离并再悬浮于2.1L水中而置换已经用于沉淀的水之后，使用以5200rpm和9.8m/s桨尖速度运转的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45再次搅拌该产物悬浮液。所得剪切速率是9800s-1。
在停止搅拌后，如图4B所示，形成HPMCAS的精细沉淀物，其没有显示出粘性特性。
在将再悬浮的产物与水分离和隔离之后，可以获得如图4C所示的白色颗粒状非粘性HPMCAS滤饼，其显示出优良的流动性且可以作为细颗粒分散在水中而不会形成粘性结块。将HPMCAS在50-55℃干燥10小时，从而获得具有精细粒度的非粘性产物。
实施例3
生产包含HPMCAS的反应产物混合物
将123kg冰醋酸、32kg乙酸酐、23.4kg(干组分含量为97.5％)与实施例1相同的HPMC、1.7kg琥珀酸酐和25kg乙酸钠(无水)加入400L的水平犁铧混合器(horizontalplough share mixer)中，并通过使用犁铧和安装的切碎机(没有显示)进行剧烈混合。将混合物加热到85℃，并通过在85℃搅拌3.5小时而进行剧烈混合从而完成酯化。
根据本发明使HPMCAS沉淀
如图7A所示进行反应产物混合物的生产和沉淀过程。如上所述经由入口管(9)，将冰醋酸、乙酸酐、HPMC、琥珀酸酐和乙酸钠装入反应容器(1)中。在体积为1m3的单独的沉淀容器中装入500L水(3)。该沉淀容器(2)装配有中心搅拌器(7)和安装有高剪切器件(4)的再循环回路(8)。该中心搅拌器(7)以约75rpm的转速(对应于2.4m/s的桨尖速度)搅拌。该高剪切设备(4)以2900rpm和14.9m/s桨尖速度运行。这得到的剪切速率为约30,000s-1。使水在再循环回路(8)中循环，并以约15-20m3/h的再循环流动速率经由高剪切设备(4)的出口(5)返回到沉淀容器(2)中。
为使HPMCAS产物沉淀，将上述反应产物混合物从反应容器(1)通过传输管(6)以约15l/h的流速进料到连续水流中，该连续水流在再循环回路(8)中以约15-20m3/h的速度循环。使反应产物混合物和水的组合在高剪切设备(4)中经受高剪切，并从该处经由高剪切设备(4)的出口管(5)穿过进入到沉淀容器(2)中。在将总反应产物混合物转移到沉淀容器(2)之后，用另外400L水充满沉淀容器，同时用中心搅拌器(7)搅拌，并使用高剪切设备(4)使沉淀的悬浮液再循环。
图5A说明得到的悬浮液，且在沉淀容器(2)中包含精细分散的HPMCAS。图5B说明在将沉淀容器(2)中悬浮液的液相倾滤之后产品的分散性能。
沉淀后，将包含细微分散的HPMCAS的悬浮液从沉淀容器(2)移除，通过使用约10m3水洗涤并过滤所沉淀的产物，而将沉淀的产物从悬浮液中分离。
在将洗涤的产物从悬浮液中分离和隔离之后，可以获得如图5C所示的白色颗粒状非粘性HPMCAS滤饼，其显示出优良的流动性且可以作为细颗粒分散在水中而不会形成粘性结块。将HPMCAS在50-55℃干燥10小时，从而获得具有精细粒度的非粘性产物。
根据对比方法使HPMCAS沉淀
在如上所述的酯化之后，将体积为反应产物混合物体积约2倍的量的水加入到热的反应产物混合物中，从而使得反应产物沉淀。在加水期间，通过使用以150rpm和0.9m/s桨尖速度运转的上述MIGTM搅拌器(外部桨叶直径为120mm)搅拌反应器的内容物。所得剪切速率是35s-1。
如图6A所示，该HPMCAS沉淀物形成粘性结块。
在将HPMCAS从液体中移除并用另外量的水(对应于反应产物混合物原始体积的2倍)洗涤之后，获得如图6B所示的粘性大块产品，该产品不可容易地分散在水中。在50-55℃干燥并未改变粘性外观。
Claims (15)
1.一种使酯化羟烷基烷基纤维素从反应产物混合物中沉淀的方法，所述反应产物混合物通过在(c)脂族羧酸存在下，使(a)羟烷基烷基纤维素与(b)乙酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与乙酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合进行反应而获得，其中该方法包含以下步骤：使具有60-110℃温度的所述反应产物混合物与水接触，使水和所述反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率。
2.权利要求1的方法，其中所述反应产物混合物通过在(c)脂族羧酸和(d)碱金属羧酸盐的组合存在下，使(a)羟烷基烷基纤维素与(b)乙酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与乙酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合进行反应而获得。
3.权利要求1的方法，其中使水和所述反应产物混合物的组合经受至少1500s-1的剪切速率。
4.权利要求3的方法，其中使水和所述反应产物混合物的组合经受至少3000s-1的剪切速率。
5.权利要求3的方法，其中使水和所述反应产物混合物的组合经受至少8000s-1的剪切速率。
6.权利要求1的方法，其中在以桨尖速度为至少4m/s运转的剪切设备中进行剪切。
7.权利要求6的方法，其中在以桨尖速度为至少8m/s运转的剪切设备中进行剪切。
8.权利要求1的方法，其中使所述反应产物混合物与5至100重量份水/重量份羟烷基烷基纤维素接触。
9.权利要求8的方法，其中使所述反应产物混合物与12至50重量份水/重量份羟烷基烷基纤维素接触。
10.权利要求1的方法，其中使所述反应产物混合物与水以1.0/1.0-5.0/1.0的水/排除水之外的反应产物混合物的重量比接触。
11.权利要求1的方法，其中使所述反应产物混合物与水以3/1-30/1的水/脂族羧酸的重量比接触。
12.权利要求1的方法，其中所述反应产物混合物由羟烷基烷基纤维素与单独的乙酸酐或乙酸酐与二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应获得，所述二羧酸酐或三羧酸酐选自琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐和偏苯三甲酸酐。
13.权利要求1的方法，其中所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
14.一种制备羟烷基烷基纤维素的酯的方法，其中在(c)脂族羧酸存在下，使(a)羟烷基烷基纤维素与(b)乙酸酐、或二羧酸酐或三羧酸酐、或与乙酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应，通过根据权利要求1的方法使所述反应产物混合物与水接触，从而从所述反应产物混合物中沉淀出酯化羟烷基烷基纤维素。
15.权利要求14的方法，其中在(c)脂族羧酸和(d)碱金属羧酸盐的组合存在下，生产羟烷基烷基纤维素的混合酯，其中在酯化反应后，通过使所述反应产物混合物与水以水/((a)羟烷基烷基纤维素、(b)乙酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐、(c)脂族羧酸和(d)酯化催化剂的总重量)的重量比为[1.4/1.0]-[5.0/1.0]进行接触，使所述羟烷基烷基纤维素的混合酯从所述反应产物混合物中沉淀出来。
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