KR101839296B1 - 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하기 위한 효율적인 방법 - Google Patents

셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하기 위한 효율적인 방법 Download PDF

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Abstract

에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하는 방법은, 습식 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 한, 적어도 10 퍼센트의 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르는, 지방족 모노카복실산 무수물, 디카복실산 무수물 또는 이의 조합과 반응시킴에 의하여, 효과적으로 생산될 수 있다. 효율 및 공정 단계의 감소에 있어서의 추가 개선은 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하는 방법에서 달성될 수 있으며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 셀룰로오스와 알칼리성 물질을 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 생산하는 단계, b) 상기 생산된 알칼리 셀룰로오스와 하나 이상의 에테르화제를 반응시키고, 상기 생산된 셀룰로오스 에테르를 세정하여, 적어도 10 중량 퍼센트의 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르를 수득하는 단계, 및 c) 상기 습식 셀룰로오스 에테르를, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과, 그리고 탈중합제와 반응시키는 단계.

Description

셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하기 위한 효율적인 방법{EFFICIENT PROCESS FOR PREPARING AN ESTER OF A CELLULOSE ETHER}
본 발명은, 셀룰로오스 에테르와 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물을 반응시킴에 의하여 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 생산하기 위한 개선된 효율적 방법에 관한 것이다.
도입
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 그들의 용도 및 그들을 제조하기 위한 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 셀룰로오스 에테르의 다양한 공지된 에스테르는 약제학적 투여 형태, 예컨대 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 메틸셀룰로오스 석시네이트, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)용 장용 폴리머로서 유용하다. 장용 폴리머는 위의 산성 환경에서 용해에 대해 내성인 것들이다. 그러한 폴리머로 코팅된 제형들은 산성 환경에서 불활성화 또는 저하로부터 약물을 보호하거나 상기 약물에 의한 위의 자극을 방지한다.
미국 특허 제4,226,981호는 에스테르화 촉매로서 알칼리 카복실레이트 및 반응 매질로서 아세트산의 존재 하에 석신산 무수물 및 아세트산 무수물에 의해 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 에스테르화함으로써 HPMCAS 등의 혼합된 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하기 위한 방법을 개시한다.
미국 특허 번호 5,776,501은 장용 코팅, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트(trimelliate), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 카복시메틸에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 아세테이트 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 코폴리머에 대한 기준으로서 다양한 셀룰로오스계 폴리머, 비닐계 폴리머 또는 아크릴계 폴리머를 열거한다. 더욱 구체적으로, 미국 특허 번호 5,776,501는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트 생산을 위한, 수용성 셀룰로오스 에테르, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)를 교시한다. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트는 장용 약제학적 제제용 코팅 베이스로서 사용된다. 수용성 셀룰로오스 에테르는 2 중량% 수성 용액으로 측정시, 3 내지 10 cp (= mPaㆍs)의 점도를 갖는다. 점도가 3 cp 미만일 경우, 고형 장용 약제학적 제제용 최종 수득된 코팅 필름은 강도에 있어 불충분하며, 한편 이것이 10 cp 초과일 경우, 셀룰로오스 에테르가 치환 반응을 수행하기 위하여 용매내 용존될 경우 관찰되는 점도는 극도로 높아져서, 추가 처리를 위한 균질한 혼합 및 조작이 매우 어려워진다.
국제 특허 출원 WO 2005/115330 및 WO 2011/159626은, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)의 제조를 개시한다. 2.4 내지 3.6 cp의 겉보기 점도를 갖는 HPMC는, 개시 물질로서 권고된다. 대안적으로, 600 내지 60,000 달톤, 바람직하게는 3000 내지 50,000 달톤, 더욱 바람직하게는 6,000 내지 30,000 달톤의 HPMC 개시 물질이 권고된다. 문헌 Keary [Keary, C.M.; Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303, 표 7 및 8]에 따르면, 약 85-100 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 HPMC는 2 중량%의 수용액으로 측정시, 약 50 mPaㆍs의 점도를 갖는다. 생산된 HPMCAS는 용존 활성제의 농도를 증진시키는데, 예를 들어, 불량하게 수용성인 약물의 생체이용률을 증진시키는데 유용하다.
미국 특허 번호 3,629,237는, 하기를 개시한다: 셀룰로오스 에테르의 저점도 산 프탈레이트의 생산을 촉진하는, 유기 산 및 촉매, 예컨대 무수 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨, 또는 할로겐, 예컨대 칼륨 염소산염, 칼륨 브롬산염, 및 나트륨 염소산염의 산소산의 알칼리 금속 염의 존재 하에서, 프탈산 무수물을 셀룰로오스 에테르와 반응시키는 것. 15 내지 100 cps의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (2 중량% 수용액으로 측정 시)는 프탈산 무수물과의 반응을 위하여 개시 물질로 사용된다.
그러나, 공지된 생산 방법은 몇가지 단점을 갖는다. 한편, 증가된 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르의 사용은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,776,501에 개시된 바와 같은, 약제학적 투여 제형 코팅용의 강한 필름을 제공하기 위하여와 같은, 생산된 에스테르화 셀룰로오스 에테르의 몇몇 최종-사용에 이점을 제공할 것이다. 다른 한편으로, 2 중량% 수용액으로 측정 시 증가된 점도의 수용성 셀룰로오스 에테르를 사용하는 것은, 또한 에스테르화 반응에 전형적으로 사용되는 용매, 예컨대 아세트산 내 셀룰로오스 에테르의 점도를 증가시킨다. 미국 특허 번호 5,776,501에 개시된 바와 같이, 아세트산 내 수용성 셀룰로오스 에테르의 점도는, 셀룰로오스 에테르가 2 중량% 수용액으로 측정시, 10 mPa·s 초과의 점도를 가질 경우, 극도로 높다. 셀룰로오스 에테르의 점도에 따라서, 반응 혼합물을 교반하여 균질한 혼합물을 제공하는 것은 매우 어렵거나, 또는 불가능하기까지 하다. 그러나, 본 분야에서 권고되는 바와 같이, 에스테르화를 위하여 개시 물질로서 2.4 내지 10 cp (= mPaㆍs) 범위의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르의 용도는, 이들의 에스테르화 전에, 높은 정도까지의 셀룰로오스 에테르의 탈중합화를 요구한다. 셀룰로오스 에테르의 탈중합화 공정은 하기에 기술된다: 예를 들어, 유럽 특허 출원 EP 1,141,029; EP 210,917; 및 EP 1,423,433; 및 미국 특허 번호 4,316,982.
산, 예컨대 HCl와 셀룰로오스 에테르의 공지된 부분 탈중합, 그 다음 에스테르화 단계 전의 중화는 고비용의 다단계 생산 공정을 초래하고, 건조 및 연삭, 예컨대 포장 및 저장과 연관된 부분적 탈중합 및 조작 단계 전에, 또는 후에, 셀룰로오스 에테르의 건조 및 연삭을 수반한다.
셀룰로오스 에테르의 부분적 탈중합은, 미국 특허 번호 3,629,237에 시사된 바와 같은, 프탈산 무수물과의 반응을 위하여 15 내지 100 mPa·s의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르를 사용할 경우, 또한 요구된다.
본 발명의 일 목적은, 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 에스테르화제로 사용되는 셀룰로오스 에테르 및 하나 이상의 무수물을 포함하는 반응 혼합물의 교반능이 개선된다. 본 발명의 바람직한 목적은 셀룰로오스 에테르의 에스테르의 제조 방법을 제공하는 것이며, 여기서 셀룰로오스 에테르 및 하나 이상의 무수물을 포함하는 반응 혼합물은, 셀룰로오스 에테르가 수중 2 중량% 용액으로 측정시 10 mPa·s 초과 또는 심지어 100 mPa·s 초과의 초기 점도를 가질 경우에도 교반될 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 셀룰로오스 에테르의 에스테르의 제조 방법을 제공하는 것이고, 여기서 공정 단계의 수가 감소될 수 있다. 셀룰로오스 에테르가 이것이 에스테르화되기 전에 상당한 정도까지 탈중합화될 필요가 없는 또는 심지어 전혀 필요가 없는, 셀룰로오스 에테르의 에스테르를 제조하는 공정을 제공하는 것이 특히 바람직할 것이다.
요약
에스테르화제로 사용되는 셀룰로오스 에테르 및 하나 이상의 무수물을 포함하는 반응 혼합물의 교반능이, 습식 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여, 셀룰로오스 에테르가 적어도 10 퍼센트의 물 함량을 갖는 개시 물질로서 사용될 경우, 개선될 수 있다는 사실이 놀랍게도 발견되었다.
또한 더욱 놀랍게 발견된 사실은, 선행 기술에서 개시되고, 요구되는 것으로 교시된, 셀룰로오스 에테르의 생산 및 셀룰로오스 에테르의 에스테르화 사이의 공정 단계가 감소되거나, 심지어 회피될 수 있다는 것이며, 특히 하기 특정 단계가 그러하다: i) 셀룰로오스 에테르의 건조 및 연삭, 및 ii) 에스테르화 단계 전에, 중화 및 정제 후, 셀룰로오스 에테르의 산과의 부분적 탈중합, 및 단계 i) 및 ii)와 연관된 조작 단계, 예컨대 포장 및 저장.
따라서, 본 발명의 일 양태는 에스테르화 셀룰로오스 에테르의 생산 방법이며, 여기서 습식 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여, 적어도 10 퍼센트의 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르는, 지방족 모노카복실산 무수물, 디카복실산 무수물 또는 이의 조합과 반응한다.
본 발명의 또 다른 양태는 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하는 방법이며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 셀룰로오스와 알칼리성 물질을 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 생산하는 단계, b) 상기 생산된 알칼리 셀룰로오스와 하나 이상의 에테르화제를 반응시키고, 상기 생산된 셀룰로오스 에테르를 세정하여, 적어도 10 중량 퍼센트의 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르를 수득하는 단계, 및 c) 상기 습식 셀룰로오스 에테르를, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과, 그리고 탈중합제와 반응시키는 단계.
선행 기술 방법에서, 셀룰로오스 에테르는 에스테르화 셀룰로오스 에테르의 생산을 위한 건식 개시 물질로 사용된다. 문헌 [the European Pharmacopeia Ph Eur 6 2008, Hypromellose, page 2819]에서 정의된 바와 같이, “건식”은, 셀룰로오스 에테르가 상기 셀룰로오스 에테르의 총 중량을 기준으로, 5% 이하의 물 함량을 갖는다는 것을 의미한다,
습식 셀룰로오스 에테르 내 포함된 물은 용이하게 에스테르화에 사용되는 무수물과 반응하며, 따라서 에스테르화 반응과 경쟁하는 것으로 알려져 있다. 선행 기술의 교시와는 반대로, 하나 이상의 무수물을 갖는, 에스테르화를 위한 개시 물질로서의 습식 셀룰로오스 에테르의 용도가 이점을 제공하는 것이 발견되었다. 반응 혼합물의 교반능이 개선된 것이 발견되었다. 더욱이, 습식 셀룰로오스 에테르의 사용은 공정 단계 수를 감소시키는 것을 가능케한다. 시간, 노동, 및 에너지 소모적 건조 절차가 부분적으로, 또는 완전하게까지 회피될 수 있기 때문에, 유의미한 비용 감소가 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에서의, 개시물질로 사용된 셀룰로오스 에테르는 공지된 방식, 예컨대 하기 단계를 포함하는 방법으로 생산될 수 있다: a) 셀룰로오스를 알칼리성 물질과 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 생산하는 단계; 및 b) 상기 생산된 알칼리 셀룰로오스를 하나 이상의 에테르화제와 반응시키는 단계. 전형적으로, 미세하게 분할된 상태의 셀룰로오스, 예컨대 셀룰로오스 펄프는, 단계 a)에서, 수성 알칼리성 용액, 바람직하게는 수성 알칼리 금속 수산화물 용액, 더욱 바람직하게는 수성 수산화나트륨 용액과 반응한다. 수성 알칼리성 용액은, 상기 수성 알칼리성 용액의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 30 내지 70 퍼센트, 더욱 바람직하게는 35 내지 60 퍼센트의 알칼리 금속 수산화물 함량을 갖는다. 알칼리성 용액은 일반적으로 셀룰로오스 상에서 분무되고, 알칼리화 반응 내에서 이와 함께 반응하여 알칼리 셀룰로오스를 형성한다. 일 구현예에서, 유기 용매 예컨대 디메틸 에테르는 희석제 및 냉각제로서 반응기에 첨가된다. 유사하게, 반응기의 헤드스페이스는 불활성 가스 (예컨대 질소)로 임의로 퍼징되어 셀룰로오스 에테르 생성물의 산소-촉매 탈중합을 조절한다. 공지된 에테르화제는, 예를 들어, 알킬화제, 예컨대 메틸 클로라이드, 디메틸 설페이트 또는 에틸 클로라이드; 및 하이드록시알킬화제, 예컨대 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및/또는 부틸렌 옥사이드이다. 셀룰로오스 에테르의 생산 방법은 다수 공보에 기술되며, 최근에는 미국 특허 번호 4,477,657 및 3,839,319에 기술되었다. 다양한 셀룰로오스 에테르의, 특성 및 잠재적 용도의 기술, 및 물질의 열거, 및 생산 (생산 방법 및 공정 단계)의 화학적 기본사항 및 원리에 대한 고찰은 예를 들어 하기에 개시된다: HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Makromolekulare Stoffe [Methods of Organic Chemistry, Macromolecular Substances], 4th edition, volume E 20, page 2042 (1987).
공지된 생산 방법 중, 상기 생산된 조 생성물 셀룰로오스 유도체는 염 및 기타 반응 부산물을 제거하기 위하여 세정된다. 세정 전에, 또는 후에, 셀룰로오스 에테르는 잔여 유기 내용물을 감소시키기 위하여 스팀 노출로 스트리핑될 수 있다. 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, 적어도 20 °C, 전형적으로 적어도 45 °C, 및 더욱 전형적으로 적어도 65 °C의 온도에서 세정된다. 전형적으로 최대 120 °C, 바람직하게는 최대 95°C의 온도가 세정 단계에 적합하다. 세정 단계는 전형적으로 하기를 포함한다: 예를 들어, 침강, 원심분리, 또는 여과에 의하여 세정수로부터 셀룰로오스 에테르를 분리시키는 것. 습식 셀룰로오스 에테르는 습식 과립, 습식 덩어리 및/또는 습식 페이스트의 형상으로, 예컨대 수분-풍부 필터 케이크의 형상으로, 보통 수득된다. 상기 기술된 세정 단계 후, 하기의 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르가 수득된다: 상기 습식 셀룰로오스 에테르의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 10 중량 퍼센트, 일반적으로 적어도 30 중량 퍼센트, 및 전형적으로 40 중량 퍼센트. 세정 단계 후 셀룰로오스 에테르의 물 함량은 일반적으로 습식 셀룰로오스 에테르의 총 중량 기준으로 최대 80 퍼센트, 전형적으로 최대 60 퍼센트이다.
공지된 방법에서, 습식 셀룰로오스 에테르는 전형적으로, 상기 셀룰로오스 에테르의 총 중량을 기준으로 하여, 즉, 셀룰로오스 에테르 및 물 중량의 총합을 기준으로 하여, 0.5 내지 5.0 중량 퍼센트의 물의 감소된 수분 함량에 이르기까지 건조된다. 감소된 수분 함량은, 전형적으로 건조 후 또는 이와 동시에 수행되는, 셀룰로오스 에테르의 연삭을 용이하게 한다.
상기 언급된 방법에 따라, 일반적으로 하기의 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르가 수득된다: 200 mPa·s 초과, 전형적으로 적어도 300 mPa·s, 더욱 전형적으로 적어도 500 mPa·s, 또는 적어도 1000 mPa·s, 그리고 가장 전형적으로 적어도 1500 mPa·s, 또는 적어도 2000 mPa·s 또는 심지어 적어도 3000 mPa·s. 점도는 일반적으로, 에테르화 반응을 위하여 선택된 셀룰로오스의 분자량에 따라, 최대 100,000 mPa·s, 전형적으로 최대 30,000 mPa·s, 더욱 전형적으로 최대 15,000 mPa·s, 및 가장 전형적으로 최대 7,000 mPa·s 또는 최대 5,000 mPa·s이다. 셀룰로오스 에테르의 점도는 미국 약전 (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423-424 및 3467-3469)에 기재된 바와 같이 20℃에서 물에서 2 중량-% 용액으로 측정 시다. 미국 약전에 기재된 바와 같이, 600 mPaㆍs 미만의 점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도 측정에 의해 측정되었고 그리고 600 mPaㆍs 또는 그 초과의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하여 측정되었다. 2 wt.% HPMC 용액을 제조하는 것에 대한 설명 및 우벨로데 및 브룩필드 양자의 점도 측정 조건은 미국 약전 (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423-424 및 3467-3469 및 거기에서 참조된 ASTM D-445 및 ISO 3105에)에 개시된다.
셀룰로오스 에테르의 보다 낮은 점도가 상기 기술된 바에서보다 더 바람직할 경우, 셀룰로오스 에테르는 부분적 탈중합 공정으로 처리될 수 있다. 부분적 탈중합화 공정은 본 분야에 잘 알려져 있으며, 하기에 기술된다: 예를 들어, 유럽 특허 출원 EP 1,141,029; EP 210,917; 및 EP 1,423,433; 및 미국 특허 번호 4,316,982.
본 분야에 공지된 절차와 대조적으로,본 발명의 방법에서, 습식 셀룰로오스 에테르는 하기의 물 함량을 갖는 개시 물질로서 사용된다: 적어도 10 퍼센트, 바람직하게는 적어도 20 퍼센트, 더욱 바람직하게는 적어도 30 퍼센트, 더 더욱 바람직하게는 적어도 40 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 적어도 50 퍼센트 (습식 셀룰로오스 에테르의 중량 기준). 일반적으로, 본 발명의 에스테르화 공정용 개시 물질로서 사용되는, 습식 셀룰로오스 에테르는 하기의 물 함량을 갖는다: 최대 90 퍼센트, 바람직하게는 최대 85 퍼센트, 더욱 바람직하게는 최대 80 퍼센트, 더 더욱 바람직하게는 최대 70 퍼센트, 및 가장 바람직하게는 최대 60 퍼센트 (습식 셀룰로오스 에테르의 중량 기준).
상기 언급된 물 함량을 갖는 셀룰로오스 에테르는, 미립자 형태의 건식 셀룰로오스 에테르, 전형적으로 상기 기술된 바와 같이 건조 및 그라인딩한 셀룰로오스 에테르와, 적절한 양의 물을 혼합함으로써 달성될 수 있다.
그러나, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 물 함량을 갖는 셀룰로오스 에테르는 하기의 상기 기술된 단계를 포함하는 방법으로 달성된다: a) 셀룰로오스와 알칼리성 물질을 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 생산하는 단계, b) 상기 생산된 알칼리 셀룰로오스와 하나 이상의 에테르화제를 반응시키고, 상기 생산된 셀룰로오스 에테르를 세정하여, 적어도 10 중량 퍼센트의 물 함량, 또는 상기 언급된 바람직한 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르를 수득하는 단계. 세정 단계는 임의로 부분적 건조 단계 후에 수행되어 목적하는 물 함량을 수득하지만, 부분적 건조 단계로는 10 중량 퍼센트 미만 또는 상기-언급된 바람직한 물 함량까지 상기 물 함량이 감소되지는 않을 것이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 상기 세정된 셀룰로오스 에테르는 건조 단계로 처리되지 않는다. 본 발명의 방법의 이러한 구현예에서, 시간, 노동, 및 에너지 소모적인, 상기 건조 및 연삭 절차가 부분적으로, 또는 완전하게까지 제거될 수 있기 때문에, 유의미한 비용 감소가 달성될 수 있다.
본 발명의 에스테르화 반응을 수행할 경우, 상기 반응 혼합물이, 습식 셀룰로오스 에테르가 상기 기술된 물 함량을 갖는 개시 물질로 사용될 경우 양호하게 교반가능하다는 사실이 발견되었다. 반응 혼합물의 바람직한 조성은 추가로 하기에 기술된다. 놀랍게도, 하기의 초기 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르가 사용될 경우에도 반응 혼합물이 양호하게 교반가능하다는 것이 발견되었다: 10 mPa·s 초과, 또는 적어도 50 mPa·s, 또는 적어도 150 mPa·s, 또는 적어도 300 mPa·s 또는 심지어 적어도 500 mPa·s (USP 35에 기술된 바와 같은, 20 °C에서 수중 2 중량-% 용액으로 측정 시). 더욱 놀랍게도, 하기의 초기 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르가 사용될 경우에도 반응 혼합물이 양호하게 교반가능하다는 것이 발견되었다: 적어도 1000 mPa·s 초과, 또는 적어도 1500 mPa·s, 또는 심지어 적어도 2000 mPa·s 또는 적어도 3000 mPa·s (USP 35에 기술된 바와 같은, 20 °C에서 수중 2 중량-% 용액으로 측정 시). 반응 혼합물의 합리적인 교반능을 달성하기 위하여, 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 하기의 초기 점도를 가질 것이다: 최대 100,000 mPaㆍs, 전형적으로 최대 30,000 mPaㆍs, 바람직하게는 최대 15,000 mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 최대 7,000 mPaㆍs, 및 가장 바람직하게는 최대 5,000 mPaㆍs (상기 기술된 바와 같이 측정 시).
높은 초기 점도, 예를 들어 적어도 500 mPaㆍs, 또는 적어도 1000 mPaㆍs, 또는 적어도 1500 mPaㆍs, 또는 적어도 2000 mPaㆍs 또는 짝수 적어도 3000 mPaㆍs (USP 35에 기술된 바와 같이 수중 2 중량% 용액으로 측정시)를 갖는 셀룰로오스 에테르는 하기에 의하여 공지된 절차에 따라 생산될 수 있다: 셀룰로오스, 알칼리 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 에테르를 탈중합 반응으로 처리함이 없이, 셀룰로오스와 알칼리성 물질을 알칼리화시키는 것 및 생산된 알칼리 셀룰로오스를 에스테르화하는 것. 상기-언급된 높은 초기 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르를 사용하는 것은, 셀룰로오스 에테르의 잉여 건조를 유발하지 않을 뿐만 아니라, 에스테르화 단계 전에 셀룰로오스 에테르의 산, 예컨대 HCl과의 부분적 탈중합, 중화 및 정제 또한 유발하지 않는다. 부분적 탈중합은 하기에 추가 기술된 에스테르화 단계와 조합하여 수행될 수 있다. 따라서, 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하기 위한 비용-집약적 다중-단계가 간화될수 있고, 반응 단계의 수가 감소될 수 있다. 따라서, 생산 비용은 유의미하게 감소될 수 있다. 그러므로, 상기 기술된 초기 점도를 갖는 습식 셀룰로오스 에테르가 바람직하게 본 발명의 에스테르화 공정에 사용된다.
셀룰로오스 에테르는 상기 기술된 초기 점도보다 더 낮은 점도를 가질 수 있다. 보다 낮은 초기 점도를 갖는 셀룰로오스 에테르가 사용될 경우조차도, 본 발명의 방법은 이점을 가지고 있다. 처리 단계 예컨대 세정 후 셀룰로오스 에테르의 시간, 노동, 및 에너지 소비적 건조가 감소하거나, 또는 심지어 완전히 회피될 수 있다. 그러나, 본 발명의 주요 이점, 예컨대 반응 혼합물의 개선된 교반능 및 생산 단계 수의 추가 감소는, 상기 기술된 보다 높은 초기 점도의 셀룰로오스 에테르가 사용될 경우 특히 유의미하다.
용어 “수중 2 중량% 용액으로 측정시, 셀룰로오스 에테르의 점도”에서, 2%는, 셀룰로오스 에테르의 무수 건조 중량을 지칭한다. 용어 “초기 점도”는, 본원에 사용된 바와 같이, 셀룰로오스 에테르가 이후 임의로 본원에 기술된 탈중합제와 반응하기 전에, 그리고 이후 본원에 기술된 에스테르화 반응 내 임의의 시약과 반응하기 전에, 셀룰로오스 에테르의 점도를 의미한다.
본 발명의 방법에서 개시 물질로 사용되는 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 맥락에서 무수글루코오스 단위로 지정된, β-1,4 글리코시드로 결합된 D-글루코파이라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 가진다. 본 발명의 방법에서 개시 물질로 사용되는 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이것은, 본 발명의 방법에서 개시 물질로 사용되는 셀룰로오스 에테르에서 셀룰로오스 에테르 골격의 무수글루코오스 단위의 적어도 일부의 하이드록실 기가 알콕실 기 또는 하이드록시알콕실 기 또는 알콕실 및 하이드록시알콕실 기의 조합에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실기, 하이드록시에톡실기 및/또는 하이드록시프로폭실기이다. 하이드록시에톡실기 및/또는 하이드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 1 또는 2종류의 하이드록시알콕실 기가 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 기, 더 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실 기는 통상적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 기이다. 메톡실 기가 바람직하다.
상기 정의된 셀룰로오스 에테르의 예시는 하기이다: 알킬셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2 이상 하이드록시알킬 기를 갖는 것들, 예컨대 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스. 가장 바람직하게는, 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실 기에 의한 무수글루코오스 단위의 하이드록실 기의 치환도는 하이드록시알콕실 기의 몰 치환도, MS(하이드록시알콕실)로 표시되어 진다. MS(하이드록시알콕실)는 셀룰로오스 에테르 내 무수글루코오스 단위 당 하이드록시알콕실 기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안에 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 기의 하이드록실 기는 알킬화 제제, 예를 들면 메틸화 제제, 및/또는 하이드록시알킬화 제제에 의해 추가로 에테르화될 수 있음을 이해해야 한다. 무수글루코오스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 관한 다중 후속의 하이드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 생성하고, 여기서 다중 하이드록시알콕실 기는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되어, 전체적으로 각 측쇄는 셀룰로오스 골격에 대해 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
용어 "하이드록시알콕실 기"는 따라서 MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 2종 이상의 하이드록시알콕시 단위가 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된, 상기 개괄된 바와 같은 측쇄 또는 단일 하이드록시알콕실 기의 어느 하나를 포함하는 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실 기를 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 이 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 기가 추가로 알킬화되는가 또는 그렇지 않은가는 중요하지 않고; 알킬화된 및 비-알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 양자가 MS(하이드록시알콕실)의 측정을 위해 포함된다. 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.08, 더 바람직하게는 적어도 0.12, 가장 바람직하게는 적어도 0.15의 하이드록시알콕실 기의 몰 치환도를 갖는다. 상기 몰 치환도는 일반적으로 1.00 이하, 바람직하게는 0.90 이하, 더 바람직하게는 0.70 이하, 그리고 가장 바람직하게는 0.50 이하이다.
무수글루코오스 단위 당 알콕실 기, 예컨대 메톡실 기에 의해 치환된 하이드록실 기의 평균 수는 알콕실 기의 치환도, DS(알콕실)로 지정된다. DS의 상기-주어진 정의에서, 용어 "알콕실 기에 의해 치환된 하이드록실 기"는 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접적으로 결합된 알킬화된 하이드록실 기뿐만 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실 기를 포함하는 것으로 본 발명 내에서 해석되기 위한 것이다. 본 발명의 방법에서 개시 물질로서 사용되는 셀룰로오스 에테르는 적어도 1.0, 더욱 바람직하게는 적어도 1.1, 더 더욱 바람직하게는 적어도 1.2, 가장 바람직하게는 적어도 1.4, 및 특히 적어도 1.6의 DS(알콕실)을 갖는다. 상기 DS(알콕실)은 바람직하게는 2.5 이하의, 더욱 바람직하게는 2.4 이하, 더 더욱 바람직하게는 2.2 이하, 그리고 가장 바람직하게는 2.05 이하이다.
알콕실 기의 치환도 및 하이드록시알콕실 기의 몰 치환도는 요오드화수소로의 셀룰로오스 에테르의 자이젤 절단 및 후속의 정량적 가스 크로마토그래피 분석에 의해 측정될 수 있다(G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190). 가장 바람직하게는, 본 발명의 방법에 이용되는 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기에 지적된 범위 내의 DS(메톡실)을 갖는, MS(하이드록시알킬)에 대해 상기 지적된 범위 내의 MS(하이드록시프로필)을 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
탈중합제가 바람직하게는 본 발명의 에스테르화 공정에 사용된다. 부분적 탈중합이 에스테르화 단계와 조합되어 수행될 경우, 셀룰로오스 에테르를 생산하기 위한 비용-집약적 다중-단계가 간화될수 있고, 반응 단계의 수가 감소될 수 있다.더욱 특히, 하기 개별 단계가 회피될 수 있다: i) 셀룰로오스 에테르의 건조 단계, 및 ii) 에스테르화 단계 전에, 중화 및 정제 후, 셀룰로오스 에테르의 산, 예컨대 HCl과의 부분적 탈중합. 따라서, 생산 비용은 유의미하게 감소될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 탈중합제는 하기로부터 선택된다: 산화제, 전형적으로 산소와 상이한 산화제, 예컨대 오존, 과산화물, 아암염(halite), 암염(halate), 과암염(perhalate), 차아암염(hypohalite) 및 과붕산염, 및 과산화수소. 바람직한 탈중합제는 하기이다: 알칼리 금속 아염소산염 알칼리 금속 염소산염 예컨대 염소산칼륨 또는 염소산나트륨, 알칼리 금속 과염소산염, 알칼리 금속 과요오드산염, 알칼리 금속 차아브롬산염, 알칼리 금속 차아염소산염, 알칼리 금속 차아요오드산염, 알칼리 금속 과산화물, 및 과산화수소. 나트륨 및 칼륨은 바람직한 알칼리 금속이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 무기산, 예컨대 할로겐화수소, 바람직하게는 염화수소; 황산, 질산, 인산, 또는 과산화황산이 탈중합제로 사용된다. 무기 산이 탈중합제로 사용될 경우, 중화제, 예컨대 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 또는 탄산나트륨은 전형적으로, 바람직한 탈중합도가 달성된 후 반응 혼합물에 첨가된다.
탈중합제의 양은, 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위의 몰당, 일반적으로 적어도 0.005 몰, 바람직하게는 적어도 0.01 몰, 더욱 바람직하게는 적어도 0.02 몰, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.03 몰이다. 탈중합제의 양은, 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위의 몰당, 일반적으로 최대 1 몰, 바람직하게는 최대 0.70 몰, 더욱 바람직하게는 최대 0.40 몰, 및 가장 바람직하게는 최대 0.30 몰이다.
하나 이상 유형의 탈중합제가 사용될 수 있으나, 이들의 총량은, 바람직하게는 상기 기술된 탈중합제 대 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위의 몰비 내에서 선택된다.
습식 셀룰로오스 에테르가 지방족 모노카복실산 무수물, 디카복실산 무수물 또는 이의 조합과 접촉될 경우, 상기 습식 셀룰로오스 에테르 내의 물은 지방족 모노카복실산 무수물, 디카복실산 무수물 또는 이의 조합과 반응한다. 따라서, 셀룰로오스 에테르 내 물 함량은, 에스테르 기에 의한 목적하는 치환도를 달성하기 위하여 셀룰로오스 에테르와의 반응을 위하여 필요한 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물의 양을 측정할 경우 고려되어야 한다. 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물이 동시에 물 및 셀룰로오스 에테르와 반응할 수 있다고 하더라도, 이러한 반응은 바람직하게는 순차적으로 수행된다.
본 방법의 바람직한 구현예에서, 먼저 습식 셀룰로오스 에테르 중 물은 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과 반응하고, 이후에 셀룰로오스 에테르가 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과 반응한다.더욱 바람직한 구현예에서, 먼저 습식 셀룰로오스 에테르 중 물은 지방족 모노카복실산 무수물과 반응하고, 이후에 셀룰로오스 에테르가 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물, 또는 이의 조합과 반응한다.
습식 셀룰로오스 에테르 중 물이 지방족 모노카복실산 무수물과 반응할 경우, 지방족 모노카복실산 무수물의 몰당, 상응하는 지방족 모노카복실산 2몰이 형성된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 하기이다: 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 또는 부티르산 무수물 (물과 반응하여 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산). 가장 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물이다. 지방족 모노카복실산 유사 아세트산, 프로피온산 및 부티르산은 20 °C에서, 그리고 대기압에서 액체이다. 이들은 차후의 에스테르화 반응에서 반응 희석제로 작용할 수 있다. 습식 셀룰로오스 에테르 중 물의 디카복실산 무수물과의 반응은 전형적으로 덜 바람직하며, 이는 상기 생성된 디카복실산이 전형적으로, 20 °C에서, 그리고 대기압에서 고체이며, 그리고 반응 생성물 내 비목적 부산물이기 때문이다. 습식 셀룰로오스 에테르 중 물이 지방족 모노카복실산 무수물과 반응할 경우, 지방족 모노카복실산 무수물의 총 몰량은 습식 셀룰로오스 에테르 중 물 함량에 따라 큰 폭으로 달라진다. 본 발명의 반응에 사용된 지방족 모노카복실산 무수물의 총 몰량은 바람직하게는 하기에 상응한다: i) 습식 셀룰로오스 에테르 중 물의 몰량, 및 ii) 지방족 모노카복실산 무수물 대 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위의 몰비가 적어도 0.1 / 1, 바람직하게는 적어도 0.3 / 1, 더욱 바람직하게는 적어도 0.5 / 1, 가장 바람직하게는 적어도 1 / 1 및 특히 적어도 1.5 / 1; 및 최대 17 / 1, 바람직하게는 최대 10 / 1, 더욱 바람직하게는 최대 8 / 1, 가장 바람직하게는 최대 6 / 1, 및 특히 최대 4 / 1이 되도록 하는, 에스테르화에 사용되는 지방족 모노카복실산 무수물의 몰량. 디카복실산 무수물 대 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위 간 몰비는 일반적으로 는 0.1 / 1 이상, 및 바람직하게는 0.2 / 1 이상이다. 디카복실산 무수물 대 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위 간 몰비는 일반적으로 는 1.5 / 1 이하, 및 바람직하게는 1 / 1 이하이다.
본 발명의 방법에 이용된 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위의 몰수는, DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터의 치환된 무수글루코오스 단위의 평균 몰수로 산출 시, 개시 물질로서 사용된 셀룰로오스 에테르의 중량으로부터 측정될 수 있다.
지방족 모노카복실산 무수물의 총량은 부분적으로 첨가될 수 있으며, 즉 습식 셀룰로오스 에테르는 먼저 습식 셀룰로오스 에테르 내의 물을 지방족 모노카복실산 무수물과 반응시키기 위하여 필요한 지방족 모노카복실산 무수물의 일정량과 혼합될 수 있으며, 그리고 이후에 셀룰로오스 에테르의 에스테르화에 필요한 지방족 모노카복실산 무수물의 추가량이 첨가될 수 있다. 반응 혼합물의 교반능을 최적화하기 위하여, 일반적으로, 반응 장치 내에 본 발명의 방법에 사용되는 지방족 모노카복실산 무수물의 부분을, 바람직하게는 총량을 충전하는 것, 및 지방족 모노카복실산 무수물에 습식 셀룰로오스 에테르를 연속적으로, 또는 부분으로 첨가하는 것이 바람직하다. 습식 셀룰로오스 에테르의 온도는 일반적으로 적어도 10 °C, 바람직하게는 적어도 20 ° C, 및 최대 100 °C, 바람직하게는 최대 95 °C이다. 반응 온도는 일반적으로 20° C 이상, 바람직하게는 40 °C 이상, 및 더욱 바람직하게는 50 °C 이상이다. 반응 온도는 일반적으로 최대 118 °C, 바람직하게는 최대 110 °C, 및 더욱 바람직하게는 최대 100 °C이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 셀룰로오스 에테르는, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과의 반응과 동시에, 또는 순차적으로, 탈중합제와 추가로 반응한다. 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과의 셀룰로오스 에테르의 에스테르화는, 추가 에스테르 기를 갖는 셀룰로오스 에테르가 탈중합제와 반응하기 전에, 부분적으로 또는 완전히 종결될 수 있다. 대안적으로, 셀룰로오스 에테르는 탈중합제와 먼저 반응하고, 이후 지방족 모노카복실산 무수물 및/또 디카복실산 무수물과 반응할 수 있다. 대안적으로, 반응은 동시에 수행될 수 있다. 셀룰로오스 에테르의, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과의, 그리고 탈중합제와의 반응은 상동한, 또는 상이한 반응 장치 내에서 수행될 수 있다. 에스테르화 반응 및 탈중합제와의 반응이 순차적으로 수행될 경우, 중간체 단리 단계 또는 정제 단계는 필수적이지 않으며, 전형적으로 수행되지 않는다. 바람직하게는, 셀룰로오스 에테르의, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과의 반응은 탈중합제의 존재 하에서 수행되며, 즉, 에스테르화 및 산화 반응은 에스테르화 반응에 대해 상기 명시된 바와 같은 반응 조건 (예컨대 온도, 압력 및 기간) 하에서, 동시에 수행된다.
가장 바람직하게는, 습식 셀룰로오스 에테르는, 습식 셀룰로오스 에테르 중 물을 지방족 모노카복실산 무수물과 반응시키기 위하여 지방족 모노카복실산 무수물과 혼합되며, 그리고 이후에 디카복실산 무수물, 에스테르화 촉매, 탈중합제 및 임의로 지방족 모노카복실산 무수물의 추가량은 셀룰로오스 에테르를 에스테르화하고 부분적으로 탈중합화하기 위하여 첨가된다. 물의, 지방족 모노카복실산 무수물과의 반응에서 형성된 지방족 모노카복실산에 더하여, 추가량의 반응 매질이 또한 첨가될 수 있다. 바람직한 반응물 및 반응 조건은 상기 기술된다.
습식 셀룰로오스 에테르 중의 물이, 지방족 모노카복실산 무수물과 반응할 경우, 이후 에스테르화 반응에서 반응 매질로서 작용하는, 상응하는 지방족 모노카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산이 형성된다. 형성된 지방족 모노카복실산에 따라서, 추가량의 반응 매질이 첨가된다. 반응 매질은 20 °C에서 액체이고 셀룰로오스 에테르 예컨대 방향족 또는 지방족 용매 유사 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란; 또는 할로겐화 C1-C3 유도체, 유사 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 반응하지 않는 소량의 다른 용매들을 포함할 수 있지만, 지방족 모노카복실산의 양은 반응 매질의 총중량에 기초하여 일반적으로 50 % 초과, 바람직하게는 적어도 75 %, 더 바람직하게는 적어도 90 %이다. 가장 바람직하게는 반응 매질은 지방족 모노카복실산으로 구성되어 있다. 지방족 모노카복실산의 총량, 즉, 습식 셀룰로오스 에테르 내의 물을, 지방족 모노카복실산 무수물 (물과 반응하는 지방족 모노카복실산 무수물의 몰당 형성된 2몰의 지방족 모노카복실산)과 반응시킴으로써 형성된 지방족 모노카복실산의 양, 및 반응 혼합물에 첨가되는 지방족 모노카복실산의 양은, 존재할 경우, 일반적으로 하기이다: 적어도 200 중량부, 바람직하게는 적어도 300 중량부, 더욱 바람직하게는 적어도 400 중량부, 및 가장 바람직하게는 적어도 600 중량부 (셀룰로오스 에테르의 100 중량부 당), 그리고 최대 2000 중량부, 바람직하게는 최대 1500 중량부, 더욱 바람직하게는 최대 1000 중량부 그리고 가장 바람직하게는 최대 800 중량부 (셀룰로오스 에테르의 100 중량부 당), 여기서 상기 셀룰로오스 에테르의 중량은 이의 무수 건조 중량을 기준으로 하여 산출된다.
셀룰로오스 에테르, 바람직하게는 상기-언급된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물와 반응하여, 에스테르화 셀룰로오스 에테르, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)를 생산한다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물 및 바람직한 양은 상기 열거된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 석신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 단독으로 사용될 수 있거나; 또는 바람직한 디카복실산 무수물은 단독으로 사용될 수 있거나; 또는 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 바람직한 디카복실산 무수물과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 생산하기 위하여 셀룰로오스 에테르가 디카복실산 무수물과 단독으로 반응하는 것이 바람직할 경우, 습식 셀룰로오스 내의 물은 먼저 일정량의 지방족 모노카복실산 무수물과 반응하여, 이로써 지방족 모노카복실산 무수물의 전체 양이 물과의 반응 및 상응하는 지방족 모노카복실산의 형성에서 소비되도록 한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 셀룰로오스 에테르는, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과 반응한다
에스테르화 반응은 일반적으로 에스테르화 촉매의 존재 하에, 바람직하게는 아세트산나트륨 또는 아세트산 칼륨과 같은 알칼리 금속 카복실레이트의 존재 하에 수행된다. 알칼리 금속 카복실레이트의 양은 일반적으로 셀룰로오스 에테르 100 중량부당 알칼리 금속 카복실레이트 20 내지 200 중량부이다. 몰비 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로오스 에테르의 무수글루코오스 단위]는 바람직하게는 [0.4 / 1.0] 내지 [3.8 / 1.0], 더욱 바람직하게는 [1.5 / 1.0] 내지 [3.5/ 1.0], 및 가장 바람직하게는 [1.9 / 1.0] 내지 [3.0/ 1.0]이다.
에스테르화를 위한 반응 온도는 일반적으로 60° C 이상, 및 바람직하게는 70 ° C 이상이다. 반응 온도는 일반적으로 최대 110 ° C, 바람직하게는 최대 100 ° C이다. 에스테르화 반응은 전형적으로 2 내지 25 시간, 더욱 전형적으로 2 내지 8 시간 내 종결된다. 에스테르화 반응을 수행하기 위한 적합한 반응 장치, 예컨대 뱃치 반응기 또는 반응 용기가 본 분야에 공지되어 있다. 바람직한 것은 교반 장치 또는 혼련기가 장착된 반응기이다.
에스테르화 반응의 종결 후, 반응 생성물은 예컨대 하기에 기술된 바와 같은 공지된 방식, 예를 들어 큰 용적의 물과 반응 혼합물을 접촉시킴에 의하여, 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다: 미국 특허 번호 4,226,981, 국제 특허 출원 WO 2005/115330 또는 유럽 특허 출원 EP 0 219 426. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 반응 혼합물은, 하기 기술된 바와 같이, 분말 형태의 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하기 위하여, 반응 혼합물로부터 침전된다: 국제 특허 출원 PCT/US13/030394 (WO2013/148154로 공보됨).
본 발명의 방법에 따라, (i) 지방족 1가 아실 기 및/또는 (ii) 하기 화학식의 기를 갖는, 에스테르화 셀룰로오스 에테르가 생산된다.
- C(O) - R - COOA, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이고, 그리고 A 는 수소 또는 양이온이다. 양이온은, 하기이다: 바람직하게는 암모늄 양이온, 예컨대 NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 더욱 바람직하게는 나트륨 이온. 가장 바람직하게는, A는 수소이다. 지방족 1가 아실 기는, 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴. 화학식 - C(O) - R - COOA 의 바람직한 기는 하기이다:
- C(O) - CH2 - CH2 - COOA, 예컨대 - C(O) - CH2 - CH2 - COOH 또는 - C(O) - CH2 - CH2 - COO-Na+,
- C(O) - CH = CH - COOA, 예컨대 - C(O) - CH = CH - COOH 또는 - C(O) - CH = CH - COO-Na+, 또는
- C(O) - C6H4 - COOA, 예컨대 - C(O) - C6H4 - COOH 또는 - C(O) - C6H4 - COO-Na+. 화학식 - C(O) - C6H4 - COOA의 기 중, 카보닐 기 및 카복실 기는 바람직하게는 오르쏘-위치에 배열된다.
본 발명의 에스테르화 공정에 따라 생산된 바람직한 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 하기와 같다:
i) HPMCXY 및 HPMCX, 여기서 HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이고, X 는 A (아세테이트)이거나, 또는 X는 B (부티레이트)이거나 또는 X는 Pr (프로피오네이트)이고, 그리고 Y는 S(석시네이트)이거나, 또는 Y는 M (말레에이트), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트 (HPMCAM) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)이거나; 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 (HPMCA)이며; 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP); 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (MCAS)이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
본 발명의 에스테르화 공정에 따라 생산된 바람직한 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 하기를 갖는다: 바람직하게는 상기 추가로 지시된 바와 같은 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실). 본 발명의 방법에 따라 생산된 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 하기의 지방족 1가 아실 기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴 기의 치환도를 갖는다: 0 (제로) 또는 바람직하게는 적어도 0.05, 더욱 바람직하게는 적어도 0.10, 가장 바람직하게는 적어도 0.15, 및 특히 적어도 0.20. 지방족 1가 아실 기의 치환도는 일반적으로 최대 1.75, 바람직하게는 최대 1.50, 더욱 바람직하게는 최대 1.25, 및 가장 바람직하게는 최대 1.00이다. 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, 화학식 -C(O) - R - COOA 기, 예컨대 석시노일의 치환도를 하기와 같이 갖는다: 0 (제로) 또는 바람직하게는 적어도 0.05, 더욱 바람직하게는 적어도 0.10. 화학식 -C(O) - R - COOA 기, 예컨대 석시노일의 치환도는 일반적으로 최대 1.6, 바람직하게는 최대 1.30, 더욱 바람직하게는 최대 1.00, 그리고 가장 바람직하게는 최대 0.70, 그리고 특히 최대 0.60이다. i) 지방족 1가 아실 기의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O) - R - COOA 기의 치환도의 총합은 0 초과이다. 이는 일반적으로 적어도 0.10, 바람직하게는 적어도 0.20, 더 바람직하게는 적어도 0.30, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 0.40이다. 총합은 일반적으로, 최대 1.9, 바람직하게는 최대 1.55, 더 바람직하게는 최대 1.15, 및 특히 최대 1.00이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르 기의 함량은 하기에 따라 측정된다: “Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550”. 보고된 값들은 (상기 HPMCAS 논문에서 "건조시 손실" 부분에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발 물질들에 대해 보정된다. 상기 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈일 및 기타 에스테르 기의 함량을 측정하기 위하여 유사 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화 셀룰로오스 에테르 내 에테르 기의 함량은 하기에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정되었다: “Hypromellose”, United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469.
상기 분석에 의해 수득된 에테르 및 에스테르 함량은 하기 화학식에 따라 개별 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 상기 화학식은, 기타 셀룰로오스 에테르 에스테르 치환체의 DS 및 MS를 측정하기 위하여 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure 112017044276151-pct00001
관례적으로, 중량 퍼센트는, 전체 치환체를 포함한, 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 한, 평균 중량 백분율이다. 메톡실 기의 함량은 메톡실 기 (즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 하이드록시알콕실 기의 함량은 하이드록시알콕실 기 (즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실 (즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 아세틸 기의 함량은 - C(O)-CH3 의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 석시노일 기의 함량은 이러한 기, 즉, - C(O) - CH2 - CH2 - COOH의 질량을 기준으로 하여 보고된다.
상기 기술된 방법에 따라, 일반적으로 10,000 달톤 이상, 바람직하게는 20,000 달톤 이상, 더욱 바람직하게는 30,000 달톤 이상, 및 가장 바람직하게는 80,000 달톤 이상의 중량 평균 분자량 Mw 를 갖는 에스테르화 셀룰로오스 에테르가 생산된다. 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, 하기의 중량 평균 분자량 Mw 를 갖는다: 최대 500,000 달톤, 바람직하게는 최대 450,000 달톤, 더욱 바람직하게는 최대 350,000 달톤, 더 더욱 바람직하게는 최대 250,000 달톤, 그리고 특히 최대 200,000 달톤 또는 최대 120,000 달톤. 상기 기술된 에스테르화 반응 내 탈중합제를 사용할 경우, 에스테르화 셀룰로오스 에테르의 중량 평균 분자량 Mw 는, 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하기 위한 개시 물질로서 사용되는 셀룰로오스 에테르의 중량 평균 분자량보다, 전형적으로 적어도 25 퍼센트 미만, 더욱 전형적으로 적어도 40 퍼센트 미만이며, 이의 Mw 의 감소는 탈중합제로의 처리로 야기된다.
에스테르화 셀룰로오스 에테르는, 전형적으로 적어도 1.3, 및 더욱 전형적으로 적어도 1.5의 다분산도 Mw/Mn 를 갖는다. 더욱이, 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 전형적으로 하기의 다분산도를 갖는다: 최대 3.5, 바람직하게는 최대 3.0, 더욱 바람직하게는 최대 2.8, 및 가장 바람직하게는 최대 2.6. 다분산도 Mw/Mn 은 중량 평균 분자량 Mw 및 수 평균 분자량 Mn의 측정을 기준으로 산출된다.
일반적으로 5000 달톤 이상, 바람직하게는 10,000 달톤 이상, 더욱 바람직하게는 20,000 달톤 이상, 및 가장 바람직하게는 25,000 달톤 이상의 수 평균 분자량 Mn 을 갖는 에스테르화 셀룰로오스 에테르가 생산된다. 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, 하기의 수 평균 분자량 Mn 을 갖는다: 최대 150,000 달톤, 바람직하게는 최대 110,000 달톤, 더욱 바람직하게는 최대 90,000 달톤, 및 가장 바람직하게는 최대 50,000 달톤.
Mw 및 Mn 는, 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 60 용적부의 수성 버퍼 및 40 용적부의 아세토니트릴의 혼합물로서의 이동상을 사용한 SEC-MALLS에 의하여 측정된다. 상기 이동상은 pH 8.0로 조정된다. SEC-MALLS는, 질량 민감성 다중 각도 레이져 광 산란 검출기(mass sensitive Multi Angle Laser Light Scattering detector)와 결합된 크기 배제 크로마토그래피를 나타낸다. 상기 절차는 하기에 기술된다: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748. Mw 및 Mn 의 측정은 실시예에서 더 상세하게 기술된다.
에스테르화 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, 하기의 점도를 갖는다: 최대 200 mPa.s, 바람직하게는 최대 100 mPa.s, 더욱 바람직하게는 최대 50 mPa.s, 짝수 더욱 바람직하게는 최대 30 mPa.s, 가장 바람직하게는 최대 10 mPa.s, 및 특히 최대 5 mPa.s이다 (20 °C에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중 2.0 중량% 에스테르화 셀룰로오스 에테르 용액으로서 측정시). 일반적으로, 점도는 적어도 1.2 mPa.s, 전형적으로 적어도 1.8 mPa.s, 및 더욱 전형적으로 적어도 2.4 mPa.s이다 (20 °C에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중 2.0 중량% 에스테르화 셀룰로오스 에테르 용액으로서 측정시). 에스테르화 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액은 하기에 기술된 바와 같이 DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라, 우벨로데 점도 측정에 따른, 하기에 기술된 바와 같이 제조된다: “Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550”.
본 발명의 일부 구현예는 이하 하기 실시예에서 상세하게 기술될 것이다.
실시예
다르게 언급되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량에 의한다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 ( HPMC )의 점도
셀룰로오스 에테르의 점도는 미국 약전 (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423-424 및 3467-3469)에 기재된 바와 같이 20℃에서 물에서 2 중량-% 용액으로 측정되었다. 미국 약전에 기재된 바와 같이, 600 mPaㆍs 미만의 점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도 측정에 의해 측정되었고 그리고 600 mPaㆍs 또는 그 초과의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하여 측정되었다. 2 wt.% HPMC 용액을 제조하는 것에 대한 설명 및 우벨로데 및 브룩필드 양자의 점도 측정 조건은 미국 약전 (USP 35, "하이프로멜로스", 페이지 423-424 및 3467-3469 및 거기에서 참조된 ASTM D-445 및 ISO 3105에)에 개시된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 ( HPMCAS )의 점도
0.43 wt.-% 수성 NaOH 내 HPMCAS의 2.0 중량% 용액이 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 기재된 바와 같이 제조되고 그 다음 DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 20℃에서 우벨로데 점도 측정되었다.
HPMCAS의 에테르 및 에스테르 기의 함량
에스테르화 셀룰로오스 에테르 내 에테르 기의 함량은 하기에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정되었다: “Hypromellose”, United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469.
아세틸 기(-CO-CH3)로의 에스테르 치환 및 석시노일 기(-CO-CH2-CH2-COOH)로의 에스테르 치환은 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 측정되었다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값은 (상기 HPMCAS 전공논문에서 섹션 "loss on drying"에서 기재된 바와 같이 측정된) 휘발성물질에 대해 정정되었다.
HPMCAS의 M w 및 M n 의 측정
Mw 및 Mn은 다르게 언급되지 않는 한 「Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743」에 따라 측정되었다. 이동상은 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 60 용적부의 수성 버퍼 및 40 용적부의 아세토니트릴의 혼합물이다. 상기 이동상은 pH 8.0로 조정된다. 셀룰로오스 에테르 에스테르의 용액은 0.45 μm 기공 크기의 주사기 필터를 통해 HPLC 바이알 안으로 여과된다.
더 구체적으로, 이용된 화학물질 및 용매는 아래와 같다:
폴리에틸렌 옥사이드 표준 물질 (약칭 PEOX 20 K 및 PEOX 30 K)은 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로, 캘리포니아주 팰로앨토의 애질런트 테크놀리지 인코포레이션으로부터 구입되었다.
아세토니트릴 (HPLC 등급 ≥ 99.9 %, CHROMASOL 플러스), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨 (반도체 등급, 99.99 %, 미량 금속 기재), 카탈로그 번호 306576, 물 (HPLC 등급, CHROMASOLV 플러스) 카탈로그 번호 34877 및 나트륨 니트레이트 (99,995 %, 미량 금속 기재) 카탈로그 번호 229938는 스위스의 시그마-알드리치로부터 구매되었다.
나트륨 2수소 포스페이트 (≥ 99.999 % TraceSelect) 카탈로그 번호 71492는 스위스의 프루카로부터 구매되었다.
5 mg/mL로 PEOX20 K의 정규화 용액, 2 mg/mL로 PEOX30 K의 표준 용액, 및 2 mg/mL로 HPMCAS의 샘플 용액이 바이알 안으로 칭량된 양의 폴리머를 부가함에 의해 그리고 이것을 측정된 용적의 이동상으로 용해함에 의해 제조되었다. 모든 용액은 PTFE-코팅된 자성 교반 바를 사용하여 24시간 동안 교반하면서 캡핑된 바이알 안에서 실온에서 용해되도록 하였다.
정규화 용액 (PEOX 20k, 단일 제조, N) 및 표준 용액 (PEOX30 K, 이중 제조, S1 및 S2)은 0.02 μm 기공 크기 및 25 mm 직경의 주사기 필터 (와트만 아나톱 25, 카탈로그 번호 6809-2002), 와트만을 통해 HPLC 바이알 안으로 여과된다.
시험 샘플 용액 (HPMCAS, 반복하여 제조됨, T1, T2) 및 실험실 표준 (HPMCAS, 단일 제조, LS)은 0.45 μm 기공 크기의 주사기 필터 (나일론, 예를 들면 Acrodisc 13 mm VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알 안으로 여과되었다.
크로마토그래피 조건 및 실행 순서는 하기에 의해 기재된 바와 같이 수행되었다: Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743- 748). SEC-MALLS 기기 설정은 캘리포니아주 팰로앨토의 애질런트 테크놀리지 인코포레이션으로부터의 HP1100 HPLC 시스템; 양자가 캘리포니아주 산타 바바라의 와이엇 테크놀리지 인코포레이션으로부터의 DAWN Heleos II 18 앵글 레이저 광 산란 검출기 및 OPTILAB rex 굴절률 검출기를 포함했다. 분석적 크기 배제 칼럼 (TSK-겔® GMPWXL, 300 × 7.8 mm)은 토소 바이오사이언스로부터 구매되었다. OPTILAB 및 DAWN 양자는 35℃에서 작동되었다. 분석적 SEC 칼럼은 실온에서 (24 ± 5℃)에서 작동되었다. 이동상은 아래와 같이 제조된 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 60 용적부의 수성 버퍼 및 40 용적부의 아세토니트릴의 혼합물이었다:
수성 버퍼: 7.20 g의 인산 이수소 나트륨 및 10.2 g의 질산 나트륨이 용해까지 교반하에서 깨끗한 2L 유리 병 내에 1.2L 정제수에 부가되었다.
이동상: 800 mL의 아세토니트릴이 상기에서 제조된 1.2L의 수성 버퍼에 부가되고 그리고 양호한 혼합물이 달성되고 그리고 온도가 주위 온도로 평형될 때까지 교반된다.
상기 이동상은 10M NaOH로 8.0으로 pH 조정되고 그리고 0.2 m 나일론 막 필터를 통해 여과되었다. 유량은 인-라인 탈가스로 0.5 mL/min이었다. 주입 용량은 100 μL이었고 그리고 분석 시간은 35분이었다.
MALLS 데이터가 수집되고 그리고 HPMCAS에 대해 0.120 mL/g의 dn/dc 값 (굴절률 증분)을 사용하여 와이엇 아스트라 소프트웨어 (버전 5.3.4.20)에 의해 처리되었다. 검출기 번호 1-4, 17, 및 18)의 광 산란 신호는 분자량 산출에 사용되지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 수행 순서는 아래에 주어졌다: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), S2, T5(2x), 등, S2, LS, W, 여기서, B는 이동상의 블랭크 주사를 나타내고, N1은 정규화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 하나 및 둘을 나타내고; T1, T2, T3, T4, 및 T5는 시험 샘플 용액을 나타내고 그리고 W는 물 주사를 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주사의 수를 표시한다.
OPTILAB 및 DAWN 양자는 제조자의 권고된 절차 및 빈도에 따라 주기적으로 보정된다. 5 mg/mL 폴리에틸렌 옥사이드 표준 (PEOX20 K)의 100 μL 주사는 각 수행 순서에 대해 90° 검출기에 대한 모든 각 광 산란 검출기를 정규화하기 위해 이용되었다.
이 모노-분산된 폴리머 표준의 사용은 또한 OPTILAB과 DAWN 사이의 용적 지연이 측정되도록 할 수 있어, 굴절률 신호에 대해 광 산란 신호의 적절한 정렬을 허용한다. 이것은 각 데이터 슬라이스에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 산출에 필요하다.
이용된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 ( HPMC ) 비교 실시예 A - D
HPMC E4M은 아래 표 2에 열거된 바와 같은 메톡실 치환 (DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 60 rpm에서 회전자 No. 4를 사용하여 상기된 브룩필드 방법에 따라 20℃에서 물에서 2% 용액으로 측정 시 3729 mPaㆍs의 점도를 가진다. HPMC E4M의 중량 평균 분자량은 305330 달톤 (305 kDa)이다. 달톤. HPMC E4M은 더 다우 케미칼 컴파니로부터 메토셀 E4M 셀룰로오스 에테르로서 상업적으로 이용가능한 고점도 HPMC이며, HPMC E4M의 총 중량을 기준으로 하여, 1.4 중량 퍼센트의 수분 함량을 갖는다.
실시예 1에 이용된 HPMC ( HPMC 습식 케이크 1)
38.77%의 무수 건조 HPMC 함량을 갖는 습식 HPMC가 사용되었다 (이후 “HPMC 습식 케이크 1”로 지칭됨). HPMC 습식 케이크 내 HPMC는 아래 표 2에 열거된 바와 같은 메톡실 치환 (DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 60 rpm에서 회전자 No. 4를 사용하여 상기된 브룩필드 방법에 따라 20℃에서 물에서 2% 용액으로 측정 시 5026 mPaㆍs의 점도를 가진다.
실시예 2에 이용된 HPMC (습식 케이크 2)
50.4%의 무수 건조 HPMC 함량을 갖는 습식 HPMC가 사용되었다 (이후 “HPMC 습식 케이크 2”로 지칭됨). HPMC 습식 케이크 내 HPMC는 아래 표 2에 열거된 바와 같은 메톡실 치환 (DSM) 및 하이드록시프로폭실 치환 (MSHP) 및 60 rpm에서 회전자 No. 4를 사용하여 상기된 브룩필드 방법에 따라 20℃에서 물에서 2% 용액으로 측정 시 3729 mPaㆍs의 점도를 가진다.
비교 실시예 A - D의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS)의 생산 (비교용, 선행기술 아님)
빙초산, HPMC E4M, 아세트산 무수물, 석신산 무수물, 아세트산나트륨 (무수) 및 염소산칼륨이 아래 표 1에 열거된 양으로 3L 용적의 반응 용기 안으로 도입된다. 빙초산은 HPMC 분말에 의해 쉽게 흡수된다. 반응 용기 내 덩어리는 고체 외관을 가졌다. 반응 용기 내 덩어리는 에스테르화시키기 위해 85℃에서 3.5시간 동안 가열되었다. 가열 기간 동안 덩어리는 교반될 수 없었다. 85℃에서 덩어리는 교반될 수 있었지만 그러나 균질한 혼합물이 달성될 수 없었다. 에스테르화 및 부분 탈중합이 진행되면서, 반응 혼합물의 교반하는 능력은 개선되었지만, 그러나 균질한 혼합물은 여전히 확장된 기간 동안 달성될 수 없었다. 반응의 완료 후 3.5 시간 후 균질한 반응 용액이 형성되었다. 그런 다음 1.8L의 냉수가 교반하에 반응 혼합물에 부가되어 HPMCAS를 침전하였다. 침전된 생성물이 반응기로부터 제거되고 그리고 5200 rpm에서 주행하는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 높은 전단 혼합을 적용함에 의해 20L의 물로 세정되었다. 생성물은 여과로 단리되고 그리고 55℃에서 밤새 건조되었다.
실시예 1
512 g (5.0 몰)의 아세트산 무수물을 반응기에 부하하고, 51°C까지 가열하였다. 이후 128.97 g HPMC 습식 케이크 1 (무수 건조 HPMC 함량 38.77%)을 교반 하에서 반응기에 부분으로 부하하였다. 128.97 g HPMC 습식 케이크는, 50 g HPCM (건조 중량 기준으로 산출됨), 및 78.97 g (4.38 몰)의 물에 상당한다.
이후 온도를 70°C까지 증가시켰다. 약간의 발열 반응이 관찰되었으나, 콘덴서에서 환류된 아세트산 또는 아세트산 무수물은 없없다. HPMC가, 진탕 사안 (300 rpm) 없이 30분 후 완전히 용해되었다. 이후 14g의 석신산 무수물을 반응기 (850 rpm)에 부하하고, 10분 후 50g 아세트산나트륨 및 1.67 g 염소산칼륨을 첨가하였다. 온도를 85 °C까지 증가시키고 (300 rpm), 혼합물을 3.5 시간 동안 반응시켰다. 이후 조 생성물 HPMCAS를, 차가운 물로 침전에 의하여 회수하고, 생성물을 뜨거운 물로 세정하고, 수차례 여과하였다.
실시예 2
279 g (11.53 몰)의 아세트산 무수물을 반응기에 부하하고, 51°C까지 가열하였다. 99.21 g HPMC 습식 케이크 2 (무수 건조 HPMC 함량 50.4%)는, 50 g HPCM (건조 중량 기준으로 산출됨), 및 49.21 g (2.74 몰)의 물에 상당하였다. 이후 온도를 70°C까지 증가시켰다. 약간의 발열 반응이 관찰되었으나, 아세트산 또는 아세트산 무수물이 단기간 동안 콘덴서에서 환류되었다. HPMC가, 30분 후 완전히 용해되었다 (100 rpm). 이후 온도를 85°C까지 증가시키고, 빙초산 내 0.38 g의 황산 용액 (20 g의 85% 황산 및 80 g의 빙초산)의 혼합물을 첨가하고, 그리고 상기 혼합물을 30분간 반응하도록 두었다. 분해 반응을 방지하기 위하여, 0.06 g의 NaOH를 반응기에 첨가하였다. 이후 14 g의 석신산 무수물 및 65 g의 아세트산 무수물을 반응기 (850 rpm)에 6분 내에 부하하고, 및 50 g의 아세트산나트륨을 첨가하였다. 온도를 85 °C까지 증가시키고 (300 rpm), 혼합물을 3.5 시간 동안 반응시켰다. 이후 조 생성물 HPMCAS를, 물로 침전에 의하여 회수하고, 생성물을 물로 세정하고, 수차례 여과하였다.
비교 실시예 E의 HPMCAS의 생산
저점도 HPMC E3 LV가 고점도 HPMC E4M 대신에 사용되었고 그리고 반응이 염소산칼륨의 부재에서 수행되었다는 것을 제외하고, 비교 실시예 A - D의 절차가 반복되었다. 아래 표 1에서 열거된 바와 같이 빙초산, HPMC E3 LV, 아세트산 무수물, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨 (무수)으로 구성된 반응 혼합물은 시작부터 잘 교반될 수 있었다.
실시예 1 및 비교 실시예 A - D와의 비교는, 건식 셀룰로오스 에테르가 에스테르화에 사용되었을 경우보다, 습식 셀룰로오스 에테르가 에스테르화에 사용되고, 습식 셀룰로오스 에테르 내의 물이 지방족 모노카복실산 무수물 내지 상응하는 지방족 모노카복실산과 반응할 경우, 동등하게 양호한 에스테르화 반응성이 달성된다는 것이 예시된다. 이러한 발견은, 셀룰로오스 에테르의 생산 및 세정 후, 시간, 노동, 및 에너지 소비적 건조 단계를 감소하거나, 완전히 제거한다.
더욱이, 반응 혼합물의 교반능이 습식 셀룰로오스 에테르가 개시 물질로 사용될 경우, 유의미하게 개선될 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 이는 에스테르화를 위한 고점도 셀룰로오스 에테르의 사용을 가능케한다. 셀룰로오스 에테르의, 이의 분자량을 낮추기 위한 부분적 탈중합은, 에스테르화 단계 동안 원위치에서 수행될 수 있으며, 이는 개별 탈중합 단계를 회피한다.
실시예 1 및 비교 실시예 E와의 비교는 하기를 예시한다: 유사 분자량의 에스테르화 셀룰로오스 에테르가, 습식 고점도 셀룰로오스 에테르로 개시될 경우 달성되며, 그리고 건식 낮은 점도 셀룰로오스 에테르로 개시될 경우 원위치에서 탈중합화를 수행한다는 것이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 고점도 습식 셀룰로오스 에테르가 에스테르화에 사용되고, 부분적 탈중합이 원위치에서 수행되어, 셀룰로오스 에테르의 생산 후 다중 단계를 회피하며, 특히 하기 특정 단계가 그러하다: i) 셀룰로오스 에테르의 건조 및 연삭, 및 ii) 에스테르화 단계 전에, 중화 및 정제 후, 셀룰로오스 에테르의 산, 예컨대 HCl과의 공지된 부분적 탈중합 및 단계 i) 및 ii)와 연관된 조작 단계, 예컨대 포장 및 저장. 따라서, 셀룰로오스 에테르를 생산하기 위한 비용-집약적 다중-단계가 간화되고, 반응 단계의 수가 감소된다. 그러므로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 동일한 품질이 달성되는 동안 생산 비용은 유의미하게 감소된다.
표 1
Figure 112017044276151-pct00002
*건조 기준으로 산출됨
** 5.0 몰의 아세트산 무수물 (이의 4.38 몰이 물과 반응하여 8.76 몰의 아세트산 (35.0 mol/mol HPMC)을 생성하고, HPMC와 반응할 수 있는 0.62 몰의 아세트산 무수물 (2.48 mol/mol HPMC)을 잔류시킴).
*** 3.34 몰의 아세트산 무수물 (이의 2.74 몰이 물과 반응하여 5.48 몰의 아세트산 (21.9 mol/mol HPMC)을 생성하고, HPMC와 반응할 수 있는 0.60 몰의 아세트산 무수물 (2.40 mol/mol HPMC)을 잔류시킴).
표 2
Figure 112017044276151-pct00003

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 생산하기 위한 방법으로서,
    a) 셀룰로오스를 알칼리성 물질과 반응시켜 알칼리 셀룰로오스를 생산하는 단계;
    b) 상기 생산된 알칼리 셀룰로오스를 하나 이상의 에테르화제와 반응시키고, 상기 생산된 셀룰로오스 에테르를 세정하여 적어도 10 중량 퍼센트의 물 함량을 갖는 습식 셀룰로오스 에테르를 수득하는 단계; 및
    c) 상기 습식 셀룰로오스 에테르를, 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물과, 그리고 무기산 및 산소와 상이한 산화제로부터 선택된 탈중합제와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 탈중합제는 알칼리 금속 아염소산염, 알칼리 금속 염소산염, 알칼리 금속 과염소산염, 알칼리 금속 과요오드산염, 알칼리 금속 차아브롬산염, 알칼리 금속 차아염소산염, 알칼리 금속 차아요오드산염, 알칼리 금속 과산화물, 및 과산화수소로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 20℃에서 물에서 2 중량-% 용액으로 측정 시 적어도 50 mPaㆍs의 점도를 가지는, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 습식 셀룰로오스 에테르 중 물은 먼저 지방족 모노카복실산 무수물과 반응하고, 이후에 상기 셀룰로오스 에테르가 지방족 모노카복실산 무수물, 디카복실산 무수물, 또는 이의 조합과 반응하는, 방법.
  7. 제3항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 석신산 무수물 및 아세트산 무수물과 에스테르화되어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 생산하는, 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 습식 셀룰로오스 에테르는, 상기 습식 셀룰로오스 에테르 중 물을 상기 지방족 모노카복실산 무수물과 반응시키기 위하여 지방족 모노카복실산 무수물과 혼합되며, 그리고 이후에 디카복실산 무수물, 에스테르화 촉매로서의 알칼리 금속 카복실레이트, 및 무기산 및 산소와 상이한 산화제로부터 선택된 탈중합제가 상기 셀룰로오스 에테르를 에스테르화하고 부분적으로 탈중합화하기 위하여 첨가되는, 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 습식 셀룰로오스 에테르는, 상기 습식 셀룰로오스 에테르 중 물을 상기 지방족 모노카복실산 무수물과 반응시키기 위하여 지방족 모노카복실산 무수물과 혼합되며, 그리고 이후에
    - 디카복실산 무수물,
    - 에스테르화 촉매로서의 알칼리 금속 카복실레이트,
    - 무기산 및 산소와 상이한 산화제로부터 선택된 탈중합제, 및
    - 지방족 모노카복실산 무수물의 추가량이,
    상기 셀룰로오스 에테르를 에스테르화하고 부분적으로 탈중합화하기 위하여 첨가되는, 방법.
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