CN104797604B - 在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的方法 - Google Patents

在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104797604B
CN104797604B CN201380054384.9A CN201380054384A CN104797604B CN 104797604 B CN104797604 B CN 104797604B CN 201380054384 A CN201380054384 A CN 201380054384A CN 104797604 B CN104797604 B CN 104797604B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cellulose ether
carboxylic acid
acid
anhydride
esterified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380054384.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104797604A (zh
Inventor
O·彼得曼
M·斯普雷赫
W·K·米勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nutrition And Biotechnology Usa First LLC
Dow Chemical Co
DDP Specialty Electronic Materials US LLC
Original Assignee
Dow Global Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49034262&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104797604(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow Global Technologies LLC filed Critical Dow Global Technologies LLC
Publication of CN104797604A publication Critical patent/CN104797604A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104797604B publication Critical patent/CN104797604B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

在制备酯化纤维素醚的方法中，纤维素醚用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下酯化，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]不超过[1.20/1]且摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.55/1]至[9.0/1]。

Description

在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的 方法
技术领域
本发明涉及一种在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的改进方法。
背景技术
纤维素醚的酯、它们的使用和制备方法通常为本领域公知的。美国专利2,852,508中描述了制备纤维素醚-酯的一种方法，其公开了选自包含游离和可酯化的羟基的纤维素的低级脂肪酸酯和纤维素醚的纤维素材料与下述浴的反应，所述浴由相对于每份纤维素材料不超过3份作为酯化剂的二羧酸酸酐、不超过3份作为溶剂的低级脂肪酸以及碱性催化剂组成。美国专利3,435,027中描述了另一种制备纤维素醚-酯的方法。
多种已知的纤维素醚的酯可用作药物剂型的肠溶性聚合物，例如邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸甲基纤维素或琥珀酸羟丙基甲基纤维素。肠溶性聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。涂布有这种聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。美国专利4,365,060公开了肠溶性胶囊，据说具有优良的肠溶解性特性。
美国专利4,226,981公开了一种用于通过如下步骤制备纤维素醚的混合酯例如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的方法，在碱性羧酸酯作为酯化催化剂和乙酸作为反应介质存在下，通过用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素。将作为基础材料的纤维素醚与约100-2,000重量份的羧酸作为反应介质和约20-200重量份的碱性羧酸酯作为催化剂一起引入到反应容器中，均以每100重量份的纤维素醚计，接着进一步引入预定量的琥珀酸酐和脂族单羧酸的酸酐，将所得到的混合物在60-110℃加热2-25小时的时间段。在工作实施例中，每50g羟丙基甲基纤维素使用250g乙酸和50g乙酸钠。加入15-60g琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，将反应混合物搅拌下在85℃加热3小时。
欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于生产纤维素醚的肠溶性酸性二羧酸酯的方法，其中在(c)碱金属乙酸盐和乙酸的组合存在下，使(a)具有羟基丙氧基作为成醚基团的纤维素醚(其2％重量水溶液在20℃的粘度为至少5厘泊)与(b)二羧酸酸酐或其与脂族单羧酸的酸酐的混合物反应。EP 0219 426显示由粘度为至少6厘泊的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯在对模仿的胃液具有抗性的片剂上提供肠溶性膜-涂层材料。当由粘度仅为3厘泊的纤维素醚生产对比酸性二羧酸酯时，显著量的片剂在模仿的胃液中崩解。当施用用于生产该酸性二羧酸酯的可比方法和配制参数(recipe parameter)时，由较高粘度的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯比由较低粘度的纤维素醚生产的那些具有更高的分子量。EP 0 219426的方法使用了相对于每100重量份纤维素醚50至150重量份的碱金属乙酸盐和相对于每100重量份纤维素醚200至700重量份的乙酸。在工作实施例中，通过使100重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、80重量份的乙酸钠和300重量份的乙酸与120重量份的邻苯二甲酸酐或与25重量份的琥珀酸酐和38重量份的乙酸酐的组合反应来制备邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
大量的目前已知的药物在水中具有低溶解度，由此需要复杂的技术来制备剂型。一种已知的方法包括在任选与水共混的有机溶剂中溶解这样的药物以及药学上可接受的水溶性聚合物，和喷雾干燥该溶液。药学上可接受的水溶性聚合物的目的是降低药物的结晶度，从而使得溶解药物所需的活化能最小化，以及建立药物分子周围的亲水条件，从而改进药物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在摄入后个体的体内吸收。
国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定的取代水平的组合的醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)聚合物。HPMCA聚合物的乙酰基取代度(DOSAc)为至少0.15。HPMCAS聚合物的琥珀酰基的取代度(DOSS)为至少0.02，DOSAc为至少0.65，并且DOSAc和DOSS的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了这些HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性药物的固体无定形分散体，并且建议当这些HPMCAS和HPMCA与倾向于从过饱和水溶液中快速结晶的药物组合使用时，HPMCAS和HPMCA聚合物在维持高药物浓度方面是特别有效的，由此增强了药物在体内的吸收。WO 2005/115330公开了提高的乙酸酯取代使得活性剂在喷雾干燥的溶液中的溶解度增加，而提高的琥珀酸酯取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。
国际专利申请WO 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，其甲氧基的取代度(DSM)≤1.45，并且乙酰基取代度(DSAc)和琥珀酰基取代度(DSs)之和(DSAc+DSs)≥1.25。使用K3Premium LV(Dow Chemical)作为初始原料合成聚合物HPMCAS-K(1)、HPMCAS-K(2)和HPMCAS-K(3)。HPMCAS-K(1)由122g的HPMC、97.9g的乙酸酐和总共41.1g的琥珀酸酐在198.8g的冰醋酸、79.3g的乙酸钠和1.9g的氯酸钠的存在下制备。HPMCAS-K(2)由122g的HPMC、109.5g的乙酸酐和总共30g的琥珀酸酐在165g的冰醋酸、72.4g的乙酸钠和1.8g的氯酸钠的存在下制备。HPMCAS-K(3)由122.2g的HPMC、142g的乙酸酐和总共16g的琥珀酸酐在约183g的冰醋酸、77g的乙酸钠和1.9g的氯酸钠的存在下制备。在每个反应中，琥珀酸酐和乙酸钠都按两部分添加。通过这种方法而不是WO2011/159626中讨论的现有技术中的方法获得了较高的DS乙酸酯、较高的DS琥珀酸酯和表观分子量。
然而，鉴于药物的多样性，不言而喻，具有高乙酰基和琥珀酰基取代度的有限种类的酯化纤维素醚不能满足所有需求。Edgar等人，Cellulose(纤维素)(2007)，14:49-64在“Cellulose esters in drug delivery(药物递送中的酯纤维素)”中在他们的调查文章的结论中陈述：“纤维素酯的基本性质非常适于改进药物递送。…近年来在充分研究的纤维素酯中已取得大的进展来改进药物递送系统。存在更多改进空间，特别是当关于药物应用时通过结构性质关系的深入研究。在该努力中完全成功需要相当高的眼光，因为新的药物赋形剂的当前市场前景困难、漫长、充满不确定性并且昂贵”。
因此，本发明的一个目的在于找到不是通过增加其酯基的取代度来制备改性酯化纤维素醚的其他途径。考虑到EP 0 219 426中讨论的由较高粘度纤维素醚制备的具有增加分子量的酸性二羧酸酯的优点，本发明优选的目的在于找到制备改性酯化纤维素醚的其他方法使得酯化纤维素醚的分子量与根据已知方法制备的酯化纤维素醚的分子量相比基本上相同或更高。
此外，以上描述的用于制备酯化纤维素醚的方法在原料和纯化过程方面是昂贵的。因此，本发明的另一个目的在于找到较廉价的制备酯化纤维素醚的方法。
发明内容
已经出乎意料地发现纤维素醚的酯的重均分子量可以通过改变将纤维素醚酯化的过程中的某些工艺参数来改变，甚至当用作初始原料的纤维素醚和酯化试剂的量保持相同时也是如此。
本专利申请的申请人认为，控制酯化纤维素醚的重均分子量是影响药物从药物在酯化纤维素醚中的固体分散体中的释放速率来的重要因素。Edgar et al.,Cellulose(2007),14:49-64提及了对使用组成相似、差异实质上仅在于分子量的两种CAB(醋酸丁酸纤维素)形成茶碱微球的研究。通过较高的聚合物分子量使茶碱的释放显著放慢，通过较小的粒度使茶碱的释放显著加速，通过由较高粘度的溶液形成颗粒而使茶碱的释放显著减少。
已经出乎意料地发现，可以通过改变制备酯化纤维素醚的方法中的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和/或通过改变摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变酯化纤维素醚的重均分子量。甚至已经更出乎意料地发现，即使在制备酯化纤维素醚的方法中的摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]都降低了，与现有技术中教导的特定方法相比，也可以制备具有与可用现有技术方法制备的酯化纤维素醚相比重均分子量基本相同或甚至更高的酯化纤维素醚。
因此，本发明涉及一种制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合进行酯化，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为不超过[1.20/1]，并且摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.55/1]至[9.0/1]。
具体实施方式
在本发明的方法中用作起始原料的纤维素醚具有纤维素骨架，该骨架具有β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡糖重复单元，在本发明的上下文中指定为脱水葡萄糖单元，其表示为下式的未取代的纤维素
说明脱水葡萄糖单元中碳原子的编号。指定脱水葡萄糖单元中碳原子的编号以便指明与各个碳原子共价相连的取代基的位置。在本发明的方法中用作起始原料的纤维素醚优选是烷基纤维素，羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在用于本发明方法的纤维素醚中，纤维素骨架上在脱水葡萄糖单元的2-位、3-位和6-位处的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。通常在纤维素醚中存在一种或两种类型的羟基烷氧基。优选存在单一种类的羟基烷氧基，更优选羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基，乙氧基和/或丙氧基。优选甲氧基。
说明性的上述纤维素醚是烷基纤维素，例如甲基纤维素、乙基纤维素、和丙基纤维素；羟基烷基纤维素，例如羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、和羟基丁基纤维素；和羟基烷基烷基纤维素，例如羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、和羟基丁基乙基纤维素；和具有两个或更多个羟基烷基的那些，例如羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地，纤维素醚是羟基丙基甲基纤维素。
在脱水葡萄糖单元的2-位、3-位和6-位的羟基被羟基烷氧基取代的程度用羟基烷氧基的摩尔取代MS(羟基烷氧基)表述。MS(羟基烷氧基)为在纤维素醚中对于每个脱水葡萄糖单元，羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解的是，在羟基烷基化反应期间，与纤维素骨架结合的羟基烷氧基的羟基可被烷基化剂例如甲基化剂和/或羟基烷基化剂进一步醚化。对于脱水葡萄糖单元的相同的碳原子位置，多个随后的羟基烷基化醚化反应得到侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每一个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代基。
在MS(羟基烷氧基)的情境下，术语“羟基烷氧基”因此必须解释为指作为羟基烷氧基取代基的组成单元的羟基烷氧基，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的链侧，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。在该定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否被进一步烷基化(例如，甲基化)不重要；对于MS(羟基烷氧基)的测定，包括烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基二者。用于本发明方法的纤维素醚通常羟基烷氧基的摩尔取代为0.05-1.00，优选为0.08-0.90，更优选为0.12-0.70，最优选为0.15-0.60，特别是0.20-0.50。
对于每个脱水葡萄糖单元，被烷氧基(例如，甲氧基)取代的羟基的平均数指定为烷氧基的取代度DS(烷氧基)。在以上给出的DS的定义中，在本发明内，术语“被烷氧基取代的羟基”解释为不仅包括与纤维素骨架的碳原子直接结合的烷基化的羟基，而且包括与纤维素骨架结合的羟基烷氧基取代基的烷基化的羟基。本发明的纤维素醚优选DS(烷氧基)为1.0-2.5，更优选为1.1-2.4，最优选为1.2-2.2，特别是1.6-2.05。
烷氧基的取代度和羟基烷氧基的摩尔取代度可以通过用碘化氢使纤维素醚Zeisel裂解然后用定量气相色谱分析(G.Bartelmus and R.Ketterer,Z.Anal.Chem.,286(1977)161-190)进行测定。最优选地，用于本发明方法的纤维素醚是下述酯化羟基丙基甲基纤维素，其DS(甲氧基)在以上针对DS(烷氧基)所指定的范围内以及MS(羟基丙氧基)在以上针对MS(羟基烷氧基)所指定的范围内。
用作本发明方法中的起始原料的纤维素醚的粘度优选为2.4至200mPa·s，优选为2.4至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2重量％水溶液在20℃测量。通过使较高粘度的纤维素醚经历部分解聚过程，可得到这种粘度的纤维素醚。部分解聚过程为本领域公知的并且描述于例如欧洲专利申请EP1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；和美国专利4,316,982。或者，在生产纤维素醚期间，例如通过存在氧或氧化剂，可实现部分解聚。
纤维素醚与(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合反应。优选的脂族单羧酸酐选自乙酸酐，丁酸酐和丙酸酐。优选的二羧酸酐选自琥珀酸酐，马来酸酐和邻苯二甲酸酐。优选的脂族单羧酸酐可以单独使用；或者优选的二羧酸酐可以单独使用；或者优选的脂族单羧酸酐可以与优选的二羧酸酐组合使用。更优选地，纤维素醚用(ii)琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐或者用(iii)琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐与选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐的脂族单羧酸酐的组合进行酯化。
如果脂族单羧酸酐和二羧酸酐用于将纤维素醚酯化，则将两种酸酐同时或一个接一个单独地引入到反应容器中。根据在最终产品中待得到的期望的酯化程度，确定待引入到反应容器中的每一种酸酐的量，通常为通过酯化脱水葡萄糖单元的期望的摩尔取代度的化学计量量的1-10倍。脂族单羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常为0.1/1或更大，优选为0.3/1或更大，更优选为0.5/1或更大，最优选为1/1或更大，特别为1.5/1或更大。脂族单羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选为17/1或更小，更优选为10/1或更小，最优选为6/1或更小。
二羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选为0.01/1或更大，更优选为0.04/1或更大，且最优选为0.2/1或更大。二羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选为2.5/1或更小，更优选为1.5/1或更小，最优选为1/1或更小。
用于本发明的方法的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可由用作原料的纤维素醚的重量确定，通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量。
纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂族羧酸中进行，该脂族羧酸例如乙酸、丙酸或丁酸。反应稀释剂可包含少量的在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的其它溶剂或稀释剂，例如芳族或脂族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷或四氢呋喃；或卤代C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但是脂族羧酸的量通常应当大于50％，优选至少75％，更优选至少90％，基于反应稀释剂的总重量。最优选反应稀释剂由脂族羧酸组成。此外，酯化反应在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐例如乙酸钠或乙酸钾的存在下进行。
摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]不超过[1.20/1]且摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.55/1]至[9.0/1]。通常，摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.20/1]至[1.20/1]，优选为[0.25/1]至[1.10/1]，更优选为[0.30/1]至[1.00/1]，最优选为[0.35/1]至[0.90/1]，特别为[0.50/1]至[0.80/1]。优选地，摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.8/1]至[8.0/1]，更优选为[4.2/1]至[7.0/1]，最优选为[4.5/1]至[6.0/1]，特别为[4.6/1]至[5.5/1]。优选的，将摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]的优选的、更优选的和最优选的范围与摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]的优选的、更优选的和最有选的范围组合。
申请人已经出乎意料地发现，酯化纤维素醚的重均分子量Mw可受到存在于用于酯化的反应混合物中脂族羧酸和/或碱金属羧酸盐的选择量的影响。这一发现允许以不通过增加酯化纤维素醚的酯基取代度或不通过使用具有不同分子量的纤维素醚作为起始原料的其他方法来改变酯化纤维素醚的重均分子量Mw。根据本发明的一个实施方式，酯化纤维素醚的重均分子量Mw通过改变摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和/或摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。还已经出乎意料地发现，与现有技术中教导的特定方法相比，如果在制备酯化纤维素醚的方法中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]都降低，则可以以显著降低的成本制备具有与现有技术方法所制备的那些相比重均分子量基本上相同或者甚至更高的酯化纤维素醚。本发明的方法提供了非常经济的制备酯化纤维素醚的方法。不仅需要相当少的原材料，特别是相对于每摩尔纤维素醚减少的碱金属羧酸盐和脂族羧酸，这可节省原材料成本，而且还显著降低了从酯化纤维素醚中分离过量原材料的成本。通常将反应混合物在60℃-110℃，优选在70-100℃加热足以完成反应的时间段，通常2-25小时，更通常2-8小时。纤维素醚作为原料不总是可溶于脂族羧酸中，而是仅可在脂族羧酸中分散或被脂族羧酸溶胀，尤其是当纤维素醚的取代度相对小时。酯化反应甚至可以使用这种分散的或溶胀的纤维素醚进行，随着酯化反应的进行，反应下的纤维素醚通常溶解于反应稀释剂中，最终得到均质反应混合物。
在酯化反应完成后，反应产物可采用已知的方式从反应混合物沉淀，例如通过与大体积的水接触，例如在美国专利4,226,981、国际专利申请WO2005/115330或欧洲专利申请EP 0 219 426中描述的。然而，在本发明的一种优选的实施方式中，反应产物混合物与每重量份用于酯化的纤维素醚用量优选为5-400，更优选8-300，最优选10-100，特别为12-50重量份的水接触。重量比[水/除水以外的反应产物混合物]通常为1/1-10/1，优选为1.4/1-5/1，更优选为2/1-3/1。在本发明的一种优选的实施方式中，水和反应产物混合物的组合经历至少800s-1的剪切速率，优选至少1500s-1，更优选至少3000s-1，最优选至少8000s-1。剪切速率通常最多600,000s-1，典型地最多500,000s-1。在本发明的方法中施用这样的剪切速率可用于提供非粘性并且在沉淀和与反应产物混合物分离后具有细颗粒尺寸的纤维素醚的酯。根据已知的沉淀方法不能获得这样的非粘性和细颗粒。该剪切速率可在高剪切装置中得到，例如高剪切混合机，也称为转子-定子混合机或均化器、高剪切磨机或高剪切泵。高剪切装置通常包含与剪切装置的固定部分(也称为“固定物”，例如定子或外壳)组合的转子。固定物在转子和自身之间产生闭合-对接(close-clearance)间隙，并且对于该间隙中的材料形成高剪切区域。固定物可包括单排或多排开口、间隙或齿状物，以诱导一种剪切频率和提高的湍流能量。混合的程度或彻底性的一个度量为通过具有高尖端速度的混合装置产生的剪切力。当一个区域的流体相对于相邻的区域以不同的速度行进时，流体经历剪切。转子的尖端速度为根据下式通过旋转产生的动量的度量：尖端速度＝转子的旋转速率×转子圆周长。剪切速率基于转子和剪切装置的固定部分(其通常称为定子或外壳)之间的间隙距离的反比关系。在高剪切装置不配备定子的情况下，沉淀容器的内壁用作定子。应用公式：剪切速率＝尖端速度/转子的外径和固定物之间的间隙距离。高剪切装置通常在至少4m/s，优选至少8m/s，更优选至少15m/s，最优选至少30m/s的尖端速度下运行。尖端速度通常最多320m/s，通常最多280m/s。
分散的纤维素醚的酯可随后采用已知的方式与混合物的其余部分分离，例如通过离心或过滤或在沉降后通过倾析。回收的纤维素醚的酯可用水洗涤以除去杂质，并干燥以制备粉末形式的酯化纤维素醚。
根据本发明的方法，制备的酯化纤维素醚具有(i)脂族一价酰基或(ii)式–C(O)–R–COOA的基团，其中R是二价脂族或芳族烃基，或(iii)脂族一价酰基和式–C(O)–R–COOA的基团的组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，A是氢或阳离子。阳离子优选为铵阳离子例如NH4 +，或碱金属离子例如钠或钾离子，更优选为钠离子。最优选的，A是氢。
脂族一价酰基优选选自乙酰基、丙酰基和丁酰基，例如正丁酰基或异丁酰基。
优选的式–C(O)–R–COOA的基团是：
–C(O)–CH2–CH2–COOA，例如–C(O)–CH2–CH2–COOH或–C(O)–CH2–CH2–COO-Na+，
–C(O)–CH＝CH–COOA，例如–C(O)–CH＝CH–COOH或–C(O)–CH＝CH–COO-Na+，或者是
–C(O)–C6H4–COOA，例如–C(O)–C6H4–COOH或–C(O)–C6H4–COO-Na+。
在式–C(O)–C6H4–COOA的基团中，羰基和羧基优选以邻位排列。
优选的酯化纤维素醚是
i)HPMCXY和HPMCX，其中HPMC是羟基丙基甲基纤维素，X是A(醋酸酯)，或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，且Y是S(琥珀酸酯)，或Y是P(邻苯二甲酸酯)或Y是M(马来酸酯)，例如醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)，醋酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)，或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)；或
ii)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，醋酸琥珀酸羟丙基纤维素(HPCAS)，丙酸琥珀酸羟丁基甲基纤维素(HBMCPrS)，丙酸琥珀酸羟乙基羟丙基纤维素(HEHPCPrS)；和醋酸琥珀酸甲基纤维素(MCAS)。
醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚具有以上进一步说明的DS(甲氧基)和MS(羟基烷氧基)。
酯化纤维素醚具有的脂族一价酰基(例如乙酰基，丙酰基，或丁酰基)的取代度通常为0至1.75，优选为0.05至1.50，更优选为0.10至1.25，最优选为0.20至1.00。
酯化纤维素醚具有的式-C(O)-R-COOA基团(例如琥珀酰基)的取代度为0至1.6，优选为0.05至1.30，更优选为0.05至1.00，最优选为0.10至0.70，或者甚至为0.10至0.60。
i)脂族一价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOA基团的取代度的总和大于0。其通常为0.05至2.0，优选为0.10至1.4，更优选为0.20至1.15，最优选为0.30至1.10，特别为0.40至1.00。
乙酸酯和琥珀酸酯基的含量根据“醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯”，United StatesPharmacopia and National Formulary，NF 29，第1548-1550页测定。对于挥发物校正报道的值(如在以上HPMCAS专题论文中的部分“干燥时的损失”中描述的来测定)。该方法可采用类似的方式来测定丙酰基、丁酰基、邻苯二甲酰基和其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基团的含量采用如对于“羟丙甲纤维素”所描述的相同的方式测定，United States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35，第3467-3469页。
根据下式，将通过以上分析得到的醚和酯基的含量转化为单个取代基的DS和MS值。该公式可采用类似的方式来测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da M(琥珀酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量％为基于纤维素重复单元的总重量(包括所有取代基)的平均重量百分数。甲氧基的含量基于甲氧基(即，-OCH3)的质量报道。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报道；例如羟基丙氧基(即，-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂族一价酰基的含量基于-C(O)-R1的质量报道，其中R1是一价脂族基团，例如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH基团的含量基于该基团的质量报道，例如琥珀酰基(即，-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量。
已经发现根据本发明方法制备的酯化纤维素醚具有较高的重均分子量，与基于用作起始原料的纤维素醚的重均分子量所预测的相比。不希望受理论的限制，认为这种较高的分子量是由疏水/亲水链缔合和/或交联反应产生的。
根据以上描述的方法制备的酯化纤维素醚，其重均分子量Mw通常为40000至700000道尔顿，优选为70000至400000道尔顿，更优选为100000至250000道尔顿。制备的酯化纤维素醚的数均分子量Mn通常为10000至250000道尔顿，优选为15000至150000道尔顿，更优选为20000至50000道尔顿。制备的酯化纤维素醚的z-均分子量Mz通常为150000至2500000道尔顿，优选为300000至2000000道尔顿，更优选为500000至1800000道尔顿。
Mw、Mn和Mz根据Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743测量，使用40体积份的乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的含水缓冲液的混合物作为流动相。将流动相调节至pH为8.0。Mw、Mn和Mz的测定在实施例中更详细地描述。
现在将在以下实施例中详细的描述本发明的一些实施方式。
实施例
除非另外提及，否则所有份和百分数基于重量。在实施例中，使用以下测试程序。
醚和酯基的含量
在酯化的纤维素醚中的醚基的含量采用与“羟丙甲纤维素”，United StatesPharmacopeia and National Formulary，USP 35，第3467-3469页所描述的相同的方式测定。
以乙酰基(-CO-CH3)的酯取代和以琥珀酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)的酯取代根据“醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯”，United States Pharmacopia and National Formulary，NF29，第1548-1550页测定。对酯取代的报道的值校正了挥发物(如在以上HPMCAS专题论文中部分“干燥时的损失”中描述的)。
Mw、Mn和Mz的测定
除非另外说明，否则Mw、Mn和Mz根据Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis 56(2011)743测量。流动相为40体积份的乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的含水缓冲液的混合物。将流动相调节至pH为8.0。通过0.45μm孔尺寸的注射器过滤器将纤维素醚酯的溶液过滤至HPLC小瓶。
更具体地，所用的化学品和溶剂为：
聚环氧乙烷标准材料(缩写为PEOX 20 K和PEOX 30 K)购自AgilentTechnologies，Inc.Palo Alto，CA，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。
乙腈(HPLC级别≥99.9％，CHROMASOL plus)(目录号34998)、氢氧化钠(半导体级别，99.99％，微量金属基)(目录号306576)、水(HPLC级别，CHROMASOLV Plus)(目录号34877)和硝酸钠(99,995％，微量金属基)(目录号229938)购自Sigma-Aldrich，瑞士。
磷酸二氢钠(≥99.999％TraceSelect)(目录号71492)购自FLUKA，瑞士。
通过在小瓶中加入称重的聚合物，并且用已测体积的流动相溶解，制备5mg/mL的PEOX20K的标准化溶液、2mg/mL的PEOX30K的标准溶液和2mg/mL的HPMCAS的样品溶液。使用涂布PTFE的磁力搅拌棒，在搅拌下使所有溶液在室温下在加盖的小瓶中溶解24小时。
通过0.02μm孔尺寸和25mm直径的注射器过滤器(Whatman Anatop25，目录号6809-2002，Whatman)，将标准化溶液(PEOX 20k，一份制备(single preparation)，N)和标准溶液(PEOX30K，两份制备(double preparation)，S1和S2)过滤至HPLC小瓶中。
通过0.45μm孔尺寸的注射器过滤器(Nylon，例如，Acrodisc 13mm VWR，目录号514-4010)，将测试样品溶液(HPMCAS，一式两份制备，T1，T2)和实验室标准(HPMCAS，单份制备，LS)过滤至HPLC小瓶中。
如Chen，R.等人；Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743-748所描述的进行色谱条件和运行序列。SEC-MALLS仪器装置包括HP1100HPLC系统，得自Agilent Technologies，Inc.Palo Alto，CA；DAWN Heleos II 18角度激光光散射检测器和OPTILAB rex折射率检测器，均得自Wyatt Technologies，Inc.Santa Barbara，CA。分析尺寸排阻柱(TSK-GMPWXL，300×7.8mm)购自Tosoh Bioscience。OPTILAB和DAWN二者在35℃操作。分析SEC柱在室温(24±5℃)下操作。流动相为40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的含水缓冲液的混合物，如下制备：
含水缓冲液：在干净的2L玻璃瓶中，搅拌下，将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠加入到1.2L净化水中，直至溶解。
流动相：将800mL乙腈加入到1.2L如上制备的含水缓冲液中，搅拌，直至实现良好的混合物，将温度平衡至环境温度。
用10M NaOH将流动相的pH调节至8.0，通过0.2m尼龙膜过滤器过滤。流速为0.5mL/分钟，在线脱气。注射体积为100μL，分析时间为35分钟。
收集MALLS数据，对于HPMCAS使用0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)，通过WyattASTRA软件(版本5.3.4.20)处理。编号1-4、17和18的检测器的光散射信号不用于分子量计算。以下给出代表性色谱试验顺序：B，N，LS，S1(5x)，S2，T1(2x)，T2(2x)，T3(2x)，T4(2x)，S2，T5(2x)，等，S2，LS，W，其中，B代表流动相的空白注射，N1代表标准化溶液；LS代表实验室标准HPMCAS；S1和S2分别代表标准溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5代表测试样品溶液，W代表水注射。(2x)和(5x)表示相同溶液的注射次数。
根据制造商的推荐程序和频率，周期性校准OPTILAB和DAWN二者。对于每一个试验顺序，使用5mg/mL聚环氧乙烷标准(PEOX20K)的100μL注射用于使相对于90°检测器对所有角度光散射检测器标准化。
使用该单-分散的聚合物标准物还能测定OPTILAB和DAWN之间的体积延迟，允许光散射信号适当调整为折射率信号。对于每一个数据段，这需要计算重均分子量(Mw)。
生产实施例1-5的醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)
在充分搅拌下，向3L体积的反应容器中引入在下表1中所列出量的冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、琥珀酸酐和乙酸钠(不含水)。
HPMC具有在下表2中所列出的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)，并且粘度为约3mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2％水溶液在20℃测量。HPMC的重均分子量为约20000道尔顿。HPMC为Methocel E3LV Premium纤维素醚，购自DowChemical Company。
搅拌下，将混合物在85℃加热3.5小时，以实现酯化。在实施例1-4中，在搅拌下，将2.3L水加入到反应器中，以沉淀HPMCAS。从反应器除去沉淀产物，使用以5200rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通过施用高剪切混合，用16L水洗涤。通过过滤分离产物，并且在50℃干燥过夜。
按照实施例1-4进行实施例5，所不同的是向反应器中添加2L水以使HPMCAS沉淀，将沉淀的产物用3L水洗涤1次并用3.5L水洗涤4次。
生产对比实施例A和B的HPMCAS
如实施例1-4，进行对比实施例A和B的HPMCAS生产，不同之处在于冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、琥珀酸酐和乙酸钠(不含水)的重量比如欧洲专利申请EP 0219426 A2的实施例2中所公开的使用。用量在下表1中列出。
分别用于对比实施例A和B的HPMC的粘度分别为约6mPa.s和约3mPa.s，根据ASTMD2363-79(2006重新核准)作为2％水溶液在20℃测量。每一个HPMC含有约10％重量的羟基丙氧基和约29％重量的甲氧基。这些HPMC购自Dow Chemical Company，分别作为MethocelE6LV Premium纤维素醚和Methocel E3LV Premium纤维素醚。
搅拌下，将混合物在85℃加热3.5小时，以实现酯化。搅拌下，将1.2L水加入到反应器中，以沉淀HPMCAS。从反应器除去沉淀产物，使用以5200rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通过施用高剪切混合，用8L水洗涤。通过过滤分离产物并将其在55℃干燥12h。
生产对比实施例C
如实施例1-4，进行对比实施例C的HPMCAS生产，不同之处在于冰乙酸、乙酸酐、HPMC、琥珀酸酐和乙酸钠(不含水)的重量比如美国专利5,776,501的对比实施例3中所公开的使用。在美国专利5,776,501的对比实施例3中使用的HPMC的粘度为8.9mPa·s，作为2％水溶液测量。然而，为了避免HPMC粘度的差异对HPMCAS的分子量具有影响，在对比实施例B中使用与实施例1-4相同的HPMC。
用量在下表1中列出。搅拌下，将混合物在85℃加热5小时，以实现酯化。搅拌下，将252.86g水加入到反应器中，接着加入70.71g浓盐酸(浓度为37重量％)。搅拌(200rpm)下，通过将反应混合物加入到3.1L水中，得到沉淀产物。使用以5200rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通过施用高剪切混合，用11L水洗涤粗产物。通过过滤分离产物，并且在55℃干燥12小时。
重复对比实施例A-C
在对比实施例A和B中得到的酯取代％乙酰基和％琥珀酰基显著不同于在欧洲专利申请EP 0219 426 A2的实施例2中所公开的那些。在对比实施例C中，得到的酯取代％乙酰基和％琥珀酰基与在美国专利5,776,501的对比实施例3中报道的酯取代合理地良好匹配。
因此，重复对比实施例A-C。在对比实施例A-C的重复组中得到的酯取代％乙酰基和％琥珀酰基与在对比实施例A-C的第一组中实质上相同。表1和2中的结果显示两组对比实施例A、B和C的平均值。
实施例1-4和对比实施例A-C的结果列于下表2中。在表2中，缩写具有以下含义：
DSM＝DS(甲氧基)：甲氧基的取代度；
MSHP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代；
DOSAc：乙酰基的取代度；
DOSs：琥珀酰基的取代度。
表1
*以干基上计算
1)对比实施例A：6mPa·s的HPMC
2)对比实施例B：3mPa·s的HPMC
表2
1)对比实施例A：6mPa·s的HPMC
2)对比实施例B：3mPa·s的HPMC
实施例3和4展示了相同反应的独立重复性。测量的分子量Mn、Mw和Mz在两个独立反应的标准方差内。
实施例3/4与实施例1和2的对比表明，酯化纤维素醚的重均分子量可以通过改变制备酯化纤维素醚的方法中的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变，甚至当纤维素醚用作起始原料并且酯化试剂的量保持相同时也是如此。当降低摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]时，制备的酯化纤维素醚例如HPMCAS的重均分子量增加。
令人高度惊奇的是，虽然用于实施例1-4的摩尔比[乙酸钠/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和[乙酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]比对比实施例B和C的该摩尔比小的多，但是实施例1-4的HPMCAS具有比根据对比实施例B和C制备的HPMCAS高的多的重均分子量Mw。
这不仅可节省原材料成本，而且还降低了从酯化纤维素醚中分离过量原材料的成本。通过本发明的方法可显著减少需要的原材料。
考虑对比实施例B和C中获得的结果，以上讨论的发现是高度令人惊奇的。对比实施例C中的摩尔比[乙酸钠/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]比对比实施例B的该值小，且对比实施例C中的Mw也比对比实施例B的该值小。
还令人惊奇的是，在实施例3和4中获得了与对比实施例A中类似的Mw，但是在实施例3和4中用作起始原料的HPMC比用于对比实施例A的HPMC具有的粘度低，并且实施例3和4中的摩尔比[琥珀酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和[乙酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]比对比实施例A中的该值小的多。
在实施例5中，选择摩尔比[乙酸钠/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]以使其与对比实施例C中所用的该值相当(因此比用于对比实施例B的该值低)。在实施例5中，摩尔比[乙酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]显著小于对比实施例B和C的该值。令人高度惊奇的是，在实施例5中，获得的HPMCAS的重均分子量Mw比在对比实施例B和C中所获得的该值高的多。
根据希望在实施例5中获得与在对比实施例C中类似的酯取代度的目的，选择实施例5中的摩尔比[琥珀酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和[乙酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]。令人高度惊奇的是，在本发明的方法中，需要显著降低的摩尔比[琥珀酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]以获得与对比实施例C的方法类似的酯取代度。

Claims (11)

1.一种制备酯化纤维素醚的方法，其中纤维素醚用脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下酯化，其中碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为0.50/1至1.00/1并且脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为3.55/1至8.0/1，且所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素的粘度为2.5至50mPa·s，根据2006重新核准的ASTM D2363-79作为2重量％水溶液在20℃测量。
2.权利要求1的方法，其中脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为4.2/1至7.0/1。
3.权利要求2的方法，其中脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为4.5/1至6.0/1。
4.权利要求1的方法，其中碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为0.50/1至0.80/1。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中纤维素醚的粘度为2.5至30mPa·s，根据2006重新核准的ASTM D2363-79作为2重量％水溶液在20℃测量。
6.权利要求1至4中任一项的方法，其中脂族单羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比为1.5/1或更大。
7.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述纤维素醚用(iii)琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐与选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐的脂族单羧酸酐的组合进行酯化。
8.权利要求7的方法，其中羟丙基甲基纤维素用琥珀酸酐和乙酸酐酯化以制备醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
9.权利要求1至4中任一项的方法，其中制备的酯化纤维素醚的重均分子量Mw为40000至700000道尔顿。
10.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述酯化纤维素醚的重均分子量Mw通过改变脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比来改变。
11.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述酯化纤维素醚的重均分子量Mw通过改变碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔比来改变。
CN201380054384.9A 2012-08-24 2013-08-15 在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的方法 Expired - Fee Related CN104797604B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692932P 2012-08-24 2012-08-24
US61/692,932 2012-08-24
PCT/US2013/055183 WO2014031446A1 (en) 2012-08-24 2013-08-15 Process of preparing an esterified cellulose ether in the presence of an alkali metal carboxylate and an aliphatic carboxylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104797604A CN104797604A (zh) 2015-07-22
CN104797604B true CN104797604B (zh) 2018-03-06

Family

ID=49034262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380054384.9A Expired - Fee Related CN104797604B (zh) 2012-08-24 2013-08-15 在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10730957B2 (zh)
EP (1) EP2888288B1 (zh)
JP (1) JP6166372B2 (zh)
KR (1) KR102108814B1 (zh)
CN (1) CN104797604B (zh)
BR (1) BR112015000672A2 (zh)
MX (1) MX2015002426A (zh)
WO (1) WO2014031446A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6224712B2 (ja) 2012-08-24 2017-11-01 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 高分子量および均一性の新規エステル化セルロースエーテル
KR102362913B1 (ko) * 2014-02-20 2022-02-17 뉴트리션 ＆ 바이오사이언시즈 유에스에이 1, 엘엘씨 높은 분자량 및 균질성의 신규한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르
MX2017002073A (es) * 2014-08-27 2017-05-25 Dow Global Technologies Llc Eteres de celulosa esterificados con bajo contenido insoluble en acetona.
US10759874B2 (en) * 2015-03-16 2020-09-01 Dow Global Technologies Llc Gelling esterified cellulose ethers
EP3271404B1 (en) * 2015-03-16 2019-01-09 Dow Global Technologies LLC Water-soluble esterified cellulose ethers
WO2016148978A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an esterified cellulose ether in the presence of an aliphatic carboxylic acid
EP3270973B1 (en) * 2015-03-16 2019-01-09 Dow Global Technologies LLC Aqueous solution of an esterified cellulose ether
BR112017018260A2 (pt) * 2015-03-16 2018-04-10 Dow Global Technologies Llc éteres de celulose esterificados solúveis água tendo um baixo grau de neutralização
CN105237643B (zh) * 2015-10-30 2017-09-19 辽东学院 纤维素长链脂肪酸邻苯二甲酸酯及其合成制备方法
JP2019531390A (ja) 2016-10-18 2019-10-31 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エステル化セルロースエーテルを調製する効率的な方法
JP2020511566A (ja) * 2017-03-17 2020-04-16 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法
US20210115161A1 (en) * 2017-03-17 2021-04-22 Dow Global Technologies Llc Process for Recovering an Esterified Cellulose Ether from a Reaction Product Mixture

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489743A (en) * 1969-01-02 1970-01-13 Eastman Kodak Co Process for the manufacture of cellulose esters and ethers of polycarboxylic acid

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB722594A (en) * 1952-02-20 1955-01-26 Kodak Ltd Improvements in the manufacture of cellulose esters
US2852508A (en) 1956-03-20 1958-09-16 Eastman Kodak Co Precipitation of dicarboxylic acid esters of cellulose ethers and lower fatty acid esters
US3435027A (en) 1965-12-13 1969-03-25 Hercules Inc Cellulose ether-esters and process
US3629237A (en) 1968-09-12 1971-12-21 Shinetsu Chemical Co Compositions useful as enteric coatings and method for preparing acid phthalates of cellulose ethers for them
JPS5137560A (ja) 1974-09-25 1976-03-29 Tamura Electric Works Ltd Denjikaunta
US4226981A (en) 1977-09-28 1980-10-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Ether-ester derivatives of cellulose and their applications
JPS5951562B2 (ja) * 1977-10-25 1984-12-14 信越化学工業株式会社 セルロ−スエ−テルの酸性サクシニルおよび脂肪族モノアシル混成エステルの製造方法
DE2917104A1 (de) 1979-04-27 1980-11-06 Hoechst Ag Verfahren zur viskositaetserniedrigung von celluloseethern durch ozon und seine verwendung
US4365060A (en) 1979-04-28 1982-12-21 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Enterosoluble capsules
JPS6225101A (ja) 1985-07-24 1987-02-03 Shin Etsu Chem Co Ltd 低重合度セルロ−スエ−テルの製造方法
JPS6281402A (ja) * 1985-10-07 1987-04-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法
JP2994857B2 (ja) * 1992-06-05 1999-12-27 信越化学工業株式会社 カルボン酸エステル系セルロース誘導体の製造方法
JP3149122B2 (ja) 1994-11-07 2001-03-26 信越化学工業株式会社 固形腸溶製剤のコーティング用基剤
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US6261218B1 (en) 1998-12-01 2001-07-17 The Dow Chemical Company Process and apparatus for making low molecular weight cellulose ethers
DE10141680B4 (de) 2001-08-25 2004-02-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung niederviskoser Celluloseether durch sauer-oxidativen Abbau von gemahlenen und getrockneten Celluloseethern
EP2532683A3 (en) * 2003-11-28 2013-03-20 Eastman Chemical Company Cellulose interpolymers and method of oxidation
CA2568007A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006082518A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
JP4642845B2 (ja) 2005-12-19 2011-03-02 日本電信電話株式会社 端末識別方法、サーバ、端末およびプログラム
KR20120038021A (ko) * 2006-10-27 2012-04-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법
FR2945947B1 (fr) * 2009-05-29 2011-07-29 Flamel Tech Sa Compositions pharmaceutiques flottantes a liberation controlee
JP5792807B2 (ja) * 2010-06-14 2015-10-14 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー アセテートおよびサクシネートの置換が向上されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
WO2014031422A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Dow Global Technologies Llc Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489743A (en) * 1969-01-02 1970-01-13 Eastman Kodak Co Process for the manufacture of cellulose esters and ethers of polycarboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015526565A (ja) 2015-09-10
BR112015000672A2 (pt) 2017-06-27
EP2888288A1 (en) 2015-07-01
MX2015002426A (es) 2015-06-22
EP2888288B1 (en) 2021-06-09
KR102108814B1 (ko) 2020-05-12
US10730957B2 (en) 2020-08-04
JP6166372B2 (ja) 2017-07-19
US20150218291A1 (en) 2015-08-06
WO2014031446A1 (en) 2014-02-27
KR20150045506A (ko) 2015-04-28
CN104797604A (zh) 2015-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104797604B (zh) 在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下制备酯化纤维素醚的方法
CN104755503B (zh) 在脂族羧酸的存在下制备纤维素醚的酯的方法
JP6254593B2 (ja) カルボン酸アルカリ金属塩の存在下でセルロースエーテルのエステルを調製する方法
CN107602710A (zh) 新的具有高分子量和均匀性的酯化纤维素醚
JP6737810B2 (ja) 高分子量のエステル化セルロースエーテルを調製するプロセス
CN107567462B (zh) 用于制造具有极高分子量和低粘度的酯化纤维素醚的方法
JP2019531390A (ja) エステル化セルロースエーテルを調製する効率的な方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210518

Address after: New York State, USA

Patentee after: Nutrition and biotechnology USA first LLC

Address before: Delaware, USA

Patentee before: DDP special electronic materials USA Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20210518

Address after: michigan

Patentee after: THE DOW CHEMICAL Co.

Address before: michigan

Patentee before: DOW GLOBAL TECHNOLOGIES LLC

Effective date of registration: 20210518

Address after: Delaware, USA

Patentee after: DDP special electronic materials American Co.

Address before: michigan

Patentee before: THE DOW CHEMICAL Co.

Effective date of registration: 20210518

Address after: Delaware, USA

Patentee after: DDP special electronic materials USA Co.,Ltd.

Address before: Delaware, USA

Patentee before: DDP special electronic materials American Co.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180306

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee