CN109803984A - 制备酯化纤维素醚的有效方法 - Google Patents
制备酯化纤维素醚的有效方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109803984A CN109803984A CN201780062110.2A CN201780062110A CN109803984A CN 109803984 A CN109803984 A CN 109803984A CN 201780062110 A CN201780062110 A CN 201780062110A CN 109803984 A CN109803984 A CN 109803984A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cellulose ether
- anhydride
- acid
- reaction mixture
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/02—Oxycellulose; Hydrocellulose; Cellulosehydrate, e.g. microcrystalline cellulose
- C08B15/04—Carboxycellulose, e.g. prepared by oxidation with nitrogen dioxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
在用于使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法中以高效方式生产酯化纤维素醚,其中所述方法包含以下步骤a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备酯化纤维素醚的有效方法。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法为在所属领域中一般已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合的反应,例如如在美国专利第4,226,981和4,365,060号中所描述。
各种已知的纤维素醚的酯适用作药物剂型的肠溶聚合物,如甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)。肠溶聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。用这类聚合物包衣的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。美国专利第4,365,060号公开据称具有极好肠溶性性能的肠溶性胶囊。
国际专利申请WO 2014/031447和WO 2014/031448公开控制酯化纤维素醚比如HPMCAS的分子量的方法。WO2014/031447公开HPMCAS的分子量随着摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]降低而增加。WO2014/031448公开HPMCAS的分子量随着摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]提高而增加。脂肪族羧酸和碱金属羧酸盐分别用作反应稀释剂和反应催化剂。
鉴于酯化纤维素醚,如HPMCAS对于制药业的极大重要性和对应的这些酯化纤维素醚的高需求,期望例如通过降低在脂肪族羧酸和纤维素醚之间的摩尔比改进在用于生产酯化纤维素醚方法中的原料利用。降低在酯化纤维素醚生产中的摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]提高酯化纤维素醚的分子量,如公开于国际专利申请第WO2014/031447和WO 2014/031419号中。
国际专利申请WO 2014/031419公开生产重均分子量为80,000-350,000道尔顿的酯化纤维素醚。用于反应的摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[4.9/1.0]到[11.5/1.0],优选地[5.0/1.0]到[10.0/1.0],并且更优选地[5.5/1.0]到[9.0/1.0]。用于反应的摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.4/1.0]到[3.8/1.0],并且优选地[1.5/1.0]to[3.5/1.0]。
国际专利申请WO 2014/031446公开生产酯化纤维素醚,其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]不大于[1.20/1],并且摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.55/1]到[9.0/1]。根据实例实现重均分子量为166,000到299,000道尔顿的酯化纤维素醚。
虽然在一些最终用途中期望高重均分子量的酯化纤维素醚,但是高重均分子量的酯化纤维素醚通常当它们以高浓度溶解在有机溶剂中,例如浓度为7wt%-10wt%时呈现高粘度。这降低其在涂布和喷雾干燥方法中的效率。期望在有机溶剂中高浓度的酯化纤维素醚以最小化随后必须去除的溶剂的量。另一方面,溶液的粘度应为低的以便于涂布、喷涂和喷雾干燥程序。在酯化纤维素醚的重均分子量和其在丙酮中的粘度之间的相关性,如在20℃下10wt%溶液测量通过国际专利申请WO 2014/137789的比较实例B-G说明。
重均分子量和酯化纤维素醚在丙酮中粘度可通过用作用于酯化的起始材料的纤维素醚的粘度影响。WO 2014/137789的比较实例A和B说明当粘度为6.0mPa·s的羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作起始材料时比当粘度为3.1mPa·s用作起始材料时生产较高重均分子量和在丙酮中高得多的粘度的HPMCAS,每种HPMC如在20℃下在水中2.0wt%溶液测量。WO2014/137789公开当用作用于酯化的起始材料的纤维素醚的粘度为1.20到2.33mPa·s,如在20℃下在水中2wt%溶液测量,如HPMC时可生产出人意料低粘度的酯化纤维素醚,如HPMCAS。低粘度的纤维素醚可通过使较高粘度的纤维素醚经受部分解聚过程(例如在酸和/或氧化剂的存在下)获得。不利的是,必须应用非常苛刻的条件以获得小于3mPa·s的纤维素醚,这影响部分解聚的纤维素醚的颜色和相应地由其生产的酯化纤维素醚的颜色。
因此,仍然迫切需要寻找降低用于在不过度地提高生产的酯化纤维素醚的重均分子量和其在丙酮中的粘度的情况下生产酯化纤维素醚的脂肪族羧酸与纤维素醚的摩尔比的方式。
出人意料地,已发现酯化纤维素醚可在低的脂肪族羧酸与纤维素醚的摩尔比下生产,同时当反应物添加到在反应的某些阶段下的反应混合物时,仍生产相当低重均分子量和在丙酮中相当低粘度的酯化纤维素醚。
发明内容
本发明的一个方面为用于在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法,其中方法包含以下步骤a)制备包含纤维素醚、脂肪族单羧酸酐和脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合反应混合物的组分之前、期间或之后将反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到反应混合物之前,将反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。
本发明的另一个方面用于生产降低的重均分子量或降低的在丙酮中的粘度或两者的酯化纤维素醚的方法,在方法中用于在脂肪族羧酸存在下以至多9.0:1的脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应,其中方法包含以下步骤a)制备包含纤维素醚、脂肪族单羧酸酐和脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合反应混合物的组分之前、期间或之后将反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和b)在将二羧酸酐添加到反应混合物之前,将反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。
具体实施方式
用作在本发明的方法中的起始材料的纤维素醚具有纤维素主链,所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。纤维素醚优选地为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的方法中所采用的纤维素醚中,脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基为优选的。通常纤维素醚中存在一种或两种类型的羟基烷氧基。优选地,存在单一种类的羟基烷氧基,更优选地存在羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基为优选的。
说明性的上文定义的纤维素醚为烷基纤维素,如甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素;羟烷基纤维素,如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;和羟烷基烷基纤维素,如羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素;和具有两个或更多个羟基烷基的那些,如羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地,纤维素醚为羟烷基甲基纤维素,如羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为纤维素醚中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解,在羟基烷基化反应期间,结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链,其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合,每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此,在MS(羟基烷氧基)的上下文中,在提到羟基烷氧基时,术语“羟基烷氧基”须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元,所述取代基包含单一羟基烷氧基或如上所概述的侧链,其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。在此定义内,羟烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要;对于测定MS(羟烷氧基)包括烷基化与非烷基化羟烷氧基取代基。在本发明的方法中采用的纤维素醚一般具有0.05到1.00、优选地0.08到0.90、更优选地0.12到0.70、最优选地0.15到0.60并且尤其0.20到0.40范围内的羟基烷氧基摩尔取代度。
每个脱水葡萄糖单元的由烷氧基如甲氧基取代的羟基的平均数称作烷氧基取代度DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中,术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基,而且包括键结到纤维素主链的羟烷氧基取代基的烷基化羟基。本发明的方法中采用的纤维素醚一般具有在1.0到2.5,优选地1.1到2.4,更优选地1.2到2.2,最优选地1.6到2.05,并且尤其1.7到2.05范围内的DS(烷氧基)。
烷氧基的取代度和羟基烷氧基的摩尔取代度可通过用碘化氢蔡塞尔裂解(Zeiselcleavage)纤维素醚和后续定量气相色谱分析来测定(G.Bartelmus和R.Ketterer,《分析化学(Z.Anal.Chem.)》,286(1977)161-190)。最优选地,在本发明的方法中所采用的纤维素醚是DS(甲氧基)在上文针对DS(烷氧基)指示的范围内,并且MS(羟基丙氧基)在上文针对MS(羟基烷氧基)指示的范围内的羟丙基甲基纤维素。
根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以2重量%的水溶液测量,用作在本发明的方法中起始材料的纤维素醚一般来说粘度为至多20mPa.s,优选地至多15mPa.s,更优选地,至多10mPa.s,并且最优选地至多7mPa.s或至多3.6mPa.s。在20℃下以2重量%水溶液测量,一般来说其粘度为至少1.8mPa.s,通常至少2.1mPa.s,甚至更通常至少2.4mPa.s,并且最通常至少2.8mPa.s。这类粘度的纤维素醚可通过使较高粘度的纤维素醚经受部分解聚过程获得。部分解聚合过程在所属领域中众所周知并且描述于例如欧洲专利申请EP 1 141 029;EP 0 210 917;EP 1 423 433;和美国专利第4,316,982号中。替代地,在生成纤维素醚期间例如通过氧或氧化剂的存在可实现部分解聚。
在本发明方法中所采用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可从用作起始物质的纤维素醚的重量通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量来确定。
在本发明方法的步骤a)中,制备包含纤维素醚、脂肪族单羧酸酐和脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元(AGU)的摩尔比为至多9.0:1。优选地,脂肪族羧酸与纤维素醚的AGU的摩尔比为至多8.7:1,更优选地,至多8.0:1,并且最优选地仅至多7.0:1,或甚至仅至多6.4:1。一般来说,脂肪族羧酸与纤维素醚的AGU的摩尔比为至少3.4:1,优选地至少4.0:1,更优选地,至少4.5:1,并且最优选地至少5.0:1。
用作反应稀释剂的优选的脂肪族羧酸为乙酸、丙酸或丁酸。在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂,如芳香族或脂肪族溶剂,比如苯、甲苯、1,4-二恶烷或四氢呋喃;或卤代C1-C3衍生物,比如二氯甲烷或二氯甲基醚也可作为反应稀释剂存在,但是以反应稀释剂的总重量计,脂肪族羧酸的量一般来说应大于至少75%,优选地至少90%,并且更优选地至少95%。最优选地,反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。
优选的脂肪族单羧酸酐选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的AGU的摩尔比一般来说为0.1:1或更大,优选地0.3:1或更大,更优选地,0.5:1或更大,并且最优选地1.0:1或更大。脂肪族单羧酸酐与纤维素醚的AGU的摩尔比一般来说为5.0:1或更小,优选地4.0:1或更小,更优选地,3.0:1或更小,并且尤其2.5:1或更小。
酯化催化剂,优选地碱金属羧酸盐,如乙酸钠或乙酸钾,通常也并入反应混合物。部分或全部量的在本发明的方法中所采用的酯化催化剂可在步骤a)中添加到反应混合物。在本发明的一个方面,全部量的在反应中所采用的酯化催化剂溶解或分散于脂肪族羧酸中。在本发明的另一个方面,仅一部分的在反应中所采用的酯化催化剂在步骤a)中并入反应混合物。在本发明的此方面,一般来说15%到35%,优选地20%到30%的总添加量的在反应中所采用的酯化催化剂在步骤a)中并入反应混合物。在反应中所采用的酯化催化剂的总量优选地为酯化催化剂与纤维素醚的AGU的摩尔比为1.0:1或更大,更优选地,1.5:1或更大,并且最优选地1.9:1或更大。在反应中所采用的酯化催化剂的总量优选地为酯化催化剂与纤维素醚的AGU的摩尔比为3.5:1或更小,更优选地,3.0:1或更小,并且最优选地2.5:1或更小。优选地,酯化催化剂与纤维素醚的AGU的摩尔比的优选和最优选的范围与脂肪族羧酸与纤维素醚的AGU的摩尔比的优选更优选的和最优选的范围组合。
在本发明的方法的步骤a)中,在混合反应混合物的组分之前、期间或之后,将反应混合物加热到60℃到110℃的温度。优选地,在方法的步骤a)中,将反应混合物加热到至少70℃,并且更优选地至少75℃或甚至至少80℃的温度。优选地,在方法的步骤a)中,将反应混合物加热到至多100℃,并且更优选地至多95℃或至多90℃的温度。在方法的优选实施例中,将纤维素醚、脂肪族羧酸和一般来说部分或全部量的酯化催化剂首先加热到在上述范围内的温度随后添加脂肪族单羧酸的酸酐。
在方法的步骤b)中,在任何量的二羧酸酐添加到反应混合物之前,将包含纤维素醚、脂肪族单羧酸酐、脂肪族羧酸和通常酯化催化剂的反应混合物在上述范围内的温度下保持至少15分钟,优选地至少20分钟,更优选地至少25分钟,并且一般来说至多60分钟,优选地至多45分钟,并且更优选地至多35分钟。然后将二羧酸酐添加到反应混合物。优选的二羧酸酐为丁二酸酐、顺丁烯二酸酐或邻苯二甲酸酐。丁二酸酐或邻苯二甲酸酐为更优选的。丁二酸酐为最优选的二羧酸酐。二羧酸的酸酐与纤维素醚的AGU的摩尔比一般来说为至少0.01:1,优选地至少0.04:1,并且更优选地至少0.2:1。二羧酸的酸酐与纤维素醚的AGU的摩尔比一般来说为至多2.0:1,优选地至多1.0:1,并且更优选地至多0.5:1。如果在方法的步骤a)中,仅已添加一部分的酯化催化剂,那么剩余量的酯化催化剂添加到反应混合物并且使酯化反应进一步进行。例如,65%到85%,如70%到80%总量的酯化催化剂可在步骤b)中添加。然后再将反应混合物保持在60℃到110℃下或在上述优选的范围中足以完成反应的时间段,即,通常1.5到4小时,优选地2到3.5小时,并且最优选地2到3小时。
更优选地,纤维素醚用丁二酸酐或邻苯二甲酸酐与选自由乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组的脂肪族单羧酸酐的组合酯化。最优选地,羟丙基甲基纤维素与丁二酸酐和乙酸酐反应以生产羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
将丁二酸延迟添加到反应混合物,如在本发明方法的步骤b)中公开于国际专利申请WO 2014/133885中。然而,公开于WO 2014/133885中的反应以至少3:1,但是通常约3.6:1的乙酸与纤维素醚的重量比进行。这对应于至少10:1,但是通常至少12:1的乙酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比。在WO 2014/133885中的大部分反应实例在115℃下或在约5小时的时间段内进行。此外,WO 2014/133885并未解决如何控制HPMCAS的重均分子量。
在完成酯化反应之后,反应产物可以已知方式,例如通过使反应混合物与大体积的水接触从反应混合物沉淀,如描述于美国专利第4,226,981号、国际专利申请第WO 2005/115330号或欧洲专利申请第EP 0 219 426号。在本发明的优选实施例中,反应产物如描述于国际专利申请第WO 2013/148154号从反应混合物沉淀以生产以粉末形式的酯化纤维素醚。
通过本发明的方法,优选地生产包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚,其中R为二价脂肪族或芳香族烃基,如-C(O)-CH2-CH2-COOH、-C(O)-CH=CH-COOH或-C(O)-C6H4-COOH,和单价酰基基团,如乙酰基、丙酰基或丁酰基,如正丁酰基或异丁酰基。酯化纤维素醚的特定实例为羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸顺丁烯二酸酯(HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS);羟丙基纤维素乙酸丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸丁二酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸丁二酸酯(HEHPCPrS);或甲基纤维素乙酸丁二酸酯(MCAS)。羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)为最优选的酯化纤维素醚。
根据本发明的方法生产的酯化纤维素醚一般来说具有至少0.05、优选地至少0.10并且更优选地至少0.25的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般来说具有至多1.5,优选地至多1.0,并且更优选地至多0.6的脂肪族单价酰基的取代度。酯化纤维素醚一般来说具有至少0.01,优选地至少0.05,并且最优选地至少0.10的式-C(O)-R-COOH基团(如丁二酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般来说具有至多1.3、优选地至多0.8,并且更优选地至多0.5的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。
总的酯取代度一般来说为至少0.06,优选地至少0.10,更优选地至少0.20,并且最优选地至少0.25。总的酯取代度一般来说不大于1.5,优选地不大于1.2,更优选地不大于0.90并且最优选地不大于0.70。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”,《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》,NF 29,第1548-1550页确定。报告值关于挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。方法可以类似方式用于确定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。酯化纤维素醚中醚基的含量以如针对“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式确定。将通过以上分析获得的醚基和酯基的含量根据下式转化成各个取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)=M(OCH3)=31.03Da M(HPO)=M(OCH2CH(OH)CH3)=75.09Da
M(乙酰基)=M(COCH3)=43.04Da M(丁二酰基)=M(COC2H4COOH)=101.08Da
M(AGU)=162.14Da M(OH)=17.008Da M(H)=1.008Da
按照惯例,重量百分比为以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。基于甲氧基(即-OCH3)的质量报告甲氧基的含量。基于羟基烷氧基(即,-O-亚烷基-OH);如羟基丙氧基(即,-O-CH2CH(CH3)-OH)的质量,报告羟基烷氧基的含量。基于-C(O)-R1的质量报告脂肪族单价酰基的含量,其中R1为单价脂肪族基团,如乙酰基(-C(O)-CH3)。基于此基团的质量,如丁二酰基(即,-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量报告式-C(O)-R-COOH的基团的含量。
通过本发明的方法有效地生产酯化纤维素醚,其重均分子量Mw通常为20,000到150,000道尔顿,更通常25,000到100,000道尔顿,并且最通常25,000到70,000道尔顿。根据《药学与生物医学分析杂志(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)》56(2011)743,使用40体积份乙腈与60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲剂的混合物作为流动相测量Mw和Mn。将流动相调节到pH 8.0。Mw和Mn的测量更详细地描述于实例中。
在20℃下以在丙酮中酯化纤维素醚的10wt%溶液测量,通过本发明的方法生产的酯化纤维素醚的粘度通常为至多30mPa.s,优选地至多25mPa.s,并且在本发明的一些实施例中甚至仅至多20mPa.s。当较高粘度的酯化纤维素醚为可接受的时,例如在20℃下以在丙酮中10wt%溶液测量至多70mPa·s,可选择较高粘度的纤维素醚为起始材料,如根据ASTMD2363-79(2006年再次核准)在20℃下以2重量%水溶液测量,粘度为4到7mPa·s的纤维素醚。在20℃下以在丙酮中酯化纤维素醚的10wt%溶液测量,酯化纤维素醚的粘度通常为10mPa·s或更大,更通常15mPa·s或更大。
现在将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外说明,否则所有份数和百分数都是按重量计的。在实例中,使用以下测试程序。
羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的粘度
在丙酮中酯化纤维素醚的10wt%溶液通过首先根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯《美国药典和国家处方集,NF 29,第1548-1550页”确定HPMCAS的干燥损失制备。随后在室温下将以干燥重量计10.00g HPMCAS与90.0g丙酮在剧烈搅拌下混合。混合物在辊式混合器上辊压约24小时。使用Megafuge 1.0离心机(可购自德国贺利氏控股(Heraeus HoldingGmbH,Germany))在2000rpm下离心溶液3分钟,随后根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度量测。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”,《美国药典和国家处方集》,USP 35,第3467-3469页所述相同的方式确定。
根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯,《美国药典和国家处方集》,NF 29,第1548-1550页确定用乙酰基(-CO-CH3)的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)的酯取代。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。
确定HPMCAS的Mw和Mn
除非另外说明,否则Mw和Mn根据《药物和生物医学分析杂志(Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis)》,56(2011)743测量。流动相为40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物。将流动相调节到pH8.0。经由0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。
更具体地,所采用化学品和溶剂为:
聚环氧乙烷标准材料(简称为PEOX 20K和PEOX 30K)购自加利福尼亚州帕洛阿尔托的安捷伦技术公司(Agilent Technologies,Inc.Palo Alto,CA),目录号PL2083-1005和PL2083-2005。
乙腈(HPLC级≥99.9%,CHROMASOL plus),目录号34998;氢氧化钠(半导体级,99.99%,以痕量金属计),目录号306576;水(HPLC级,CHROMASOLV Plus)目录号34877,和硝酸钠(99,995%,以痕量金属计)目录号229938购自瑞士西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Switzerland)。
磷酸二氢钠(≥99.999%,TraceSelect)目录号71492购自瑞士福鲁卡(FLUKA,Switzerland)。
PEOX20 K的5mg/mL标准化溶液、PEOX30K的2mg/mL标准溶液和HPMCAS的2mg/mL样品溶液通过向小瓶中添加称量量的聚合物并将其用测量体积的流动相溶解来制备。在室温下在使用涂布有PTFE的磁力搅拌棒搅拌下使所有溶液在加盖小瓶中溶解24小时。
经由0.02μm孔径和25mm直径的针筒过滤器(Whatman Anatop 25,目录号6809-2002)沃特曼(Whatman)将标准化溶液(PEOX 20k,单一制剂,N)和标准溶液(PEOX30 K,双制剂,S1和S2)过滤到HPLC小瓶中。
经由0.45μm孔径的针筒过滤器(尼龙(Nylon),例如Acrodisc 13mm VWR目录号514-4010)将测试样品溶液(HPMCAS,制备两份,T1、T2)和实验室标准物(HPMCAS,单制剂,LS)过滤到HPLC小瓶中。
色谱条件和运行顺序如Chen,R.等人;《药物和生物医学分析杂志》,56(2011)743-748)所描述进行。SEC-MALLS仪器装备包括HP1100HPLC系统(来自加利福尼亚州帕洛阿尔托市安捷伦技术公司);DAWN Heleos II 18角度激光散射检测器和OPTILAB rex折射率检测器,两者都来自加利福尼亚州圣巴巴拉市怀亚特技术公司(Wyatt Technologies,Inc.Santa Barbara,CA)。分析型尺寸排阻柱(GMPWXL,300×7.8mm)购自东曹生物科技(Tosoh Bioscience)。OPTILAB和DAWN都在35℃下操作。分析型SEC管柱在室温(24±5℃)下操作。流动相为40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物,其如下制备:
水性缓冲液:在洁净的2L玻璃瓶中,在搅拌下将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠添加到1.2L纯化水中直到溶解。
流动相:将800mL乙腈添加到1.2L如上制备的水性缓冲液中,并搅拌直到获得良好混合物并且温度平衡到环境温度。
用10M NaOH将流动相的pH值调节到8.0,并且通过0.2m尼龙膜过滤器过滤。流速为0.5mL/min,并进行在线脱气。注射体积为100μL并且分析时间为35min。
收集MALLS数据,并且对于HPMCAS,使用0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)用Wyatt ASTRA软件(版本5.3.4.20)处理。在分子量计算中不使用检测器第1-4、17和18号)的光散射信号。下文给出代表性色谱操作顺序:B、N、LS、S1(5×)、S2、T1(2×)、T2(2×)、T3(2×)、T4(2×)、S2、T5(2×)等,S2、LS、W,其中B表示移动相的空白注射,N1表示标准化溶液;LS表示实验室标准HPMCAS;S1和S2分别表示标准溶液1和2;T1、T2、T3、T4和T5表示测试样品溶液并且W表示水注射。(2×)和(5×)表示相同溶液的注射次数。
OPTILAB和DAWN的产品均根据制造商的推荐程序和频率定期校准。对于每个运行顺序,注射100μL 5mg/mL聚氧化乙烯标准品(PEOX20K)来用于相对于90°检测器标准化所有角度光散射检测器。
使用此单分散聚合物标准物也使得可确定OPTILAB和DAWN之间的体积延迟,使得可将光散射信号与折射率信号正确对准。这对于计算每个数据片的重量平均分子量(Mw)是必需的。
生产实例1的HPMCAS
将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、冰乙酸和乙酸钠以在下表1中列出的量引入到反应容器中。HPMC的量按干燥物质计算。HPMC的甲氧基取代度(DSM)为1.87,羟基丙氧基取代度(MSHP)为0.24,并且粘度为3.3mPa·s,根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以在水中2%溶液测量。HPMC的重量平均分子量为约20,000道尔顿。HPMC以Methocel E3LV优质纤维素醚商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。
将HPMC、冰醋酸和乙酸钠的混合物加热到85℃。然后将乙酸酐以在下表1中列出的量添加到混合物。乙酸酐的时间称为“时间(t)=零”。
使HPMC、冰醋酸、乙酸钠和乙酸酐的混合物在85℃下反应35分钟,同时搅拌反应混合物。然后将丁二酸酐以在下表1中列出的量添加到混合物。
使反应再进行145min。在85℃下的总反应时间为3小时,从添加乙酸酐计算。用添加到反应容器的2.32L的水沉淀产物,收集沉淀物并且随后通过使用在5200rpm下运行的Ultra-Turrax搅拌棒S50-G45施用高剪切混合用温度为21℃水洗涤。洗涤分几个部分进行,中间有过滤步骤,以获得高纯度的HPMCAS。在最后过滤步骤后,将产物在50℃下干燥过夜。
生产比较实例A的HPMCAS
将与在实例1中相同的HPMC、冰醋酸和乙酸钠的混合物加热到85℃。然后,以在下表1中列出的量将丁二酸酐添加到混合物,并且三分钟后将乙酸酐添加到混合物。选择丁二酸酐和乙酸酐的量以达到与在实例1中约相同的用乙酰基的取代度和约相同的丁二酰基的取代度。
使反应再进行180min。如在实例1中,将产物用水沉淀,洗涤和干燥。
生产实例2的HPMCAS
重复实例1,例外为HPMC、乙酸、乙酸钠、乙酸酐和丁二酸酐的量如在下表1中列出。
生产实例3的HPMCAS
重复实例1,例外为HPMC、乙酸、乙酸钠、乙酸酐和丁二酸酐的量如在下表1中列出。
生产比较实例B的HPMCAS
将与在实例2中相同的HPMC、冰醋酸和乙酸钠的混合物加热到85℃。然后,以在下表1中列出的量将丁二酸酐添加到混合物,并且三分钟后将乙酸酐添加到混合物。选择丁二酸酐和乙酸酐的量以达到与在实例2中约相同的用乙酰基的取代度和约相同的丁二酰基的取代度。
使反应再进行180min。如在实例1中,将产物用水沉淀,洗涤和干燥。
生产比较实例C的HPMCAS
重复比较实例B,例外为HPMC、乙酸、乙酸钠、乙酸酐和丁二酸酐的量如在下表1中列出。
生产实例4的HPMCAS
将与在实例1中相同的HPMC和冰醋酸以在下表1中列出的量引入到反应容器。添加50.1g的乙酸钠,即,仅25%wt%的在整个反应期间添加到反应容器的总量的乙酸钠。将HPMC、冰醋酸和乙酸钠的混合物加热到85℃。然后将乙酸酐以在下表1中列出的量添加到混合物。乙酸酐的时间称为“时间(t)=零”。
使HPMC、冰醋酸、乙酸钠和乙酸酐的混合物在85℃下反应35分钟,同时搅拌反应混合物。然后将丁二酸酐以在下表1中列出的量添加到混合物。将混合物搅拌5分钟,并且然后添加150.2g的乙酸钠,即,剩余75%wt%的在反应期间添加到反应容器的总量的乙酸钠。
使反应再进行140min。在85℃下的总反应时间为3小时,从添加乙酸酐计算。如在实例1中,将产物用水沉淀,洗涤和干燥。
生产比较实例D的HPMCAS
将与在实例4中相同的HPMC、冰醋酸和乙酸钠的混合物加热到85℃。然后,以在下表1中列出的量将丁二酸酐添加到混合物,并且三分钟后将乙酸酐添加到混合物。选择丁二酸酐和乙酸酐的量以达到与在实例4中约相同的用乙酰基的取代度和约相同的丁二酰基的取代度。将混合物搅拌30分钟,并且然后添加150.2g的乙酸钠,即,剩余75%wt%的在反应期间添加到反应容器的总量的乙酸钠。
使反应再进行150min。如在实例1中,将产物用水沉淀,洗涤和干燥。
生产比较实例E的HPMCAS
重复比较实例D,例外为HPMC、乙酸、乙酸钠、乙酸酐和丁二酸酐的量如在下表1中列出。
生产实例5的HPMCAS
重复实例3,例外为HPMC的甲氧基取代度(DSM)为1.85,羟基丙氧基取代度(MSHP)为0.26,并且粘度为5.3mPa·s的,根据ASTM D2363-79(2006年再次审核)在20℃下以在水中2%溶液测量。HPMC以Methocel E5LV优质纤维素醚商购自陶氏化学公司。HPMC、乙酸、乙酸钠、乙酸酐和丁二酸酐的量如在下表1中列出。
实例1-5和比较实例A-E的HPMCAS的特性在下表2中列出。在表格2中,缩写具有以下含义:
DSAc:乙酰基的取代度;和
DSs:丁二酰基的取代度。
在下表2中的结果说明在实例1-5中,其中在将丁二酸酐添加到反应混合物之前,乙酸酐和纤维素醚反应至少15分钟,尽管反应在低的乙酸/HPMC摩尔比下运行,生产低重均分子量和在丙酮中低粘度的HPMCAS。
实例5说明甚至当粘度为5.3mPa·s的HPMC用作起始材料时,获得低重均分子量和在丙酮中相当低粘度的HPMCAS。期望使用这类HPMC;比用于生产较低粘度的HPMC需要较不苛刻的解聚条件。这有利地影响HPMC和由其生产的HPMCAS的颜色。
在实例3、2和1之间的比较说明在本发明的方法中可减小脂肪族羧酸,如乙酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比,而不提高重均分子量和生产的HPMCAS在丙酮中的粘度。
于此相反,分别在比较实例C和B之间和在比较实例E和D之间的比较说明当脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比降低时,重均分子量和生产的HPMCAS在丙酮中的粘度显著提高。在比较实例中,需要大的脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比以获得低分子量和在丙酮中低粘度的HPMCAS。
表1
表2
Claims (15)
1.一种在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法,其中所述方法包含以下步骤
a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和
b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下至少15分钟。
2.一种在用于使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐反应的方法中生产具有降低的重均分子量或降低的在丙酮中的粘度或两者的酯化纤维素醚的方法,所述反应在脂肪族羧酸存在下以至多9.0:1的脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比进行,其中所述方法包含以下步骤
a)制备包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐和所述脂肪族羧酸的反应混合物,使得脂肪族羧酸与纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为至多9.0:1,并且在混合所述反应混合物的组分之前、期间或之后,将所述反应混合物加热到60℃到110℃的温度,和
b)在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将所述反应混合物保持在60℃到110℃的温度下。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.4/1]到[8.7/1]。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法,其中此外酯化催化剂并入所述反应混合物,并且部分或全部量的所述酯化催化剂在步骤a)中添加到所述反应混合物。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法,其中酯化催化剂以[1.0/1]到[3.5/1]的摩尔比[酯化催化剂/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]并入所述反应混合物,并且部分或全部量的所述酯化催化剂在步骤a)中添加到所述反应混合物。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法,其中在将二羧酸酐添加到所述反应混合物之前,将包含所述纤维素醚、所述脂肪族单羧酸酐、所述酯化催化剂和所述脂肪族羧酸的所述反应混合物保持在75℃到95℃的温度下至少20分钟。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法,其中所述纤维素醚为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述纤维素醚为羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法,其中所述纤维素醚用(i)丁二酸酐或邻苯二甲酸酐和(ii)选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组的脂肪族单羧酸酐酯化。
10.根据权利要求9所述的方法,其中羟丙基甲基纤维素用丁二酸酐和乙酸酐酯化以产生羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法,其中如在20℃下以所述酯化纤维素醚在丙酮中的10重量%溶液测量,所述生产的酯化纤维素醚的粘度为至多30mPa·s。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法,其中所述生产的酯化纤维素醚的重量平均分子量Mw为20,000到150,000道尔顿。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法,其中在所述脂肪族单羧酸的酸酐和所述纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比为0.3/1到4.0/1,和/或在二羧酸的酸酐和所述纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比为0.04/1到1.0/1。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的方法,其中根据ASTM D2363-79(2006年再次核准)在20℃下以在水中2重量%的溶液测量,所述纤维素醚的粘度为2.4到10mPa·s。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法,其中在添加最后量的二羧酸酐之后,使所述反应在60℃到110℃的温度下进行2到3小时。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662409408P | 2016-10-18 | 2016-10-18 | |
US62/409408 | 2016-10-18 | ||
PCT/US2017/056836 WO2018075420A1 (en) | 2016-10-18 | 2017-10-17 | Efficient process of preparing an esterified cellulose ether |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109803984A true CN109803984A (zh) | 2019-05-24 |
Family
ID=60191538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780062110.2A Pending CN109803984A (zh) | 2016-10-18 | 2017-10-17 | 制备酯化纤维素醚的有效方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210102004A1 (zh) |
EP (1) | EP3529281A1 (zh) |
JP (1) | JP2019531390A (zh) |
KR (1) | KR20190069446A (zh) |
CN (1) | CN109803984A (zh) |
BR (1) | BR112019007136A2 (zh) |
MX (1) | MX2019004166A (zh) |
WO (1) | WO2018075420A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113372457A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-10 | 泰安瑞泰纤维素有限公司 | 光刻胶用高纯度羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的生产工艺 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4226981A (en) | 1977-09-28 | 1980-10-07 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Ether-ester derivatives of cellulose and their applications |
DE2917104A1 (de) | 1979-04-27 | 1980-11-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur viskositaetserniedrigung von celluloseethern durch ozon und seine verwendung |
US4365060A (en) | 1979-04-28 | 1982-12-21 | Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. | Enterosoluble capsules |
JPS6225101A (ja) | 1985-07-24 | 1987-02-03 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 低重合度セルロ−スエ−テルの製造方法 |
JPS6281402A (ja) | 1985-10-07 | 1987-04-14 | Shin Etsu Chem Co Ltd | セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法 |
US6261218B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-07-17 | The Dow Chemical Company | Process and apparatus for making low molecular weight cellulose ethers |
DE10141680B4 (de) | 2001-08-25 | 2004-02-26 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung niederviskoser Celluloseether durch sauer-oxidativen Abbau von gemahlenen und getrockneten Celluloseethern |
DE602005010074D1 (de) | 2004-05-28 | 2008-11-13 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer |
CN103153343B (zh) * | 2010-06-14 | 2015-02-11 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 具有提高的醋酸酯和琥珀酸酯取代的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 |
CN104245741B (zh) | 2012-03-27 | 2017-05-24 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 一种制备纤维素醚的酯的方法 |
WO2014031448A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Process for preparing an ester of a cellulose ether in the presence of an alkali metal carboxylate |
BR112015000073A2 (pt) | 2012-08-24 | 2017-06-27 | Dow Global Technologies Llc | processo para preparar dois ou mais ésteres de um éter de celulose e processo para preparar um éter de celulose esterificado |
BR112015002056A2 (pt) | 2012-08-24 | 2017-07-04 | Dow Global Technologies Llc | éter de celulose esterificado, composição, dispersão sólida, processo para produzir a dispersão sólida, forma de dosagem e invólucro de cápsula |
US10730957B2 (en) | 2012-08-24 | 2020-08-04 | Dow Global Technologies Llc | Process of preparing an esterified cellulose ether in the presence of an alkali metal carboxylate and an aliphatic carboxylic acid |
BR112015021179B1 (pt) | 2013-03-01 | 2021-11-30 | Hercules Incorporated | Polímero para melhor desempenho de fármaco e melhor processabilidade, composição compreendendo um fármaco e um polímero e método para a produção de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose |
EP2964679B1 (en) | 2013-03-07 | 2018-04-04 | Dow Global Technologies LLC | Novel esterified cellulose ethers of low viscosity and high molecular weight |
CN107074978A (zh) * | 2014-10-31 | 2017-08-18 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 制备纤维素醚的酯的有效方法 |
-
2017
- 2017-10-17 KR KR1020197011735A patent/KR20190069446A/ko unknown
- 2017-10-17 JP JP2019519007A patent/JP2019531390A/ja active Pending
- 2017-10-17 CN CN201780062110.2A patent/CN109803984A/zh active Pending
- 2017-10-17 BR BR112019007136A patent/BR112019007136A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-10-17 EP EP17791856.2A patent/EP3529281A1/en not_active Withdrawn
- 2017-10-17 MX MX2019004166A patent/MX2019004166A/es unknown
- 2017-10-17 US US16/072,744 patent/US20210102004A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-17 WO PCT/US2017/056836 patent/WO2018075420A1/en unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113372457A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-10 | 泰安瑞泰纤维素有限公司 | 光刻胶用高纯度羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的生产工艺 |
CN113372457B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-01 | 泰安瑞泰纤维素有限公司 | 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的生产工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019531390A (ja) | 2019-10-31 |
BR112019007136A2 (pt) | 2019-07-02 |
US20210102004A1 (en) | 2021-04-08 |
MX2019004166A (es) | 2019-07-15 |
KR20190069446A (ko) | 2019-06-19 |
EP3529281A1 (en) | 2019-08-28 |
WO2018075420A1 (en) | 2018-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102108813B1 (ko) | 지방족 카복실산의 존재하의 셀룰로스 에테르의 에스테르의 제조 방법 | |
KR102151391B1 (ko) | 알칼리 금속 카복실레이트의 존재하의 셀룰로스 에테르의 에스테르의 제조 방법 | |
CN107074979B (zh) | 用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法 | |
KR102108814B1 (ko) | 알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법 | |
EP3212675B1 (en) | Efficient process for preparing an ester of a cellulose ether | |
EP3212674B1 (en) | Process for preparing an ester of a cellulose ether | |
CN109803984A (zh) | 制备酯化纤维素醚的有效方法 | |
JP6737810B2 (ja) | 高分子量のエステル化セルロースエーテルを調製するプロセス | |
CN107567462B (zh) | 用于制造具有极高分子量和低粘度的酯化纤维素醚的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190524 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |