KR20190069446A - 에스터화된 셀룰로스 에터를 제조하는 효율적인 공정 - Google Patents

에스터화된 셀룰로스 에터를 제조하는 효율적인 공정 Download PDF

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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

셀룰로스 에터를 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물과 반응시키는 공정에서 에스터화된 셀룰로스 에터가 매우 효율적인 방법으로 제조되며, 여기서 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다:
a) 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물을 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 9.0 : 1 이하가 되도록 제조하고 반응 혼합물의 구성성분을 혼합하기 전, 혼합 동안 또는 혼합한 후 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 단계, 및
b) 반응 혼합물에 디카복실산 무수물을 첨가하기 전에 60℃ 내지 110℃의 온도에서 반응 혼합물을 적어도 15 분 유지하는 단계.

Description

에스터화된 셀룰로스 에터를 제조하는 효율적인 공정
본 발명은 에스터화된 셀룰로스 에터를 제조하기 위한 효율적인 공정에 관한 것이다.
셀룰로스 에터의 에스터, 이들의 용도 및 이를 제조하는 공정이 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 셀룰로스 에터-에스터의 공지된 생산 방법은 셀룰로스 에터를 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 예컨대 미국특허 제4,226,981호 및 제4,365,060호에 기술되어 있다.
다양한 공지된 셀룰로스 에터의 에스터는 약제학적 투여 형태의 장용성 중합체, 예컨대 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 숙시네이트, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)로서 유용하다. 장용성 중합체는 위장의 산성 환경에서 용해에 저항력이 있는 것이다. 상기 중합체로 코팅된 투여 형태는 산성 환경에서의 불활성화 또는 분해로부터 약물을 보호하거나 약물에 의한 위장 자극을 방지한다. 미국특허 제4,365,060호는 우수한 장용해성 거동을 갖는 것으로 언급된 장용해성 캡슐을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 2014/031447 및 WO 2014/031448은 HPMCAS와 같은 에스터화된 셀룰로스 에터의 분자량을 제어하는 방법을 개시한다. WO 2014/031447은 HPMCAS의 분자량이 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비가 감소함에 따라 증가한다는 것을 개시한다. WO 2014/031448은 HPMCAS의 분자량이 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비가 증가함에 따라 증가한다는 것을 개시한다. 지방족 카복실산 및 알칼리 금속 카복실레이트는 각각 반응 희석제 및 반응 촉매로서 사용된다.
제약 산업에서 에스터화된 셀룰로스 에터, 예컨대 HPMCAS의 큰 중요성 및 이들 에스터화된 셀룰로스 에터의 상응하는 높은 요구를 고려할 때, 예컨대 지방족 카복실산과 셀룰로스 에터 사이의 몰 비를 감소시킴으로써, 에스터화된 셀룰로스 에터의 제조 공정에서의 원료 이용을 개선하는 것이 바람직하다. 국제 특허 출원 WO 2014/031447 및 WO 2014/031419에 개시된 바와 같이 에스터화된 셀룰로스 에터의 생산에서 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비를 감소시키는 것은 에스터화된 셀룰로스 에터의 분자량을 증가시킨다.
국제 특허 출원 WO 2014/031419는 80,000 내지 350,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 에스터화된 셀룰로스 에터의 생산을 개시한다. 반응에서 이용되는 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비는 [4.9 / 1.0] 내지 [11.5 / 1.0], 바람직하게는 [5.0 / 1.0] 내지 [10.0 / 1.0], 보다 바람직하게는 [5.5 / 1.0] 내지 [9.0 / 1.0]이다. 반응에서 이용되는 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비는 [0.4 / 1.0] 내지 [3.8 / 1.0], 바람직하게는 [1.5 / 1.0] 내지 [3.5 / 1.0]이다.
국제 특허 출원 WO 2014/031446은 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비가 [1.20 / 1] 이하이고 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비가 [3.55 / 1] 내지 [9.0 / 1]인 에스터화된 셀룰로스 에터의 생산을 개시한다. 166,000 내지 299,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 에스터화된 셀룰로스 에터는 실시예에 따라 달성될 수 있다.
일부 최종 사용에서 높은 중량 평균 분자량의 에스터화된 셀룰로스 에터가 바람직하지만, 높은 중량 평균 분자량의 에스터화된 셀룰로스 에터는 통상적으로 유기 용매 중에 고농도, 예컨대 7 내지 10 중량%의 농도로 용해될 때 높은 점성을 나타낸다. 이는 코팅 및 분무-건조 공정에서 이의 효율성을 감소시킨다. 후속적으로 제거되어야 하는 용매의 양을 최소화하기 위해서는 유기 용매 중의 고농도의 에스터화된 셀룰로스 에터가 바람직하다. 한편, 코팅, 분무 및 분무-건조 공정을 용이하게 하기 위해서는 용액의 점도가 낮아야 한다. 아세톤 중의 에스터화된 셀룰로스 에터의 중량 평균 분자량과 20℃에서 10 중량% 용액으로 측정된 이의 점도 사이의 상관관계는 국제 특허 출원 WO 2014/137789의 비교예 B 내지 G에 의해 예시된다.
아세톤 중의 에스터화된 셀룰로스 에터의 중량 평균 분자량과 점도는 에스터화의 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에터의 점도에 의해 영향을 받을 수 있다. WO 2014/137789의 비교예 A 및 B는 20℃에서 물 중의 2.0 중량% 용액으로서 측정되는 각각의 HPMC에서, 3.1 mPa
Figure pct00001
s의 점도를 갖는 HPMC가 출발 물질로서 사용될 때보다 6.0 mPa
Figure pct00002
s의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)가 출발 물질로서 사용될 때 보다 높은 중량 평균 분자량 및 아세톤 중의 훨씬 더 높은 점성의 HPMCAS가 생성된다는 것을 예시한다. WO 2014/137789는 에스터화를 위한 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에터, 예컨대 HPMC가 20℃에서 물 중의 2 중량% 용액으로서 측정되는, 1.20 내지 2.33 mPa
Figure pct00003
s의 점도를 가질 때 놀랍게도 저점도의 에스터화된 셀룰로스 에터, 예컨대, HPMCAS가 생산될 수 있다는 것을 개시한다. 저점도의 셀룰로스 에터는 예컨대 산 및/또는 산화제의 존재 하에서 보다 높은 점도의 셀룰로스 에터를 부분적인 탈중합화 공정에 적용시켜 수득될 수 있다. 불행하게도, 3 mPa
Figure pct00004
s 미만의 셀룰로스 에터를 수득하기 위해서는 매우 가혹한 조건이 적용되어야 하는데, 이는 부분적으로 탈중합화된 셀룰로스 에터의 색상 및 결과적으로 이로부터 생산된 에스터화된 셀룰로스 에터의 색상에 영향을 미친다.
따라서, 아세톤 중의 생산된 에스터화된 셀룰로스 에터의 중량 평균 분자량 및 이의 점도를 과도하게 증가시키지 않으면서, 에스터화된 셀룰로스 에터의 생산에 사용되는 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 몰 비를 감소시키는 방법을 찾는 것이 시급하게 여전히 요구되고 있다.
놀랍게도, 에스터화된 셀룰로스 에터는 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 낮은 몰 비로 생산될 수 있는 반면, 반응물이 반응의 특정 단계에서 반응 혼합물에 첨가될 때, 아세톤 중의 비교적 낮은 중량 평균 분자량 및 비교적 낮은 점도의 에스터화된 셀룰로스 에터가 여전히 생산된다.
본 발명의 일 양태는 지방족 카복실산의 존재 하에 셀룰로스 에터를 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물과 반응시키는 공정에 관한 것으로서, 상기 공정은 a) 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물을 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위가 9.0 : 1 이하가 되도록 제조하고 반응 혼합물의 구성성분을 혼합하기 전, 혼합하는 동안, 또는 혼합한 후에 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 단계, 및 b) 디카복실산 무수물을 반응 혼합물에 첨가하기 전에 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도에서 적어도 15 분 유지시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 9.0 : 1 이하의 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비에서 지방족 카복실산의 존재 하에 셀룰로스 에터를 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물과 반응시키기 위한 공정에서 아세톤 중의 감소된 중량 평균 분자량 또는 감소된 점도 또는 둘 모두가 감소된 에스터화된 셀룰로스 에터를 제조하는 공정으로서, 상기 공정은 a) 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물을 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 9.0 : 1 이하가 되도록 제조하고, 반응 혼합의 구성성분을 혼합하기 전, 혼합하는 동안, 또는 혼합한 후 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 단계, 및 b) 디카복실산 무수물을 반응 혼합물에 첨가하기 전에 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도에서 적어도 15 분 유지시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 공정에서 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에터는, 본 발명의 상황에서 무수글루코스 단위로서 설계된, β-1,4 글루코시드 결합된 D-글루코피라노즈 반복 단위를 갖는 셀룰로스 골격을 갖는다. 셀룰로스 에터는 바람직하게는, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스 또는 히드록시알킬 알킬셀룰로스이다. 이는 본 발명의 공정에서 사용된 셀룰로스 에터에서, 무수글루코스 단위의 히드록실 기의 적어도 일부가 알콕실 기 또는 히드록시알콕실 기 또는 알콕실 및 히드록시알콕실 기의 조합으로 치환됨을 의미한다. 히드록시알콕실 기는 전형적으로 히드록시메톡실, 히드록시에톡실 및/또는 히드록시프로폭실 기이다. 히드록시에톡실 및/또는 히드록시프로폭실 기가 바람직하다. 전형적으로 하나 또는 두 종류의 히드록시알콕실 기가 셀룰로스 에터에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 히드록시알콕실 기, 보다 바람직하게는 히드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실 기는 일반적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 기이다. 메톡실 기가 바람직하다.
상기 정의된 셀룰로스 에터의 예는 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 프로필셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 및 히드록시부틸셀룰로스; 및 히드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시메틸 에틸셀룰로스, 에틸 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스, 및 히드록시부틸 에틸셀룰로스; 및 2개 이상의 히드록시알킬 기를 갖는 것, 예컨대 히드록시에틸히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 가장 바람직하게는, 셀룰로스 에터는 히드록시알킬 메틸셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
히드록시알콕실 기에 의한 무수글루코스 단위의 히드록실 기의 치환도는 히드록시알콕실 기의 몰 치환인 MS(히드록시알콕실)로 표현된다. MS(히드록시알콕실)은 셀룰로스 에터 중의 무수글루코스 단위 당 히드록시알콕실 기의 몰의 평균 수이다. 히드록시알킬화 반응 동안 셀룰로스 골격에 결합된 히드록시알콕실 기의 히드록실 기는 알킬화제, 예컨대 메틸화제, 및/또는 히드록시알킬화제에 의해 추가로 에터화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 무수글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다수의 후속의 히드록시알킬화 에터화 반응은 측쇄를 생성하며, 여기서, 다수의 히드록시알콕실 기는 에터 결합에 의해 서로 공유적으로 결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로스 골격에 히드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 “히드록시알콕실 기”는 단일 히드록시알콕실 기를 포함하거나 상기한 바와 같은 측쇄를 포함하는 히드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 히드록시알콕실 기를 지칭할 때 MS(히드록시알콕실)의 상황으로 해석되어야 하며, 여기서, 2개 이상의 히드록시알콕시 단위는 에터 결합에 의해 서로 공유적으로 결합된다. 이러한 정의 내에서, 히드록시알콕실 치환체의 말단 히드록실 기가 추가로 알킬화, 예컨대 메틸화 되는지 여부는 중요하지 않다; 알킬화된 및 비-알킬화된 히드록시알콕실 치환체 둘 모두는 MS(히드록시알콕실)의 측정에 포함된다. 본 발명의 공정에서 사용되는 셀룰로스 에터는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.40의 범위인 히드록시알콕실 기의 몰 치환을 갖는다.
무수글루코스 단위 당 메톡실 기와 같은 알콕실 기로 치환된 히드록실 기의 평균 수는 알콕실 기의 치환도인 DS(알콕실)로 지정된다. 상기 주어진 DS의 정의에서, 용어 “알콕실 기로 치환된 히드록실 기”는 본 발명에서 셀룰로스 골격의 탄소 원자에 직접적으로 결합된 알킬화된 히드록실 기뿐만 아니라, 셀룰로스 골격에 결합된 히드록시알콕실 치환체의 알킬화된 히드록실 기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명의 공정에서 사용되는 셀룰로스 에터는 일반적으로 1.0 내지 2.5, 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 보다 바람직하게는 1.2 내지 2.2 가장 바람직하게는 1.6 내지 2.05, 특히1.7 내지 2.05의 범위인 DS(알콕실)을 갖는다.
알콕실 기의 치환도 및 히드록시알콕실 기의 몰 치환도는 셀룰로스 에터를 요오드화 수소로 차이젤(Zeisel) 절단하고 이어서 정량적 기체 크로마토그래피 분석하여 결정될 수 있다(G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190). 가장 바람직하게는, 본 발명의 공정에서 사용되는 셀룰로스 에터는 DS(알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 DS(메톡실)을 갖고 MS(히드록시알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 MS(히드록시프로폭실)을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
본 발명의 공정에서 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에터는 일반적으로 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액에서 측정된, 20 mPa
Figure pct00005
s 이하, 바람직하게는 15 mPa
Figure pct00006
s 이하, 보다 바람직하게는 10 mPa
Figure pct00007
s 이하, 가장 바람직하게는 7 mPa
Figure pct00008
s 이하 또는 3.6 mPa
Figure pct00009
s 이하의 점도를 갖는다. 일반적으로, 20℃에서 2 중량% 수용액에서 측정된 점도는 적어도 1.8 mPa
Figure pct00010
s, 전형적으로 적어도 2.1 mPa
Figure pct00011
s, 보다 더 전형적으로 적어도 2.4 mPa
Figure pct00012
s, 가장 전형적으로 적어도 2.8 mPa
Figure pct00013
s이다. 이러한 점도의 셀룰로스 에터는 보다 높은 점도의 셀룰로스 에터를 부분 탈중합화 공정에 적용시켜 수득될 수 있다. 부분적인 탈중합화 공정이 당업계에 널리 공지되어 있고, 예컨대 유럽 특허 출원 EP 1 141 029; EP 0 210 917; EP 1 423 433; 및 미국 특허 4,316,982에 기술되어 있다. 대안적으로, 부분적인 탈중합화는, 예컨대 산소 또는 산화제의 존재에 의한 셀룰로스 에터가 생성되는 동안 달성될 수 있다.
본 발명의 공정에서 사용되는 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 수는 DS(알콕실) 및 MS(히드록시알콕실)로부터 치환된 무수글루코스 단위의 평균 분자량을 계산함으로써, 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에터의 분자량으로부터 결정될 수 있다.
본 발명의 공정의 단계 a)에서, 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물은 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위(AGU)의 몰 비가 9.0 : 1 이하가 되도록 제조된다. 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 AGU 몰 비는 바람직하게는 8.7 : 1 이하, 보다 바람직하게는 8.0 : 1 이하, 가장 바람직하게는 단지 7.0 : 1 이하 또는 심지어는 단지 6.4 : 1 이하이다. 일반적으로, 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 AGU 몰 비는 적어도 3.4 : 1, 바람직하게는 적어도 4.0 : 1, 보다 바람직하게는 적어도 4.5 : 1, 가장 바람직하게는 적어도 5.0 : 1이다.
반응 희석액으로서 사용된 바람직한 지방족 카복실산은 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산이다. 실온에서 액체이고 셀룰로스 에터와 반응하지 않는 소량의 다른 용매 또는 희석액, 예컨대 방향족 또는 지방족 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라히드로퓨란; 또는 할로겐화된 C1-C3 유도체, 예컨대 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에터가 또한 반응 희석액으로서 존재할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 일반적으로 반응 희석액의 총 중량을 기준으로 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%이어야 한다. 가장 바람직하게는, 반응 희석액은 지방족 카복실산으로 이루어진다.
바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 지방족 모노카복실산의 무수물 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비는 일반적으로 0.1 : 1 이상, 바람직하게는 0.3 : 1 이상, 보다 바람직하게는 0.5 : 1 이상, 가장 바람직하게는 1.0 : 1 이상이다. 지방족 모노카복실산 무수물 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비는 일반적으로 5.0 : 1 이하, 바람직하게는 4.0 : 1 이하, 보다 바람직하게는 3.0 : 1 이하, 특히 2.5 : 1 이하이다.
에스터화 촉매, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예컨대 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트가 또한 전형적으로 반응 혼합물에 혼입된다. 본 발명의 공정에서 사용된 에스터화 촉매의 일부량 또는 전체량이 단계 a)에서 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 반응에 사용되는 에스터화 촉매의 전체량은 지방족 카복실산 중에 용해되거나 분산된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 반응에 사용되는 에스터화 촉매의 일부량만이 단계 a)에서 반응 혼합물에 혼입된다. 본 발명의 이러한 양태에서, 일반적으로 반응에 사용되는 에스터화 촉매의 총 첨가된 양의 15 내지 35%, 바람직하게는 20 내지 30%가 단계 a)에서 반응 혼합물에 혼입된다. 반응에 사용되는 에스터화 촉매의 총량은 바람직하게는 에스터화 촉매 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비가 1.0 : 1 이상, 보다 바람직하게는 1.5 : 1 이상, 가장 바람직하게는 1.9 : 1 이상이다. 반응에 사용되는 에스터화 촉매의 총량은 바람직하게는 에스터화 촉매 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비가 3.5 : 1 이하, 보다 바람직하게는 3.0 : 1 이하, 가장 바람직하게는 2.5 : 1 이하이다. 바람직하게는, 에스터화 촉매 대 셀룰로스 에터의 AGU의 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 범위는 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비에 대한 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 범위와 조합된다.
본 발명의 공정의 단계 a)에서의 반응 혼합물은 반응 혼합물의 구성성분을 혼합하기 전, 혼합 도중 또는 혼합한 후에 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 공정의 단계 a)에서의 반응 혼합물은 적어도 70℃, 보다 바람직하게는 적어도 75℃ 또는 심지어는 적어도 80℃의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 공정의 단계 a)에서의 반응 혼합물은 100℃ 이하, 보다 바람직하게는 95℃ 이하 또는 90℃ 이하의 온도로 가열된다. 본 공정의 바람직한 구현예에서, 셀룰로스 에터, 지방족 카복실산 및 일반적으로 에스터화 촉매의 일부량 또는 전체량은 우선 전술된 범위의 온도로 가열된 후 지방족 모노카복실산 무수물이 첨가된다.
본 공정의 단계 b)에서, 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물, 지방족 카복실산 및 전형적으로 에스터화 촉매를 포함하는 반응 혼합물은 임의의 양의 디카복실산 무수물이 반응 혼합물에 첨가되기 전에 전술된 범위의 온도에서 적어도 15 분, 바람직하게는 적어도 20 분, 보다 바람직하게는 적어도 25 분, 및 일반적으로 60 분 이하, 바람직하게는 45 분 이하, 보다 바람직하게는 35 분 이하 동안 유지된다. 이어서, 디카복실산 무수물이 반응 혼합물에 첨가된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 숙신산 무수물, 말레산 무수물 또는 프탈산 무수물이다. 숙신산 무수물 또는 프탈산 무수물이 보다 바람직하다. 숙신산 무수물이 가장 바람직한 디카복실산 무수물이다. 디카복실산 무수물 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비는 일반적으로 적어도 0.01 : 1, 바람직하게는 적어도 0.04 : 1, 보다 바람직하게는 적어도 0.2 : 1이다. 디카복실산 무수물 대 셀룰로스 에터의 AGU의 몰 비는 일반적으로 2.0 : 1 이하, 바람직하게는 1.0 : 1 이하, 보다 바람직하게는 0.5 : 1 이하이다. 본 공정의 단계 a)에서 에스터화 촉매의 단지 일부량만 첨가된 경우, 에스터화 촉매의 나머지 양은 반응 혼합물에 첨가되어 에스터화 반응이 추가로 처리되도록 한다. 예컨대, 에스터화 촉매의 총량의 65 내지 85%, 예컨대 70 내지 80%가 단계 b)에서 첨가될 수 있다. 이어서, 반응 혼합물은 반응을 완결시키기에 충분한 추가 시간 동안, 즉 전형적으로 1.5 내지 4 시간, 바람직하게는 2 내지 3.5 시간, 가장 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 60℃ 내지 110℃ 또는 전술된 바람직한 범위에서 유지시킨다.
보다 바람직하게는, 셀룰로스 에터는 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 모노카복실산 무수물과 조합하여 숙신산 무수물 또는 프탈산 무수물로 에스터화된다. 가장 바람직하게는, 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물과 반응하여 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 생성한다.
본 발명의 공정의 단계 b)에서와 같이 숙신산을 반응 혼합물에 지연 첨가하는 것은 국제 특허 출원 WO 2014/133885에 개시되어 있다. 그러나, WO 2014/133885에 개시된 반응은 적어도 3 : 1, 그러나 전형적으로 약 3.6 : 1의 아세트산 대 셀룰로스 에터의 중량비로 수행된다. 이는 적어도 10 : 1, 그러나 전형적으로 적어도 12 : 1의 아세트산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비에 상응한다. WO 2014/133885의 대부분의 반응 실시예는 115℃에서 또는 약 5 시간의 시간 기간 동안 수행된다. 또한, WO 2014/133885는 HPMCAS의 중량 평균 분자량을 제어하는 방법을 언급하고 있지 않다.
에스터화 반응 완료 후, 공지된 방법으로, 예컨대 미국 특허 4,226,981, 국제 특허 출원 WO 2005/115330 또는 유럽 특허 출원 EP 0 219 426에 기술된 바와 같이, 반응 혼합물을 다량의 물과 접촉시킴으로써 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 침전시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 반응 생성물은 국제 특허 출원 WO 2013/148154에 기술된 바와 같이 반응 혼합물로부터 침전되어 분말 형태의 에스터화된 셀룰로스 에터를 생성한다.
본 발명의 공정에 의해, 바람직하게는 화학식 -C(O)-R-COOH의 기를 포함하는 에스터화된 셀룰로스 에터가 생성되며, 상기 식에서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기, 예컨대 -C(O)-CH2-CH2-COOH, -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COOH, 및 1가 아실 기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴이다. 에스터화된 셀룰로스 에터의 구체적인 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 말리에이트(HPMCAM) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS); 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPCAS), 히드록시부틸 메틸 셀룰로스 프로피오네이트 숙시네이트(HBMCPrS), 히드록시에틸 히드록시프로필 셀룰로스 프로피오네이트 숙시네이트(HEHPCPrS); 또는 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(MCAS)이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스터화된 셀룰로스 에터이다.
본 발명의 공정에 따라 생성된 에스터화된 셀룰로스 에터는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10, 보다 바람직하게는 적어도 0.25의 지방족 1가 아실 기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴 기의 치환도를 갖는다. 에스터화된 셀룰로스 에터는 일반적으로 1.5 이하, 바람직하게는 1.0 이하, 보다 바람직하게는 0.6 이하의 지방족 1가 아실 기의 치환도를 갖는다. 에스터화된 셀룰로스 에터는 일반적으로 적어도 0.01, 바람직하게는 적어도 0.05, 가장 바람직하게는 적어도 0.10의 화학식 -C(O)-R-COOH의 기, 예컨대 숙시노일의 치환도를 갖는다. 에스터화된 셀룰로스 에터는 일반적으로 1.3 이하, 바람직하게는 0.8 이하, 보다 바람직하게는 0.5 이하의 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 치환도를 갖는다.
에스터의 총 치환도는 일반적으로 적어도 0.06, 바람직하게는 적어도 0.10, 보다 바람직하게는 적어도 0.20, 가장 바람직하게는 적어도 0.25이다. 에스터의 총 치환도는 일반적으로 1.5 이하, 바람직하게는 1.2 이하, 보다 바람직하게는 0.90 이하, 가장 바람직하게는 0.70 이하이다.
아세테이트 및 숙시네이트 에스터 기의 함량은 “Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550”에 따라 결정된다. 보고된 값은 휘발성 물질에 대해 보정된다(상기 HPMCAS논문의 “건조 손실(loss on drying)” 섹션에서 기술된 바와 같이 결정됨). 상기 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스터 기의 함량을 결정하기 위한 아날로그 방식으로 사용될 수 있다. 에스터화된 셀룰로스 에터 중의 에터 기의 함량은 United States Pharmacopia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469 의 “하이프로멜로스(Hypromellose)”에 대해 기술된 바와 동일한 방식으로 결정된다. 상기 분석에 의해 수득된 에터 및 에스터 기의 함량은 하기 식에 따라 개별적인 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 상기 식은 다른 셀룰로스 에터 에스터의 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위한 아날로그 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
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Figure pct00024
Figure pct00025
통상적으로, 중량%는 모든 치환체를 포함하여 셀룰로스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 하는 평균 중량%이다. 메톡실 기의 함량은 메톡실 기(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 히드록시알콕실 기의 함량은 히드록시알콕실 기(즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 히드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 지방족 1가 아실 기의 함량은 -C(O)-R1의 질량을 기준으로 하여 보고되며, 상기 식에서, R1은 1가 지방족 기, 예컨대 아세틸(-C(O)-CH3)이다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 함량은 이러한 기의 질량, 예컨대 숙시노일 기(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량을 기준으로 하여 보고된다.
전형적으로 20,000 내지 150,000 달톤, 보다 전형적으로 25,000 내지 100,000 달톤, 가장 전형적으로 25,000 내지 70,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는 에스터화된 셀룰로스 에터가 본 발명의 공정에 의해 효율적으로 생산된다. Mw 및 Mn은 이동상으로서 아세토니트릴의 부피에 대해 40부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수성 완충액의 부피에 대해 60부의 혼합물을 사용하여 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743에 따라 측정된다. 이동상은 pH 8.0으로 조정된다. Mw 및 Mn의 측정은 실시예에서 보다 상세하게 기술된다.
본 발명의 공정에 의해 생성되는 에스터화된 셀룰로스 에터는 20℃에서 아세톤 중의 에스터화된 셀룰로스 에터의 10 중량% 수용액으로서 측정된, 30 mPa
Figure pct00026
s 이하, 바람직하게는 25 mPa
Figure pct00027
s 이하, 본 발명의 일부 구현예에서는 심지어는 단지 20 mPa
Figure pct00028
s 이하의 점도를 갖는다. 예컨대, 20℃에서 아세톤 중의 10 중량% 용액으로서 측정되는 70 mPa
Figure pct00029
s 이하와 같은 보다 높은 점도의 에스터화된 셀룰로스 에터가 수용가능한 경우, 보다 높은 점도의 셀룰로스 에터가, 예컨대 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정되는, 예를 들어 4 내지 7 mPa
Figure pct00030
s의 점도를 갖는 셀룰로스 에터가 출발 물질로서 선택될 수 있다. 에스터화된 셀룰로스 에터는 전형적으로 20℃에서 아세톤 중의 10 중량% 용액으로서 측정되는, 10 mPa
Figure pct00031
s 이상, 보다 전형적으로 15 mPa
Figure pct00032
s 이상의 점도를 갖는다.
다음으로, 본 발명의 일부 구현예가 다음의 실시예에서 상세하게 기술될 것이다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다. 실시예에서, 다음의 시험 절차를 사용하였다.
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 점도
우선 “Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550”에 따라 HPMCAS의 건조 손실을 결정하여 아세톤 중의 에스터화된 셀룰로스 에터의 10 중량% 용액을 제조하였다. 이어서, 실온에서 격렬한 교반 하에 이의 건조 중량을 기준으로 10.00 g HPMCAS를 90.0 g의 아세톤과 혼합하였다. 혼합물을 롤러 혼합기에서 약 24 시간 동안 롤링하였다. 독일의 Heraeus Holding GmbH로부터 상업적으로 이용가능한 Megafuge 1.0 원심분리기를 사용하여 상기 용액을 2000 rpm에서 3 분 동안 원심분리한 후 DIN 51562-1:1999-01(January 1999)에 따라 20℃에서 우벨로데(Ubbelohde) 점도를 측정하였다.
HPMCAS의 에터 및 에스터 기 함량
United States Pharmacopia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469에서 “하이프로멜로스”에 대해 기술된 바와 동일한 방식으로 에스터화된 셀룰로스 에터 중의 에터 기의 함량을 결정하였다.
“Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550”에 따라 아세틸 기(-CO-CH3)로의 에스터 치환 및 숙시노일 기(-CO-CH2-CH2-COOH)로의 에스터 치환을 결정하였다. 에스터 치환에 대해 보고된 값을 휘발성 물질에 대해 보정하였다(상기 HPMCAS 논문에서 “건조 손실”섹션에 기술된 바와 같이 결정함).
HPMCAS의 M w 및 M n 결정
달리 언급되지 않는 한, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743에 따라 Mw 및 Mn을 측정하였다. 이동상은 아세토니트릴 부피에 대해 40부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수용성 완충액의 부피에 대해 60부의 혼합물이었다. 이동상을 pH 8.0으로 조정하였다. 0.45 μm 기공 크기의 시린지 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 셀룰로스 에터 에스터 용액을 여과하였다.
보다 구체적으로, 사용한 화학물질 및 용매는 다음과 같다:
폴리에틸렌 옥시드 표준 물질(PEOX 20 K 및 PEOX 30 K로 약칭됨)을 Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA로부터 구입하였고, 카탈로그 번호는 PL2083-1005 및 PL2083-2005이다.
아세토니트릴(HPLC 등급 ≥ 99.9%, CHROMASOL 플러스), 카탈로그 번호 34998, 소듐 히드록시드(반도체 등급, 99.99%, 미량 금속 염기), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, CHROMASOLV 플러스) 카탈로그 번호 34877 및 소듐 니트레이트(99,995%, 미량 금속 염기) 카탈로그 번호 229938을 스위스의 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다.
소듐 디히드로겐 포스페이트(≥ 99.999% TraceSelect) 카탈로그 번호 71492를 스위스의 FLUKA로부터 구입하였다.
칭량된 양의 중합체 용액을 바이알에 첨가하고 이를 이동상의 측정된 부피로 용해시켜 5 mg/mL의 PEOX20 K의 정규화 용액, 2 mg/mL의 PEOX30 K의 표준 용액, 및 2 mg/mL의 HPMCAS의 샘플 용액을 제조하였다. PTFE-코팅된 자성 교반 막대를 사용하여 교반하면서 24 시간 동안 모든 용액을 캡핑된 바이알에서 실온에서 용해시켰다.
0.02 μm 기공 크기 및 25 mm 직경의 시린지 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002), Whatman을 통해 HPLC 바이알 내로 정규화 용액(PEOX 20k, 단일 제조, N) 및 표준 용액(PEOX30 K, 이중 제조, S1 및 S2)을 여과하였다.
0.45 μm 기공 크기의 시린지 필터(나일론, 예컨대 Acrodisc 13 mm VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알 내로 시험 샘플 용액(HPMCAS, 2개로 제조함, T1, T2) 및 실험실 표준(HPMCAS, 단일 제조, LS)을 여과하였다.
Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743- 748에 기술된 바와 같이, 크로마토그래피 조건 및 수행 순서를 수행하였다. SEC-MALLS 기기 설정은 Agilent Technologies, Inc. Palo Alto, CA로부터의 HP1100 HPLC 시스템; DAWN Heleos II 18 각도 레이저 광 산란 검출기 및 OPTILAB rex 굴절률 검출기(둘 모두 Wyatt Technologies, Inc. Santa Barbara, CA)를 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼(TSK-GEL® GMPWXL, 300 × 7.8 mm)을 Tosoh Bioscience로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN 둘 모두를 35℃에서 작동시켰다. 분석용 SEC 컬럼을 실온(24 ± 5℃)에서 작동시켰다. 이동상은 다음과 같이 제조된 아세토니트릴의 40 부피부 및 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3을 함유하는 수성 완충액의 60 부피부의 혼합물이었다:
수용성 완충액: 7.20 g의 소듐 디히드로겐 포스페이트 및 10.2 g의 소듐 니트레이트를 깨끗한 2 L 유리 병안의 1.2 L 정제수에 용해될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
이동상: 800 mL 아세토니트릴을 상기와 같이 제조한 1.2 L의 수성 완충액에 첨가하고, 양호한 혼합물이 달성될 때까지 교반하고 온도를 주위 온도와 평형화시켰다.
이동상의 pH를 10 M NaOH를 사용하여 8.0으로 조정하고 0.2 m 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과시켰다. 유속은 인라인 탈기와 함께 0.5 mL/분이었다. 주입 부피는 100 μL이고 분석 시간은 35 분이었다.
MALLS 데이터를 수집하고 HPMCAS에 대한0.120 mL/g의 dn/dc 값(굴절률 증가분)을 사용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어(버전 5.3.4.20)로 처리하였다. 검출기 번호 1-4, 17, 및 18의 광산란 신호는 분자량 계산에 사용하지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 수행 순서는 다음과 같다: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), S2, T5(2x), 등, S2, LS, W, 여기서, B는 이동상의 블랭크 주입을 나타내고, N1은 정규화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4, 및 T5는 시험 샘플 용액을 나타내고 W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주입 수를 나타낸다.
OPTILAB 및 DAWN 둘 모두를 제조업체의 권장 절차와 빈도에 따라 주기적으로 교정하였다. 각각의 수행 순서에 대해 90°검출기에 대한 모든 각도의 광산란 검출기를 정규화하기 위해 5 mg/mL 폴리에틸렌 옥시드 표준(PEOX20 K)의 100 μL 주입을 사용하였다.
또한 이러한 단일-분산 중합체 표준을 사용하여 OPTILAB 및 DAWN 간의 부피 지연을 결정할 수 있었고, 이는 광산란 신호를 굴절률 신호에 적절하게 정렬할 수 있게 하였다. 이는 각각의 데이터 슬라이스에 대한 중량 평균 분자량(Mw)의 계산에 필요하다.
실시예 1의 HPMCAS 생산
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 빙냉(glacial) 아세트산 및 소듐 아세테이트를 아래 표 2에 열거된 양으로 반응 용기에 도입하였다. HPMC의 양은 건조된 기준으로 계산하였다. HPMC는 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 물 중의 2% 용액으로서 측정되는, 1.87의 메톡실 치환(DSM), 0.24의 히드록시프로폭실 치환(MSHP) 및 3.3 mPa
Figure pct00033
s의 점도를 가졌다. HPMC의 중량 평균 분자량은 약 20,000 달톤이었다. HPMC는 The Dow Chemical Company로부터 Methocel E3 LV Premium 셀룰로스 에터로서 시판중이다.
HPMC, 빙냉 아세트산 및 소듐 아세테이트의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 이어서 아세트산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다. 아세트산 무수물의 시간을 “시간(t) = 0”으로 나타냈다.
HPMC, 빙냉 아세트산, 소듐 아세테이트 및 아세트산 무수물의 혼합물을 교반하면서 85℃에서 35 분 동안 반응이 계속되게 하였다. 이어서 숙신산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다.
반응을 추가의 145 분 동안 계속되게 하였다. 아세트산 무수물 첨가로부터 계산되는 85℃에서의 총 반응 시간은 3 시간이었다. 생성물을 2.32 L의 물로 침전시켜 이를 반응 용기에 첨가하고 침전물을 수집한 다음에 5200 rpm에서 작동하는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 가함으로써 21℃ 온도를 갖는 물로 세척하였다. 고순도의 HPMCAS를 수득하기 위해 중간 여과 단계를 통해 여러 부분에서 세척을 수행하였다. 최종 여과 단계 후에 생성물을 50℃에서 밤새 건조시켰다.
비교예 A의 HPMCAS의 생산
실시예 1과 같이 HPMC, 빙냉 아세트산 및 소듐 아세테이트의 동일한 혼합물을 85℃로 가열하였다. 이어서 숙신산 무수물 및 3 분 후 아세트산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다. 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물의 양을 실시예 1과 같이 아세틸 기와 거의 동일한 치환도 및 숙시노일 기와 거의 동일한 치환도가 되도록 선택하였다.
반응을 추가의 180 분 동안 계속되게 하였다. 생성물을 물로 침전시키고 실시예 1과 같이 세척하고 건조시켰다.
실시예 2의 HPMCAS의 생성
HPMC, 아세트산, 소듐 아세테이트, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물의 양을 아래 표 2에 열거한 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다.
실시예 3의 HPMCAS의 생산
HPMC, 아세트산, 소듐 아세테이트, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물의 양을 아래 표 2에 열거한 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다.
비교예 B의 HPMCAS의 생산
실시예 2와 같이 HPMC, 빙냉 아세트산 및 소듐 아세테이트의 동일한 혼합물을 85℃로 가열하였다. 이어서 숙신산 무수물 및 3 분 후 아세트산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다. 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물의 양을 실시예 2와 같이 아세틸 기와 거의 동일한 치환도 및 숙시노일 기와 거의 동일한 치환도가 되도록 선택하였다.
반응을 추가의 180 분 동안 계속되게 하였다. 생성물을 물로 침전시키고 실시예 1과 같이 세척하고 건조시켰다.
비교예 C의 HPMCAS의 생산
HPMC, 아세트산, 소듐 아세테이트, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물의 양을 아래 표 2에 열거한 것을 제외하고 비교예 B를 반복하였다.
실시예 4의 HPMCAS의 생산
실시예 1과 동일한 HPMC 및 빙냉 아세트산을 아래 표 2에 열거된 양으로 반응 용기에 도입하였다. 전체 반응 동안 반응 용기에 50.1 g의 소듐 아세테이트를 첨가하였다. 즉, 소듐 아세테이트의 전체 양의 25% 중량% 만을 첨가하였다. HPMC, 빙냉 아세트산 및 소듐 아세테이트의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 이어서 아세트산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다. 아세트산 무수물의 시간을 “시간(t) = 0”으로 나타냈다.
HPMC, 빙냉 아세트산, 소듐 아세테이트 및 아세트산 무수물의 혼합물을 교반하면서 85℃에서 35 분 동안 반응이 계속되게 하였다. 이어서 숙신산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음 반응 동안 반응 용기에 150.2 g의 소듐 아세테이트를 첨가하였다, 즉, 소듐 아세테이트의 전체 양의 나머지 75% 중량%를 첨가하였다.
반응을 추가의 140 분 동안 계속되게 하였다. 아세트산 무수물 첨가로부터 계산되는 85℃에서의 총 반응 시간은 3 시간이었다. 생성물을 물로 침전시키고 실시예 1과 같이 세척하고 건조시켰다.
비교예 D의 HPMCAS의 생산
실시예 4와 동일한 HPMC, 빙냉 아세트산 및 소듐 아세테이트의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 이어서 숙신산 무수물 및 3 분 후 아세트산 무수물을 아래 표 2에 열거된 양으로 혼합물에 첨가하였다. 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물의 양을 실시예 4와 같이 아세틸 기와 거의 동일한 치환도 및 숙시노일 기와 거의 동일한 치환도가 되도록 선택하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 반응 동안 반응 용기에 150.2 g의 소듐 아세테이트를 첨가하였다, 즉, 소듐 아세테이트의 전체 양의 나머지 75% 중량%를 첨가하였다.
반응을 추가의 150 분 동안 계속되게 하였다. 생성물을 물로 침전시키고 실시예 1과 같이 세척하고 건조시켰다.
비교예 E의 HPMCAS의 생산
HPMC, 아세트산, 소듐 아세테이트, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물의 양을 아래 표 2에 열거한 것을 제외하고 비교예 D를 반복하였다.
실시예 5의 HPMCAS의 생산
HPMC가 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 물 중의 2% 용액으로 측정된, 1.85의 메톡실 치환(DSM), 0.26의 히드록시프로폭실 치환(MSHP) 및 5.3 mPa
Figure pct00034
s의 점도를 갖는다는 것을 제외하고, 실시예 3을 반복하였다. HPMC는 The Dow Chemical Company로부터 Methocel E5 LV Premium 셀룰로스 에터로 시판되고 있다. HPMC, 아세트산, 소듐 아세테이트, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물의 양을 아래 표 2에 열거하였다.
실시예 1 내지 5 및 비교예 A 내지 E의 특성을 아래 표 2에 열거하였다. 표 3에서, 약어는 다음의 의미를 갖는다:
DSAc: 아세틸 기로의 치환도; 및
DSs: 숙시노일 기로의 치환도.
아래 표 3의 결과는 실시예 1 내지 5에서, 숙신산 무수물이 반응 혼합물에 첨가되기 전에 아세트산 무수물 및 셀룰로스 에터가 적어도 15 분 반응하는 경우, 반응이 아세트산 / HPMC 의 낮은 몰 비로 수행된다 하더라도 낮은 중량 평균 분자량 및 아세톤 중의 낮은 점도의 HPMCAS가 생성됨을 보여준다.
실시예 5는 5.3 mPa
Figure pct00035
s의 점도의 HPMC가 출발 물질로 사용되는 경우에서 조차, 아세톤 중의 낮은 중량 평균 분자량 및 상당히 낮은 점도의 HPMCAS가 수득됨을 보여준다. 이러한 HPMC의 사용이 바람직하며; 보다 낮은 점도의 HPMC를 제조하는 것보다 덜 가혹한 탈중합 조건이 필요하다. 이는 HPMC 및 이로부터 제조된 HPMCAS의 색상에 유리한 영향을 미친다.
실시예 3, 2, 및 1간의 비교는 본 발명의 공정에서, 아세트산과 같은 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 아세톤 중의 생산된 HPMCAS의 중량 평균 분자량 및 점도의 증가 없이 감소될 수 있음을 보여준다.
이와 대조적으로, 각각 비교예 C와 B 간, 및 비교예 E와 D간의 비교는 아세톤 중의 생산된 HPMCAS의 중량 평균 분자량 및 점도가 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 감소할 때 실질적으로 증가함을 보여준다. 비교예에서, 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 큰 몰 비가 아세톤 중의 낮은 분자량 및 낮은 점도의 HPMCAS를 수득하기 위해 필요하다.
표 2
표 2
HPMC 아세트산 숙신산 무수물 아세트산 무수물 소듐 아세테이트 반응 시간(h) t = x 분에서 아세트산 무수물 첨가 t = x 분에서 숙신산 무수물 첨가
(비교예)
실시예 		g mol g mol/mol HPMC g mol/mol HPMC g mol/mol HPMC g mol/mol HPMC
1 230 1.14 425 6.2 41.2 0.36 110 0.99 200.3 2.15 3 0 분 35 분
A 230 1.14 425 6.2 33.5 0.29 120 1.08 200.3 2.15 3 3 분 0 분
2 230 1.14 513 7.5 46.0 0.40 125 1.12 200.3 2.15 3 0 분 35 분
3 230 1.14 590 8.65 47.0 0.41 130 1.17 200.3 2.15 3 0 분 35 분
B 230 1.14 513 7.5 37.0 0.33 166 1.49 200.3 2.15 3 3 분 0 분
C 230 1.14 590 8.65 37.0 0.33 165 1.48 200.3 2.15 3 3 분 0 분
4 230 1.14 513 7.5 43.0 0.38 175 1.57 200.3 2.15 3 0 분 35 분
D 230 1.14 513 7.5 38.9 0.34 170 1.53 200.3 2.15 3 3 분 0 분
E 230 1.14 750 10.99 41.0 0.36 185 1.66 200.3 2.15 3 3 분 0 분
5 230 1.14 590 8.65 47.0 0.41 130 1.17 200.3 2.15 3 0 분 35 분
표 3
(비교예)
실시예 		분자량 (kDA)
아세톤 중의 10% 점도(mPa
Figure pct00036
s) 		메톡실 (%) 히드록시-프로폭실 (%) 아세틸
(%) 		숙시노일
(%) 		DS Ac DS s

Mn
Mw
1 19 29 18.5 23.2 7.4 8.4 12.5 0.50 0.32
A 102 305 101.6 23.4 7.4 8.1 12.1 0.48 0.30
2 18 28 19.1 23.6 7.5 9.4 11.1 0.56 0.28
3 18 27 21.0 23.6 7.4 9.3 10.6 0.55 0.27
B 85 238 44.3 23.4 7.2 9.8 11.4 0.59 0.29
C 48 129 29.5 23.6 7.4 9.3 11.2 0.55 0.28
4 21 50 17.6 23.6 7.5 10.1 10.4 0.60 0.26
D 69 178 33.7 23.5 7.4 9.5 11.6 0.57 0.30
E 34 86 19.2 23.5 7.4 8.8 11.2 0.52 0.28
5 26.4 46 64.7 22.9 7.4 9.7 11.7 0.58 0.30

Claims (15)

  1. 지방족 카복실산의 존재 하에 셀룰로스 에터를 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물과 반응시키기 위한 공정으로서,
    a) 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물을 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 9.0 : 1 이하가 되도록 제조하고 반응 혼합물의 구성성분을 혼합하기 전, 혼합 동안 또는 혼합한 후 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 단계, 및
    b) 반응 혼합물에 디카복실산 무수물을 첨가하기 전에 60℃ 내지 110℃의 온도에서 반응 혼합물을 적어도 15 분 유지하는 단계를 포함하는, 공정.
  2. 9.0 : 1 이하의 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비에서 지방족 카복실산의 존재 하에 셀룰로스 에터를 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물과 반응시키는 공정에서 아세톤 중의 감소된 중량 평균 분자량 또는 감소된 점도 또는 둘 모두가 감소된 에스터화된 셀룰로스 에터를 생산하기 위한 공정으로서,
    a) 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물을 지방족 카복실산 대 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 9.0 : 1 이하가 되도록 제조하고 반응 혼합물의 구성성분을 혼합하기 전, 혼합 동안 또는 혼합한 후 반응 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 단계, 및
    b) 반응 혼합물에 디카복실산 무수물을 첨가하기 전에 60℃ 내지 110℃의 온도에서 반응 혼합물을 유지하는 단계를 포함하는, 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비가 [3.4 / 1] 내지 [8.7 / 1]인 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 에스터화 촉매를 반응 혼합물에 혼입시키고 단계 a)에서 에스터화 촉매의 일부량 또는 전체량을 반응 혼합물에 첨가하는 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에스터화 촉매를 [1.0 / 1] 내지 [3.5 / 1]의 [에스터화 촉매 / 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위]의 몰 비로 반응 혼합물에 혼입시키고 단계 a)에서 에스터화 촉매의 일부량 또는 전체량을 반응 혼합물에 첨가하는 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물에 디카복실산 무수물을 첨가하기 전에 셀룰로스 에터, 지방족 모노카복실산 무수물, 에스터화 촉매 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 혼합물을 75℃ 내지 95℃의 온도에서 적어도 20 분 유지하는 공정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스 에터는 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스 또는 히드록시알킬 알킬셀룰로스인 공정.
  8. 제7항에 있어서, 셀룰로스 에터가 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 공정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스 에터가 (i) 숙신산 무수물 또는 프탈산 무수물 및 (ii) 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 모노카복실산 무수물과 에스터화되는 공정.
  10. 제9항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물과 에스터화되어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 생성하는 공정.
  11. 제 1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 에스터화된 셀룰로스 에터가 20℃에서 아세톤 중의 에스터화된 셀룰로스 에터의 10 중량% 용액으로서 측정된, 30 mPa
    Figure pct00037
    s 이하의 점도를 갖는 공정.
  12. 제 1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 에스터화된 셀룰로스 에터가 20,000 내지 150,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는
  13. 제 1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 지방족 모노카복실산의 무수물과 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위 사이의 몰 비가 0.3 / 1 내지 4.0 / 1이고/이거나 디카복실산의 무수물과 셀룰로스 에터의 무수글루코스 단위의 몰 비가 0.04 / 1 내지 1.0 / 1인 공정.
  14. 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스 에터가 ASTM D2363 - 79, reapproved 2006에 따라 20℃에서 물 중의 2 중량% 용액으로서 측정된, 2.4 내지 10 mPa
    Figure pct00038
    s의 점도를 갖는 공정.
  15. 제 1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 마지막 양의 디카복실산 무수물을 첨가한 후에 반응을 2 내지 3 시간 동안 60℃ 내지 110℃의 온도에서 진행시키는 공정.
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