KR102108814B1 - 알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법 - Google Patents

알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에서, 알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하에 셀룰로스 에테르를 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물로 에스테르화시키고, 여기서, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [1.20/1] 이하이고, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [3.55/1] 내지 [9.0/1]이다.

Description

알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법{PROCESS OF PREPARING AN ESTERIFIED CELLULOSE ETHER IN THE PRESENCE OF AN ALKALI METAL CARBOXYLATE AND AN ALIPHATIC CARBOXYLIC ACID}
본 발명은, 알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
서설
셀룰로스 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조 방법은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 셀룰로스 에테르-에스테르의 하나의 제조 방법은 미국 특허 제2,852,508호에 기재되어 있고, 여기에는, 셀룰로스 물질(상기 셀룰로스 물질은 셀룰로스 에테르, 및 에스테르화가능한 하이드록실 그룹을 함유하지 않거나 함유하는 셀룰로스의 저급 지방산 에스테르로부터 선택됨)과, 셀룰로스 물질 1부당 에스테르화제로서의 3부 이하의 디카복실산 무수물, 용매로서의 3부 이하의 저급 지방산 및 염기성 촉매로 이루어지는 욕(bath)과의 반응이 기재된다. 셀룰로스 에테르-에스테르의 또다른 제조 방법은 미국 특허 제3,435,027호에 기재되어 있다.
메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트와 같은 각종 공지된 셀룰로스 에테르의 에스테르는 약제학적 용량형을 위한 장용 중합체로서 유용하다. 장용 중합체는 위의 산성 환경에서의 용해에 내성인 중합체이다. 이러한 중합체로 피복된 용량형은 산성 환경에서의 불활성화 또는 분해로부터 약물을 보호하거나 약물에 의한 위의 자극을 방지한다. 미국 특허 제4,365,060호에는 뛰어난 장용해능(enterosolubility) 거동을 갖는 것으로 언급되는 장용해성 캡슐이 기재되어 있다.
미국 특허 제4,226,981호에는, 에스테르화 촉매로서의 알칼리 카복실레이트 및 반응 매질로서의 아세트산의 존재하에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 석신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화시킴으로써, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)와 같은 혼합된 셀룰로스 에테르의 에스테르를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 기제(base material)로서의 셀룰로스 에테르를 반응 매질로서의 카복실산 약 100 내지 2,000중량부 및 촉매로서의 알칼리 카복실레이트 약 20 내지 200중량부(모두 셀룰로스 에테르 100중량부에 대해 나타냄)와 함께 반응 용기 내로 도입한 후, 소정량의 석신산 무수물 및 지방족 모노카복실산의 무수물을 추가로 도입하고, 수득된 혼합물을 60 내지 110℃에서 2 내지 25시간 동안 가열한다. 수행 실시예에서, 50g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스에 대해 250g의 아세트산 및 50g의 아세트산나트륨을 사용한다. 15 내지 60g의 석신산 무수물 및 25 내지 80g의 아세트산 무수물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 진탕하면서 가열한다.
유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호는, (a) 2중량% 수용액이 20℃에서 적어도 5 센티푸아즈의 점도를 갖는, 에테르-형성 그룹으로서 하이드록시프로폭시 그룹을 갖는 셀룰로스 에테르와, (b) 지방족 모노카복실산의 무수물을 갖는 디카복실산 무수물 또는 이의 혼합물을, (c) 알칼리 금속 아세테이트와 아세트산의 배합물의 존재하에 반응시키는 셀룰로스 에테르의 장용해성 산성 디카복실산 에스테르의 제조 방법을 기재한다. EP 제0 219 426호는, 적어도 6 센티푸아즈의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르로부터 제조된 산성 디카복실산 에스테르가 모사된 위액에 대항하여 저항성을 갖는, 정제 상 장용해성 필름-코팅 물질을 제공하였다는 것을 나타낸다. 비교되는 산성 디카복실산 에스테르가 단지 3센티푸아즈의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르로부터 제조되는 경우, 상당수의 정제는 모사된 위액에서 붕해되었다. 산성 디카복실산 에스테르를 제조하기 위한 비슷한 방법 및 방법 파라미터가 적용되는 경우, 고점도의 셀룰로스 에테르로부터 제조된 산성 디카복실산 에스테르는 낮은 점도의 셀룰로스 에테르로부터 제조된 것 보다 높은 분자량을 갖는다. EP 제0 219 426호의 방법은 100중량부의 셀룰로스 에테르에 대해 50 내지 150중량부의 알칼리 금속 아세테이트 및 100중량부의 셀룰로스 에테르에 대해 200 내지 700중량부의 아세트산을 사용한다. 수행 실시예에서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 100중량부의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 80중량부의 아세트산나트륨 및 300중량부의 아세트산을 120중량부의 프탈산 무수물로 또는 25중량부의 석신산 무수물과 38중량부의 아세트산 무수물의 배합물로 반응시켜 제조한다.
현재 공지되어 있는 다수의 약물은 낮은 수용해도를 갖기 때문에, 용량형을 제조하기 위해 복잡한 기술이 필요하다. 하나의 공지된 방법은, 이러한 약물을 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체와 함께, 임의로 물과 블렌딩된 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액을 분무-건조시킴을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체는, 약물의 결정화도를 감소시켜서 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화시키는 것 뿐만 아니라, 약물 분자 주위에 친수성 조건을 확립함으로써 약물 자체의 용해도를 개선시켜서 섭취시 개체에 의한 이의 생체이용률, 즉 이의 생체내 흡수율을 증가시키는 것을 목적으로 한다.
국제 특허 출원 WO 제2005/115330호에는 특정한 조합의 치환 수준들을 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(HPMCA) 중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 중합체가 기재되어 있다. HPMCA 중합체는 적어도 0.15의 아세틸 그룹의 치환도(DOSAc)를 갖는다. HPMCAS 중합체는 적어도 0.02의 석시노일 그룹의 치환도(DOSS), 적어도 0.65의 DOSAc 및 적어도 0.85의 DOSAc와 DOSS의 합을 갖는다. WO 제2005/115330호에는 이들 HPMCAS 및 HPMCA 중합체가 소수성 약물의 고체 무정형 분산체를 형성하는데 유용하다고 기재되어 있으며, 이들 HPMCAS 및 HPMCA 중합체는 과포화된 수용액으로부터 신속하게 결정화하는 경향이 있는 약물과 배합되어 사용될 때, HPMCAS 및 HPMCA 중합체는 높은 약물 농도를 유지시키고 이에 의해 생체내 약물 흡수를 향상시키는데 특히 효과적이라고 시사한다. WO 제2005/115330호에는, 증가된 아세테이트 치환은 분무-건조된 용액 중의 활성제의 증가된 용해도를 가능하게 하는 한편, 증가된 석시네이트 치환은 수용액 중의 중합체의 용해도를 증가시킨다고 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 제2011/159626호에는, 활성 성분과, ≤1.45의 메톡시 그룹의 치환도(DSM) 및 ≥1.25의 아세틸 그룹의 치환도(DSAc)와 석시노일 그룹의 치환도(DSs)의 합한 치환도(DSAc + DSs)를 갖는 HPMCAS가 기재되어 있다. 중합체들 HPMCAS-K(1), HPMCAS-K(2) 및 HPMCAS-K(3)은 출발 물질로서 Methocel® K3 Premium LV(Dow Chemical)를 사용하여 합성하였다. HPMCAS-K(1)은 122g의 HPMC, 97.9g의 아세트산 무수물 및 총 41.1g의 석신산 무수물로부터 198.8g의 빙초산, 79.3g의 아세트산나트륨 및 1.9g의 염소산나트륨의 존재하에 제조되었다. HPMCAS-K(2)는 122g의 HPMC, 109.5g의 아세트산 무수물 및 총 30g의 석신산 무수물으로부터 165g의 빙초산, 72.4g의 아세트산나트륨 및 1.8g의 염소산나트륨의 존재하에 제조되었다. HPMCAS-K(3)은 122.2g의 HPMC, 142g의 아세트산 무수물 및 총 16g의 석신산 무수물로부터 약 183g의 빙초산, 77g의 아세트산나트륨 및 1.9g의 염소산나트륨의 존재하에 제조되었다. 각각의 반응에서, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨을 2개 분획으로 첨가하였다. WO 2011/159626에 논의된 선행 기술에서의 방법보다 높은 DS아세테이트, 높은 DS석시네이트 및 겉보기 분자량(apparent molecular weight)을 이러한 방법으로 성취하였다.
그러나, 약물들의 높은 다양성을 고려해 볼 때, 아세틸 그룹 및 석시노일 그룹의 높은 치환도를 갖는 제한된 종류의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 모든 요건들을 만족시킬 수 없다. 문헌[참조: Edgar et al., Cellulose (2007), 14:49-64 "Cellulose esters in drug delivery"]은 이의 조사 논문의 결론에서: "셀룰로스 에스테르의 기본 특성은 약물 전달을 개선시키기에 적절하다. ...약물 전달 시스템을 개선시키기 위한 잘 연구된 셀룰로스 에스테르의 적용에 있어서 최근에 많은 발전이 이루어져 왔다. 이들은 약제학적 분야와 관련이 있기 때문에 특히 구조 특성 관계의 면밀한 연구에 의해 더 많은 진보의 여지가 있다. 신규한 약제학적 부형제를 위한 최근의 시장 진출은 어렵고 장기적이며 불확실성을 내포하고 있고 비용이 많이 들기 때문에, 이러한 노력의 충분한 성공은 상당한 비전을 필요로 할 것이다"라고 언급한다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 에스테르 그룹의 치환도를 증가시키는 것에 의한 것이 아닌 다른 방식의 개질된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법을 발견하는 것이다. EP 제0 219 426호에 논의된 바와 같이 고점도 셀룰로스 에테르로부터 제조된 증가된 분자량의 산성 디카복실산 에스테르의 이점의 관점에서, 본 발명의 바람직한 목적은, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 공지된 방법에 따라 제조된 에스테르화된 셀룰로스 에테르와 실질적으로 동일하거나 이러한 에테르보다 심지어 더 높은 분자량을 갖도록, 개질된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하는 다른 방식을 발견하는 것이다.
또한, 상기한 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법들은 원료 및 정제 절차의 면에서 고가이다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하는 비용이 덜 드는 방식을 발견하는 것이다.
요지
놀랍게도, 셀룰로스 에테르의 에스테르의 중량 평균 분자량은, 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르가 그리고 에스테르화제의 양이 동일하게 유지되는 경우에도, 셀룰로스 에테르의 에스테르화 공정에서의 특정한 공정 파라미터들을 변화시킴에 의해 변화될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 특허 출원의 발명자들은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량의 제어가, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 약물의 고형 분산물로부터의 약물 방출 속도에 영향을 미치는 중요한 인자인 것으로 생각한다. 문헌[참조: Edgar et al., Cellulose (2007), 14:49-64]에는, 실질적으로 분자량에서만 차이가 나는, 유사한 조성의 2가지 CAB(셀룰로스 아세테이트 부티레이트)를 갖는 테오필린의 미립자 제형에 대한 연구가 언급되어 있다. 테오필린의 방출은, 더 높은 중합체 분자량에 의해 급격하게 느려졌고, 더 작은 입자 크기에 의해 급격하게 빨라졌으며, 더 높은 점도 용액으로부터의 입자 제형에 의해 실질적으로 감소되었다.
놀랍게도, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에서, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스(anhydroglucose) 단위들]을 변화시키고/변화시키거나 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]을 변화시킴에 의해 변화될 수 있다는 것을 발견하였다. 더욱 보다 놀랍게도, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 및 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]이 둘 다, 선행 기술에서 교시된 구체적인 방법에 비하여, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에서 감소되는 경우에도, 실질적으로 선행 기술과 동일하거나 심지어 더 높은 중량 평균 분자량을 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은, 알칼리 금속 카복실레이트 및 지방족 카복실산의 존재하에 셀룰로스 에테르를 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물로 에스테르화시키고, 여기서, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [1.20/1] 이하이고, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [3.55/1] 내지 [9.0/1]인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에 관한 것이다.
양태의 설명
본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르는, 치환되지 않은 셀룰로스로서 화학식 1로 나타내는, 본 발명의 문맥에서 무수 글루코스 단위들로서 명시된, β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위들을 갖는 셀룰로스 골격을 갖는다.
화학식 1
Figure 112015028434348-pct00001
상기 화학식은 무수 글루코스 단위들에서 탄소 원자들의 번호매김을 보여준다. 무수 글루코스 단위들에서 탄소 원자들의 번호매김은 각각의 탄소 원자에 공유 결합된 치환체들의 위치를 명시하기 위해 나타낸다. 본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스이다. 이는, 본 발명의 방법에서 사용되는 셀룰로스 에테르에서, 무수 글루코스 단위들의 2-, 3- 및 6-위치에서 셀룰로스 골격의 하이드록실 그룹들 중 적어도 일부가 알콕실 그룹 또는 하이드록시알콕실 그룹 또는 알콕실과 하이드록시알콕실 그룹의 조합에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 상기 하이드록시알콕실 그룹은 통상적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이 바람직하다. 통상적으로 1종 또는 2종의 하이드록시알콕실 그룹이 셀룰로스 에테르 내에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 그룹, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 상기 알콕실 그룹은 통상적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 그룹이다. 메톡실 그룹이 바람직하다.
위에 정의된 셀룰로스 에테르의 예시는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 프로필셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬셀룰로스; 및 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬 알킬셀룰로스; 및 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같이 2개 이상의 하이드록시알킬 그룹을 갖는 것들이다. 가장 바람직하게는, 상기 셀룰로스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
하이드록시알콕실 그룹에 의한 무수 글루코스 단위들의 2-, 3- 및 6-위치에서의 하이드록실 그룹의 치환도는 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로서 표시된다. MS(하이드록시알콕실)은 셀룰로스 에테르 내의 무수 글루코스 단위당 하이드록시알콕실 그룹의 평균 몰 수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안에 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 그룹의 하이드록실 그룹은 알킬화제, 예를 들면, 메틸화제 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있는 것으로 이해된다. 무수 글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 수회의 후속적인 하이드록시알킬화 에테르화 반응들은, 복수개의 하이드록시알콕실 그룹들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되어 있는 측쇄를 제공하며, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로스 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕실 그룹"은, MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 단일 하이드록시알콕실 그룹을 포함하거나, 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 상기 개략된 바와 같은 측쇄를 포함하는, 하이드록시알콕실 치환체들의 구성 단위들로서의 하이드록시알콕실 그룹을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 그룹이 추가로 알킬화되었는지, 예를 들면, 메틸화되었는지, 그렇지 않았는지는 중요하지 않으며; 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체와 알킬화되지 않은 하이드록시알콕실 치환체가 둘 다 MS(하이드록시알콕실)의 측정을 위해 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.50 범위의 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환을 갖는다.
무수 글루코스 단위당 메톡실 그룹과 같은 알콕실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹의 평균 수는 알콕실 그룹의 치환도, DS(알콕실)로서 명시된다. 위에 주어진 DS의 정의에서, 용어 "알콕실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹"은, 본 발명 내에서, 셀룰로스 골격의 탄소 원자들에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 그룹들 뿐만 아니라, 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체들의 알킬화된 하이드록실 그룹들도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명의 방법에 따른 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.05 범위의 DS(알콕실)를 갖는다.
알콕실 그룹의 치환도 및 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환은 요오드화수소를 사용한 셀룰로스 에테르의 지젤 개열(Zeisel cleavage) 및 후속의 정량적 기체 크로마토그래피 분석에 의해 측정될 수 있다[참조: G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190]. 가장 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 셀룰로스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 위에 지시된 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 위에 지시된 범위 내의 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르는, ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 바람직하게는 2.4 내지 200mPaㆍs, 바람직하게는 2.4 내지 100mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 50mPaㆍs, 특히 3 내지 30mPaㆍs의 점도를 갖는다. 이러한 점도의 셀룰로스 에테르는 더 높은 점도의 셀룰로스 에테르를 부분적 해중합 공정에 적용시킴으로써 수득할 수 있다. 부분적 해중합 공정은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 유럽 특허 출원 EP 제1,141,029호; EP 제210,917호; EP 제1,423,433호; 및 미국 특허 제4,316,982호에 기재되어 있다. 대안적으로, 부분적 해중합은 셀룰로스 에테르의 제조 동안에, 예를 들면, 산소 또는 산화제의 존재에 의해 달성될 수도 있다.
상기 셀룰로스 에테르는 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물과 반응된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 석신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물이 단독으로 사용될 수 있거나; 바람직한 디카복실산 무수물이 단독으로 사용될 수 있거나; 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물이 바람직한 디카복실산 무수물과 배합되어 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 셀룰로스 에테르는 (ii) 석신산 무수물 또는 프탈산 무수물로 또는 (iii) 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 그룹으로터 선택되는 지방족 모노카복실산 무수물과 배합된 석신산 무수물 또는 프탈산 무수물로 에스테르화시킨다.
지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물을 셀룰로스 에테르의 에스테르화에 사용하는 경우, 상기 2가지 무수물들은 동시에 또는 개별적으로 연이어서 반응 용기에 도입될 수 있다. 반응 용기에 도입되는 각각의 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득하고자 하는 목적하는 에스테르화도에 따라 결정되며, 대개 에스테르화에 의한 무수 글루코스 단위들의 목적하는 몰 치환도의 화학량론적 양의 1배 내지 10배이다. 지방족 모노카복실산 무수물과 셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들 간의 몰 비는 일반적으로 0.1/1 이상, 바람직하게는 0.3/1 이상, 더욱 바람직하게는 0.5/1 이상, 가장 바람직하게는 1/1 이상, 특히 1.5/1 이상이다. 지방족 모노카복실산 무수물과 셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들 간의 몰 비는 바람직하게는 17/1 이하, 더욱 바람직하게는 10/1 이하, 가장 바람직하게는 6/1 이하이다.
디카복실산 무수물과 셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들 간의 몰 비는 바람직하게는 0.01/1 이상, 더욱 바람직하게는 0.04/1 이상, 가장 바람직하게는 0.2/1 이상이다. 디카복실산 무수물과 셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들 간의 몰 비는 바람직하게는 2.5/1 이하, 더욱 바람직하게는 1.5/1 이하, 가장 바람직하게는 1/1 이하이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들의 몰 수는, DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 치환된 무수 글루코스 단위들의 평균 분자량을 산출함으로써, 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르의 중량으로부터 결정될 수 있다.
셀룰로스 에테르의 에스테르화를 반응 희석제로서 지방족 카복실산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산에서 수행한다. 반응 희석제는 실온에서 액체이고 셀룰로스 에테르와 반응하지 않는 다른 용매 또는 희석제(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 방향족 또는 지방족 용매); 또는 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 같은 할로겐화된 C1-C3 유도체 소량을 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 일반적으로, 반응 희석제의 총중량을 기준으로 하여, 50% 초과, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 90%이어야 한다. 가장 바람직하게는 반응 희석제는 지방족 카복실산으로 이루어진다. 또한, 에스테르 반응은 에스테르화 촉매로서 알칼리 금속 카복실레이트, 예를 들면, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨에서 수행된다.
몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [1.20/1] 이하이고, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [3.55/1] 내지 [9.0/1]이다. 일반적으로 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [0.20/1] 내지 [1.20/1], 바람직하게는 [0.25/1] 내지 [1.10/1], 보다 바람직하게는 [0.30/1] 내지 [1.00/1], 가장 바람직하게는 [0.35/1] 내지 [0.90/1]이고, 특히 [0.50/1] 내지 [0.80/1]이다. 바람직하게는 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 [3.8/1] 내지 [8.0/1], 보다 바람직하게는 [4.2/1] 내지 [7.0/1], 가장 바람직하게는 [4.5/1] 내지 [6.0/1]이고, 특히 [4.6/1] 내지 [5.5/1]이다. 바람직하게는, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]에 대한 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 범위는 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]에 대한 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 범위 내에서 조합된다.
놀랍게도, 본 발명자들은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량 Mw이, 에스테르화를 위한 반응 혼합물에 존재하는 지방족 카복실산 및/또는 알칼리 금속 카복실레이트의 선택된 양에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은, 에스테르 그룹의 치환도를 증가시키거나 출발 물질로서 상이한 분자량의 셀룰로스 에테르를 사용하거나 하는 것이 아닌 다른 방식으로, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량 Mw의 개질을 가능하게 한다. 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량 Mw은, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 및/또는 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]을 변화시킴에 의해 변화된다. 놀랍게도, 또한, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 및 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 둘 다가, 선행 기술에서 교시된 구체적인 방법에 비하여, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에서 감소되는 경우, 실질적으로 선행 기술과 동일하거나 심지어 더 높은 중량 평균 분자량을 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 상당히 감소된 비용으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 방법은 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하는 매우 경제적인 방식을 제공한다. 상당히 적은 원료를 요구할 뿐만 아니라, 구체적으로 셀룰로스 에테르 1mole 당 적은 알칼리 금속 카복실레이트 및 적은 지방족 카복실산을 요구하여 원료 비용을 절약할 뿐만 아니라, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르로부터 과량의 원료를 분리하는 비용을 상당히 감소시킨다. 반응 혼합물을 일반적으로 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 반응을 완료하기에 충분한 시간 동안, 즉, 통상적으로 2 내지 25시간, 보다 통상적으로 2 내지 8시간 동안 가열한다. 출발 물질로서의 셀룰로스 에테르는, 특히 셀룰로스 에테르에서의 치환도가 비교적 적은 경우, 항상 지방족 카복실산에 가용성인 것은 아니고, 지방족 카복실산 중에 분산될수 있을 뿐이거나 지방족 카복실산에 의해 팽윤될 수 있을 뿐이다. 에스테르화 반응은 심지어 이러한 분산된 또는 팽윤된 셀룰로스 에테르를 사용해서도 수행될 수 있고, 에스테르화 반응이 진행됨에 따라, 반응하의 상기 셀룰로스 에테르는 일반적으로 반응 희석제에 용해되어, 최종적으로 균질 반응 혼합물을 제공한다.
에스테르화 반응이 완결된 후, 반응 생성물은, 예를 들면, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 WO 제2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호에 기재된 바와 같이 다량의 물과 접촉됨으로써 공지된 방식으로 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 에스테르화에 사용된 셀룰로스 에테르 중량부당 5 내지 400, 바람직하게는 8 내지 300, 더욱 바람직하게는 10 내지 100, 가장 바람직하게는 12 내지 50중량부의 물과 접촉된다. 중량비[물/물을 제외한 반응 생성물 혼합물]는 일반적으로 1/1 내지 10/1, 바람직하게는 1.4/ 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 2/1 내지 3/1이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 물과 반응 생성물 혼합물의 배합물은 적어도 800s-1, 바람직하게는 적어도 1500s-1, 더욱 바람직하게는 적어도 3000s-1, 가장 바람직하게는 적어도 8000s-1의 전단 속도에 적용된다. 전단 속도는 일반적으로 600,000s-1 이하, 통상적으로 500,000s-1 이하이다. 본 발명의 방법에서 이러한 전단 속도의 적용은 반응 생성물 혼합물로부터의 침전 및 분리 시에 비점착성이며 미세한 입자 크기인 셀룰로스 에테르의 에스테르를 제공하는데 유용하다. 공지된 침전 방법들에 따르면 이러한 비점착성의 미세한 입자들이 달성되지 않는다. 상기 전단 속도는 회전자-고정자(rotor-stator) 혼합기 또는 균질화기로도 공지된 고전단 혼합기, 고전단 밀 또는 고전단 펌프와 같은 고전단 장치에서 수득될 수 있다. 고전단 장치는 통상적으로 회전자를 고정자 또는 하우징(housing)과 같은 "고정부(stationary)"라고도 불리는 전단 장치의 고정 부분과 합하여 포함한다. 고정부는 회전자와 고정부 자체 사이에 근접-틈새 간격(close-clearance gap)을 생성하여 상기 간격에 물질을 위한 고전단 영역을 형성한다. 고정부는 개구부, 간격 또는 물리개(teeth)의 단일 또는 다수의 열(row)을 포함하여 일종의 전단 주파수 및 증가된 난류 에너지를 유도할 수 있다. 혼합의 정도 또는 완전도(thoroughness)에 대한 하나의 미터법은 높은 팁 속도(tip speed)를 갖는 혼합 장치에 의해 발생되는 전단력이다. 유체는, 유체의 하나의 영역이 인접 영역에 대해 상이한 속도로 이동할 때에 전단을 겪는다. 회전자의 팁 속도는 하기 수학식에 따르는 회전에 의해 발생되는 운동 에너지의 척도이다: 팁 속도 = 회전자의 회전 속도 × 회전자 원주. 전단 속도는 회전자와 통상적으로 고정자 또는 하우징이라 불리는 전단 장치의 고정 부분 사이의 간격 거리 간의 역전 관계에 기초한다. 고전단 장치에 고정자가 구비되지 않은 경우에는, 침전 용기의 내벽이 고정자로서 작용한다. 하기 수학식이 적용된다: 전단 속도 = 팁 속도/회전자의 외부 직경과 고정부 사이의 간격 거리. 고전단 장치는 일반적으로 적어도 4m/s, 바람직하게는 적어도 8m/s, 더욱 바람직하게는 적어도 15m/s, 가장 바람직하게는 적어도 30m/s의 팁 속도로 작동한다. 팁 속도는 일반적으로 320m/s 이하, 통상적으로 280m/s 이하이다.
분산된 셀룰로스 에테르의 에스테르는, 공지된 방식으로, 예를 들면, 원심분리 또는 여과에 의해 또는 침강 시의 경사분리에 의해, 혼합물의 나머지 부분으로부터 후속적으로 분리될 수 있다. 회수된 셀룰로스 에테르의 에스테르를 물로 세척하여 불순물을 제거하고 건조시켜서 분말 형태의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, (i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOA(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이다)의 그룹 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 그룹의 조합을 갖는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 제조된다. 상기 양이온은 바람직하게는 NH4 +와 같은 암모늄 양이온 또는 나트륨 또는 칼륨 이온과 같은 알칼리 금속 이온, 더욱 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실 그룹은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 및 n-부티릴 또는 i-부티릴과 같은 부티릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹은
-C(O)-CH2-CH2-COOA, 예를 들면, -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+,
-C(O)-CH=CH-COOA, 예를 들면, -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는
-C(O)-C6H4-COOA, 예를 들면, -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+이다.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA의 그룹에서, 카보닐 그룹 및 카복실 그룹은 바람직하게는 오르토-위치로 배열된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로스 에테르는
i) HPMCXY 및 HPMCX[여기서, HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스이고, X는 A(아세테이트)이거나, X는 B(부티레이트)이거나, X는 Pr(프로피오네이트)이고, Y는 S(석시네이트)이거나, Y는 P(프탈레이트)이거나, Y는 M(말레에이트)이다], 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(HPMCA); 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트(HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(MCAS)
이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로스 에테르이다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 위에 추가로 나타낸 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)를 갖는다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.75, 바람직하게는 0.05 내지 1.50, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.20 내지 1.00의, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 그룹과 같은 지방족 1가 아실 그룹의 치환도를 갖는다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.6, 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.70 또는 심지어 0.10 내지 0.60의, 석시노일과 같은 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 치환도를 갖는다.
i) 지방족 1가 아실 그룹의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 치환도의 합은 0을 초과한다. 이는 일반적으로 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.10 내지 1.4, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 1.15, 가장 바람직하게는 0.30 내지 1.10, 특히 0.40 내지 1.00이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르 그룹의 함량은 문헌[참조: "Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 측정된다. 보고된 값들은 (상기 HPMCAS 논문의 "건조 감량(loss on drying)" 섹션에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발성 물질들에 대해 교정된다. 상기 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르 그룹의 함량을 측정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 에테르 그룹의 함량은 문헌[참조: "Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정된다.
상기 분석에 의해 수득된 에테르 및 에스테르 그룹의 함량을 하기 수학식들에 따라 개별 치환체들의 DS 및 MS 값들로 전환시킨다. 이들 수학식은 다른 셀룰로스 에테르 에스테르의 치환체들의 DS 및 MS를 측정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure 112015028434348-pct00002
전환에 의해, 중량 퍼센트는 모든 치환체들을 포함하는 셀룰로스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 하는 평균 중량 백분율이다. 메톡실 그룹의 함량은 메톡실 그룹(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 하이드록시알콕실 그룹의 함량은 하이드록시알콕실 그룹(즉, O-알킬렌-OH); 예를 들면, 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 지방족 1가 아실 그룹의 함량은 -C(O)-R1(여기서, R1은 단가 지방족 그룹이다), 예를 들면, 아세틸(-C(O)-CH3)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 함량은 이러한 그룹의 질량, 예를 들면, 석시노일 그룹(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량을 기준으로 한다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 에스테르화된 셀룰로스 에테르(들)는 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량을 기준으로 하여 예측된 값보다 더 높은 중량 평균 분자량을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 더 높은 분자량은 소수성/친수성 쇄 회합 및/또는 가교결합 반응에 의해 발생하는 것으로 사료된다.
위에 기재된 방법에 따르면, 일반적으로 40,000 내지 700,000달톤, 바람직하게는 70,000 내지 400,000달톤, 더욱 바람직하게는 100,000 내지 250,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 제조된다. 제조된 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 10,000 내지 250,000달톤, 바람직하게는 15,000 내지 150,000달톤, 보다 바람직하게는 20,000 내지 50,000달톤의 수 평균 분자량 Mn을 갖는다. 제조된 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 150,000 내지 2,500,000달톤, 바람직하게는 300,000 내지 2,000,000달톤, 보다 바람직하게는 500,000 내지 1,800,000달톤의 z-평균 분자량, Mz을 갖는다.
Mw, Mn 및 Mz는 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 아세토니트릴 40용적부 및 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60용적부의 혼합물을 이동 상으로서 사용하여 측정된다. 상기 이동 상은 pH 8.0으로 조절된다. Mw, Mn 및 Mz의 측정은 실시예에서 더욱 상세히 설명된다.
이제, 본 발명의 몇몇 양태를 하기 실시예에서 상세히 설명하겠다.
실시예:
별도의 언급이 없는 한, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준으로 한다. 실시예에서 다음의 시험 절차가 사용된다.
에테르 및 에스테르 그룹의 함량: 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 에테르 그룹의 함량은 문헌[참조: "Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정된다.
아세틸 그룹(-CO-CH3)으로의 에스테르 치환 및 석시노일 그룹(-CO-CH2-CH2-COOH)으로의 에스테르 치환은 문헌[참조: Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 측정된다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값들은 (상기 HPMCAS 논문의 "건조 감량" 섹션에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발성 물질들에 대해 교정된다.
M w , M n 및 M z 의 측정
Mw, Mn 및 Mz는 별도의 언급이 없는 한 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 이동 상은 아세토니트릴 40용적부 및 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60용적부의 혼합물이었다. 이동 상은 pH 8.0로 조절되었다. 셀룰로스 에테르 에스테르의 용액을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
더욱 구체적으로, 사용된 화학 물질 및 용매는 다음과 같았다:
폴리에틸렌 옥사이드 표준 물질(PEOX 20K 및 PEOX 30K로 약칭됨)은 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 아질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드(Agilent Technologies, Inc.)로부터 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로서 구입하였다.
아세토니트릴(HPLC 등급 ≥ 99.9%, CHROMASOL plus), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨(반도체 등급, 99.99%, 미량 금속 베이스), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, CHROMASOLV Plus) 카탈로그 번호 34877 및 질산나트륨(99,995%, 미량 금속 베이스) 카탈로그 번호 229938은 스위스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
인산이수소나트륨(≥ 99.999% TraceSelect) 카탈로그 번호 71492는 스위스 소재의 플루카(FLUKA)로부터 구입하였다.
5㎎/㎖의 PEOX20 K의 규격 용액, 2㎎/㎖의 PEOX30 K의 표준 용액 및 2㎎/㎖의 HPMCAS의 시료 용액은, 칭량된 양의 중합체를 바이알에 첨가하고, 이것을 측정된 용적의 이동 상으로 용해시켜서 제조하였다. 모든 용액은 마개를 덮은 바이알에서 PTFE-피복된 자기 교반 막대를 사용하여 교반하면서 실온에서 24시간 동안 용해시켰다.
상기 규격 용액(PEOX 20k, 단일 제제, N) 및 상기 표준 용액(PEOX30 K, 2중 제제, S1 및 S2)을 0.02㎛ 기공 크기 및 25㎜ 직경의 시린지 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002, 와트만(Whatman))를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
상기 시험 샘플 용액(HPMCAS, 2중으로 제조됨, T1, T2) 및 실험실 표준(HPMCAS, 단일 제제, LS)을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터(나일론, 예를 들면, Acrodisc 13㎜ VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
크로마토그래피 조건 및 실행 순서는 문헌[참조: Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748]에 기재된 바와 같이 수행되었다. SEC-MALLS 기기 설정은 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 아질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드로부터의 HP1100 HPLC 시스템; 캘리포니아주 산타바바라 소재의 와이엇 테크놀로지스, 인코포레이티드(Wyatt Technologies, Inc.)로부터의 DAWN Heleos II 18 각도 레이저 광 산란 검출기 및 OPTILAB rex 굴절 지수 검출기를 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼(TSK-GEL® GMPWXL, 300×7.8㎜)은 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN은 둘 다 35℃에서 작동되었다. 분석용 SEC 컬럼은 실온(24±5℃)에서 작동되었다. 이동 상은 다음과 같이 제조된 아세토니트릴 40용적부 및 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60용적부의 혼합물이었다:
수성 완충액: 깨끗한 2ℓ 유리병에서 7.20g의 인산이수소나트륨 및 10.2g의 질산나트륨을 용해될 때까지 1.2ℓ의 정제수에 교반하에 첨가하였다.
이동 상: 800㎖의 아세토니트릴을 상기 제조된 1.2ℓ의 수성 완충액에 첨가하고, 양호한 혼합물이 달성되고 온도가 주위 온도로 평형화될 때까지 교반하였다.
상기 이동 상을 10M NaOH에 의해 pH 8.0로 조절하고, 0.2m 나일론 멤브레인 필터를 통과시켜 여과하였다. 유속은 인-라인 탈기(in-line degassing)에 의해 0.5㎖/min이었다. 주입 용적은 100㎕였고, 분석 시간은 35분이었다.
MALLS 데이터를 수집하고, HPMCAS에 대해 0.120㎖/g의 dn/dc 값(굴절 지수 증분)을 사용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어(버전 5.3.4.20)에 의해 처리하였다. 검출기의 광 산란 신호들(1 내지 4, 17 및 18번)은 분자량 산출에 사용되지 않았다. 각각의 크로마토그래피 실행 순서는 다음과 같이 주어진다: B, N, LS, S1(5x), S2, T1(2x), T2(2x), T3(2x), T4(2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W, 여기서, B는 이동 상의 블랭크 주입을 나타내고, N1은 규격 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4 및 T5는 시험 샘플 용액들을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주입 횟수를 의미한다.
OPTILAB와 DAWN은 둘 다 제조업자의 권장된 절차 및 주파수에 따라 주기적으로 보정되었다. 100㎕ 주입량의 5㎎/㎖ 폴리에틸렌 옥사이드 표준(PEOX20 K)을 사용하여 모든 각도 광 산란 검출기를 각각의 실행 순서에 대해 90°검출기에 관해 규격화하였다.
이러한 단일-분산된 중합체 표준의 사용은 또한 OPTILAB와 DAWN 간의 용적 지연(volume delay)을 측정할 수 있도록 함으로써 굴절 지수 신호에 대한 광 산란 신호들의 적절한 정렬을 허용하였다. 이는 각각의 데이터 슬라이스에 대한 중량-평균 분자량(Mw)의 산출에 필수적이다.
실시예 1 내지 5의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 제조
빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(물 비함유)을 하기 표 1에 열거된 양으로 잘 교반하면서 3ℓ 용적의 반응 용기에 도입하였다.
HPMC는 하기 표 2에 열거된 바와 같은 메톡실 치환(DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환(MSHP), 및 ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서의 2중량% 수용액으로서 측정된 약 3mPaㆍs의 점도를 갖는다. HPMC의 중량 평균 분자량은 약 20,000달톤이었다. HPMC는 더 다우 케미컬 컴퍼니(The Dow Chemical Company)로부터 Methocel E3 LV Premium 셀룰로스 에테르로서 시판된다.
상기 혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 진탕하면서 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 실시예 1 내지 4에서, 교반하에 상기 반응기에 2.3ℓ의 물을 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을, 5200rpm에서 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하는 고전단 혼합을 적용시켜서, 반응기로부터 제거하고 16ℓ의 물로 세척하였다. 상기 생성물을 여과하여 단리하고, 50℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 5를, 2ℓ의 물을 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시키고, 침전된 생성물을 3ℓ의 물로 1회 및 3.5ℓ의 물로 4회 세척하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 4에서와 같이 수행하였다.
비교 실시예 A 및 B의 HPMCAS의 제조
비교 실시예 A 및 B에 따른 HPMCAS의 제조는, 빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(물 비함유)의 중량비를 유럽 특허 출원 EP 제0 219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 바와 같이 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 4에서와 같이 수행하였다.
비교 실시예 A 및 B 각각에서 사용된 HPMC는 ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2% 수용액으로서 측정하여 각각 약 6 mPaㆍs 및 약 3 mPaㆍs의 점도를 갖는다. 각각의 HPMC는 약 10중량%의 하이드록시프로폭시 그룹 및 약 29중량%의 메톡실 그룹을 함유하였다. 이들 HPMC는 더 다우 케미컬 컴퍼니로부터 Methocel E6 LV Premium 셀룰로스 에테르 및 Methocel E3 LV Premium 셀룰로스 에테르로서 각각 시판된다.
혼합물을 85℃에서 진탕하면서 3.5시간 동안 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 1.2ℓ의 물을 교반하에 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 5200rpm에서 수행하는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용하여 반응기로부터 제거하고, 8ℓ의 물로 세척하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 55℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
비교 실시예 C의 제조
비교 실시예 C에 따른 HPMCAS의 제조를, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(물 비함유)의 중량비를 미국 특허 제5,776,501호의 비교 실시예 3에서 기재한 바와 같이 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 4에서와 같이 수행하였다. 미국 특허 제5,776,501호의 비교 실시예 3에서 사용된 HPMC는 2% 수용액으로 측정하여 8.9mPaㆍs의 점도를 가졌다. 그러나, 예방을 위해 HPMC 점도의 차이는 HPMCAS의 분자량에 영향을 주는 것을 방지하기 위해, 동일한 HPMC를 실시예 1 내지 4에서와 같이 비교 실시예 B에서 사용하였다.
사용된 양을 하기 표 1에 열거한다. 혼합물을 85℃에서 진탕하면서 5시간 동안 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 252.86g의 물을 반응기에 교반하에 첨가하고, 이어서, 70.71g 농축된 염산(37wt-%의 농도)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 반응 혼합물을 3.1ℓ의 물에 교반(200rpm)하에 첨가하여 수득하였다. 조 생성물을, 5200rpm에서 수행하는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하는 고전단 혼합을 적용하여 11ℓ의 물로 세척하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 55℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
비교 실시예 A 내지 C의 반복
비교 실시예 A 및 B에서 수득한 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 유럽 특허 출원 EP 제0 219 426 A2호의 실시예 2에서 개재된 것과 상당히 상이하다. 비교 실시예 C에서, 수득한 에스테르 치환 % 아세틸 및 석시노일은 미국 특허 제5,776,501호의 비교 실시예 3에 보고된 에스테르 치환과 상당히 잘 매칭되었다.
따라서, 비교 실시예 A 내지 C를 반복하였다. 비교 실시예 A 내지 C의 반복된 세트에서 수득된 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 실질적으로 비교 실시예 A 내지 C의 제1 세트와 동일하였다. 표 1 및 2에서의 결과는 비교 실시예 A, B, 및 C의 2개 세트의 평균을 나타낸다.
실시예 1 내지 4 및 비교 실시예 A 내지 C의 결과를 하기 표 2에 열거한다. 표 2에서, 약어는 다음 의미를 갖는다.
DSM = DS(메톡실): 메톡실 그룹에 의한 치환도;
MSHP = MS(하이드록시프로폭시): 하이드록시프로폭시 그룹에 의한 몰 치환도;
DOSAc : 아세틸 그룹으로의 치환도;
DOSs: 석시노일 그룹으로의 치환도.
Figure 112015028434348-pct00003
Figure 112015028434348-pct00004
실시예 3 및 4는 동일한 반응의 독립적인 반복을 나타낸다. 측정된 분자량 Mn, Mw 및 Mz은 2개의 독립적인 반응의 정상 변화(normal variation) 내에 존재한다.
실시예 3/4를 1 및 2와 비교하면, 출발 물질로서 사용되는 셀룰로스 에테르를 그리고 에스테르화제의 양을 동일하게 유지하는 경우에도, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에서 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]을 변화시킴에 의해 변화될 수 있다는 것을 나타낸다. 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]을 감소시키는 경우, 제조된 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 예를 들면, HPMCAS의 중량 평균 분자량은 증가된다.
훨씬 적은 몰 비[아세트산나트륨/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 및 [아세트산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]이 비교 실시예 B 및 C에서보다 실시예 1 내지 4에서 사용되지만, 실시예 1 내지 4의 HPMCAS가 비교 실시예 B 및 C에 따라 제조된 HPMCAS 보다 훨씬 큰 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다는 것은 매우 예상밖이다.
이는 원료 비용을 절약할 뿐만 아니라, 또한 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르로부터 과량의 원료를 분리하기 위한 비용을 감소시킨다. 본 발명의 방법에 의해, 상당히 적은 원료가 요구된다.
상기 논의된 발견은 비교 실시예 B 및 C에서 수득되는 결과를 고려하면 매우 예상밖이다. 비교 실시예 C에서 몰 비[아세트산나트륨/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 비교 실시예 B에서보다 적고, 비교 실시예 C에서의 Mw은 또한 비교 실시예 B에서보다 적다.
실시예 3 및 4에서 출발 물질로서 사용되는 HPMC가 비교 실시예 A에서 사용되는 HPMC보다 낮은 점도를 갖지만, 그리고 실시예 3 및 4에서 몰 비[석신산 무수물/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 및 [아세트산 무수물/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]이 비교 실시예 A에서보다 훨씬 적지만, 유사한 Mw이 비교 실시예 A에서와 같이 실시예 3 및 4에서 성취된다는 것이 또한 예상밖이다.
실시예 5에서, 몰 비[아세트산나트륨/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 비교 실시예 C에서 사용되는 것과 유사하게 선택되었다(그리고, 이에 따라 비교 실시예 B에서 사용되는 것 보다 낮다). 실시예 5에서, 몰 비[아세트산/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 비교 실시예 B 및 C 보다 상당히 적다. 실시예 5에서, 비교 실시예 B 및 C에서보다 훨씬 높은 중량 평균 분자량 Mw의 HPMCAS가 성취된다는 것이 매우 예상밖이다.
실시예 5에서 몰 비[석신산 무수물/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들] 및 [아세트산 무수물/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]은 실시예 5에서 비교 실시예 C에서와 유사한 에스테르 치환을 성취하는 목적으로 선택되었다. 본 발명의 방법에서, 상당히 낮은 몰 비[석신산 무수물/셀룰로스 에테르의 무수 글루코스 단위들]이 비교 실시예 C의 제조에서와 유사한 에스테르 치환을 성취하는데 필요하다는 것은 매우 예상밖이다.

Claims (14)

  1. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은, 알칼리 금속 카복실레이트 및 아세트산의 존재하에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 석신산 무수물 및 아세트산 무수물로 에스테르화시키고,
    여기서, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스(anhydroglucose) 단위들]은 [0.35/1] 내지 [0.80/1]이고, 몰 비[아세트산/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스 단위들]은 [3.55/1] 내지 [9.0/1]인,
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 몰 비[아세트산/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스 단위들]이 [3.8/1] 내지 [8.0/1]인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 몰 비[아세트산/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스 단위들]이 [4.5/1] 내지 [6.0/1]인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스 단위들]이 [0.50/1] 내지 [0.80/1]인, 방법.
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  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트가 40,000 내지 700,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 중량 평균 분자량 Mw이, 상기 몰 비 [아세트산/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스 단위들]을 변화시킴에 의해 변화되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 중량 평균 분자량 Mw이, 상기 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 무수 글루코스 단위들]을 변화시킴에 의해 변화되는, 방법.
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