JPH08217801A

JPH08217801A - 球形顆粒用水膨潤性球状核および球形顆粒並びにそれらの製造方法

Info

Publication number: JPH08217801A
Application number: JP2318795A
Authority: JP
Inventors: Naohiro Imai; 直博今井; Nobutaka Tani; 敍孝谷
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 1996-08-27

Abstract

(57)【要約】【目的】球形顆粒の製造に有用な膨潤性を有しかつ粒
径の均一な球状核と、この球状核を用いて製造され薬剤
放出性に優れかつ粒径の均一な球形顆粒を提供するこ
と。【構成】セルロース系材料を溶解させた粘度が50〜20
00cPのポリマー溶液に、振動数が3000〜40000Hz の振動
を直接加えながら均一液滴として気相中に噴出せしめ、
該液滴をほぼ球形になる飛行距離以上を飛行せしめた後
に凝固剤と接触させて内部に網状組織が形成された粒子
とし、これを所定の条件で乾燥して得られる生理食塩水
中の膨潤度が1.5 倍以上10倍以下で、90％以上の粒子が
数平均粒径の±20％以内にあり、数平均粒径が50〜1000
μｍである水膨潤性球状核と、そのまわりの薬剤含有層
からなる球形顆粒、更に、この球形顆粒の外表面をコー
ティング剤で被膜した球形顆粒であり、この球形顆粒は
そのまま顆粒製剤として、カプセルへ充填したカプセル
剤として、または賦型剤とともに圧縮成形した顆粒錠剤
として利用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水膨潤性を有し、かつ
粒径が均一な核粒子と、該核粒子のまわりの薬剤含有層
とからなり、薬剤放出性に優れ、医薬および食品分野に
おいて有用な球形顆粒に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】顆粒状薬剤は、薬効成分の消化管内での
分散性がよいこと、胃排出速度および薬剤吸収性の固体
差が小さいこと、食事の影響が少ないことなどの理由に
より、近年ひろく利用される製剤形態である。この顆粒
状製剤は、そのまま顆粒製剤として、カプセルへ充填し
てカプセル剤として、あるいは賦型剤とともに圧縮成形
して錠剤化した顆粒錠剤として利用されている。

【０００３】さらに、これらの顆粒状薬剤に薬剤放出制
御能を付与することを目的とした種々のシステムが考案
されている。特に、薬剤の安定性改善、味のマスキン
グ、薬剤の持続放出または消化管の特定部位への薬剤の
送達を目的として、顆粒に水不溶性膜、ｐＨ依存性被膜
などの被膜をほどこしたコーティング顆粒が開発されて
おり、これも前記と同様に、そのまま顆粒製剤として、
顆粒をカプセルへ充填したカプセル製剤として、あるい
は賦形剤とともに圧縮成形した顆粒錠剤として利用され
ている。

【０００４】前記顆粒の製造法としては、撹拌造粒法、
押し出し造粒法、流動造粒法が知られているが、現在知
られている方法で作製された顆粒の多くは、その粒径分
布が広い、真球度（顆粒の長径／短径の比で表される）
が低い、あるいは顆粒強度が低いなど、製剤への利用と
いう観点では改善すべき余地が多い。具体的には、カプ
セルに充填され使用される場合、粒径の不均一性は製造
されるカプセルに含まれる薬剤量にばらつきが生じる。
また、これら顆粒製剤に薬剤放出制御を目的としたコー
ティングをほどこす場合、顆粒の粒径の均一性や、その
真球度が低いと、薬剤放出制御上重要なコーティング層
の均一性が損なわれる問題が指摘されている。

【０００５】また、前記顆粒製造法の中では、製剤とし
ての利用に好適な球形顆粒の製造法として、流動造粒
法、すなわち流動型コーティング装置内で核粒子を転動
させてその回りに結合液を噴霧しながら賦形剤と薬剤を
コーティングする方法が知られている。ここで用いられ
る一般的な核粒子としては、ノンパレル（商品名フロ
イン産業（株）製成分：白糖あるいは白糖／澱粉）が
知られている。しかしながら、この核粒子は水溶性材料
から製造されているため、水系での造粒においては核同
士の凝集が大きな問題であった。この問題を解決すべ
く、結晶性セルロースを原料として作製された核粒子が
近年開発され、水系でのコーティング時の凝集などの問
題が改善されるにいたっている（特開平３−１１１４２
６号）。しかし、この結晶性セルロース系核粒子は水膨
潤性に乏しく、これを用いて製造された球形顆粒は、そ
の崩壊性が乏しく、薬剤の放出性におとる欠点があっ
た。

【０００６】そこで、これら公知の核粒子を用いて製造
された球形顆粒の崩壊性、薬剤放出性を改善するため
に、崩壊剤を含む層で核粒子の回りを被膜した有核顆粒
の製造法（特開昭６３−３０１８１６号）が提案されて
いるが、この方法でも含有しうる崩壊剤の量に限りがあ
るなど、その改善効果は十分なものとは言えない。

【０００７】また、セルロース系粒子に関するものとし
て、セルロース、セルロース誘導体をこれらを溶解する
溶媒に溶解し、特開昭６２−１９１０３３号公報に記載
のごとき装置を用いて均一液滴として気相中に噴出せし
め、ほぼ球形になる飛行距離以上を飛行せしめた後に凝
固剤と接触させて粒子として製造されたものが、特定の
平均粒子径を有し、かつ特定の分配係数を有することに
より、クロマトグラフ用担体、酵素固定用担体、アフィ
ニティクロマトグラフ用担体、または直接血液灌流用の
吸着体として有用であることが報告されている（特開平
１−２７５６０１）。しかし、ここでは、これら粒子の
多孔性網目状組織を電子顕微鏡観察する目的で、セルロ
ース粒子内の液体をアルコールで置換したのちに炭酸ガ
ス臨界点乾燥させることに関する記述はあるものの、一
般的乾燥およびこれら乾燥した粒子の膨潤性、さらには
これら乾燥粒子の製剤基剤としての利用に関しては記載
されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な従来の問題点に鑑み、球形顆粒の製造に有用な膨潤性
を有し、かつ粒径の均一な球状核、および、この球状核
を用いて製造される、薬剤放出性に優れ、かつ粒径の均
一な球形顆粒を提供せんとするものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、セルロース、セルロース誘導体などのセルロース
系材料を溶解させたポリマー溶液を振動法と乾湿式凝固
法とを組み合わせた方法を適用して調製されるセルロー
ス系粒子を乾燥することにより得られ、生理食塩水中の
膨潤度が１．５倍以上１０倍以下のセルロース系球状核
が、上記のような目的を達成でき、球形顆粒の製造に有
用であることを見いだし、本発明を完成するにいたっ
た。

【００１０】すなわち、本発明は、セルロース、セルロ
ース誘導体または再生セルロースなどのセルロース系材
料からなり、生理食塩水中の膨潤度が１．５倍以上１０
倍以下である球形顆粒用水膨潤性球状核、および、前記
水膨潤性球状核と該球状核のまわりの薬剤含有層からな
る球形顆粒、さらに、前記球形顆粒の外表面をコーティ
ング剤にて被膜した球形顆粒を要旨とするものである。

【００１１】本発明にいうセルロースとは、いわゆる天
然型セルロースであり、例えば木綿繊維を脱脂したも
の、麻類、木材から得られるパルプ、該パルプを精製し
て得られる精製セルロースが代表的なものとして挙げら
れる。

【００１２】また、セルロース誘導体とは、セルロース
の水酸基の一部または全部がエステル化あるいはエーテ
ル化されたセルロースから誘導されるものである。前記
のセルロースの水酸基の一部または全部がエステル化さ
れたセルロース誘導体の具体的な例としては、酢酸セル
ロース、プロピオン酸セルロース、ニトロセルロース、
リン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロー
ス、セルロースのジチオカルボン酸エステル（ビスコー
スレーヨン）などが挙げられるがこれらに限定されるも
のではない。セルロースの水酸基の一部または全部がエ
ーテル化されたセルロース誘導体の具体的な例として
は、メチルセルロース、エチルセルロース、ベンジルセ
ルロース、トリチルセルロース、シアノエチルセルロー
ス、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシエチル
セルロース、アミノエチルセルロース、オキシエチルセ
ルロースなどが挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００１３】さらに、再生セルロースとは、セルロース
をいったん成形しやすいセルロース誘導体とし、成形し
た後に再びセルロースに変換したものである。具体的に
は、酢酸セルロースやプロピオン酸セルロースなどのセ
ルロースのエステル誘導体を加水分解することにより調
製されるものであるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１４】また、本発明でいう膨潤度とは、セルロー
ス系粒子をタッピングしながらメスシリンダーに一定量
体積（見かけ体積）を充填し、十分量の水を加え１時間
放置後の膨潤した体積（みかけ体積）を計測し、その体
積の増加の割合を示すものである。

【００１５】本発明で球形顆粒の球状核として用いられ
る水膨潤性のセルロース系粒子は、セルロース、セルロ
ース誘導体などのセルロース系材料を溶解させたポリマ
ー溶液を、たとえば特開昭６２−１９１０３３号公報記
載の装置および方法（振動法と乾湿式凝固法とを組み合
わせた方法）を適用して得られる粒子を乾燥することに
より製造される。

【００１６】このセルロース系粒子の製造方法をさらに
詳しく説明する。この方法は、セルロース、セルロース
誘導体などのセルロース系材料を溶解させた所定粘度の
ポリマー溶液に、所定振動数の振動を直接加えながら該
ポリマー溶液を小径のノズルから押し出すことで粒径が
均一な液滴を形成し、これを凝固させるものである。図
１は、このセルロース系粒子を製造するために用いられ
る装置の一部の断面図である。この方法では、高粘度の
ポリマー溶液と孔径の小さいノズル(5) が使用されるた
めに、ポリマー溶液には比較的大きな噴出圧力が要求さ
れる。したがって、ポリマー溶液に周期的に変化する圧
力を加えるために、シリンダー(2) の中に振動棒(6) を
挿入する方法を採用している。振動棒(6) は、適当な振
動発生源、たとえば磁歪素子、電歪素子あるは電磁コイ
ル式振動子に連結されている。これらの振動エネルギー
を効率的に振動棒(6) に伝えるために、シリンダー(2)
とのシールに接触抵抗の小さいＯリング(7) を使用して
いる。ノズル(5) と振動棒(6) の先端との距離は、シリ
ンダー(2) のネジ(11)とシリンダー固定用ナット(4) に
よって任意に調整できる。ノズル(5) はノズル固定用ナ
ット(3) によってシリンダー(2) に固定され、ノズル
(5) とシリンダー(2) との間はＯリング(8) でシールさ
れている。シリンダー(2) は固定台(1) にシリンダー固
定用ナット(4)によって固定されている。

【００１７】ギヤーポンプなどから送られてくるセルロ
ース系材料のポリマー溶液は、液体入口(9) からシリン
ダー(2) 内に入り、ノズル(5) 上で振動棒(6) の往復運
動によって周期的な圧力変化を受けながらノズル(5) か
ら噴出する。本装置を使用すれば、ポリマー溶液を種々
の振動数で周期的に変化する圧力を加えながらノズル
(5) から噴出させることができる。また共振周波数をよ
り安定的に保持するために、必要ならば固定台(1) に冷
却水出入口(10)を設けることもできる。ノズル(5) は、
通常多孔ノズルが使用される。ノズル(5) と振動棒(6)
先端との間の距離は、とくに振動数が超音波領域に含ま
れるほど高い場合には、５ｍｍ以上とすることが好まし
い。この間隔が２ｍｍ未満の場合、場合によってはキャ
ビテーションが生じ、振動棒(6) 先端やノズル(5) の内
面が荒れる恐れがある。安定的に微小な均一液滴をうる
ための振動数は数千〜数万Ｈｚ、好ましくは３０００〜
４００００Ｈｚである。振動棒の振動数がおよそ３００
０Ｈｚ未満では、振動棒の振幅や噴出速度などの他の噴
出条件を変えても均一な液滴が形成されなくなる。一
方、振動数が大きい領域では、高粘度のポリマー溶液を
用いても溶液の噴出条件を適当に調整することによっ
て、均一な液滴を得ることができる。しかしながら、振
動数が数十ＫＨｚを超えると隣りあう液滴間の距離がき
わめて小さくなり、液滴同士の衝突頻度が大きくなるた
めに均一な液滴を得ることが困難になる。一度形成され
た均一液滴は、ノズル(5) から遠ざかるとともに空気抵
抗などによって乱れた動きをとるようになり、多くの液
滴は互いに衝突しあって再結合する。しかし、各液滴に
同一符号の電荷を帯びさせれば、この再結合を比較的長
時間防ぐことができる。液滴の粒径が均一であるかどう
かは常法によって確認することができる。すなわちスト
ロボスコープの点滅周期を液滴の発生周期に同調させて
写真撮影し、ひとつひとつの液滴の直径を測定すればよ
い。

【００１８】本発明では、上記のセルロース系材料のポ
リマー溶液の粘度は５０〜２０００ｃＰとする。この粘
度が２０００ｃＰを超えると噴出圧力があまりに高くな
りすぎ、装置に特別な工夫が必要となるばかりでなく、
このように高い粘度のポリマー溶液を使用しなくても、
多くの場合、本発明の用途に利用しうる液滴を得ること
ができる。上記のようにして、粘度が５０〜２０００ｃ
Ｐの溶液を振動数が３０００〜４００００Ｈｚの振動を
直接加えながら小径のノズルから噴出させることによっ
て、粒径が均一な液滴が形成される。

【００１９】このように、セルロース、セルロース誘導
体などのセルロース系材料を、これらを溶解する溶媒に
溶解してポリマー溶液とし、図１のごとき装置を用いて
均一液滴として気相中に噴出せしめる。そして、この液
滴を、ほぼ球形になる飛行距離以上を飛行せしめた後に
凝固剤と接触させて粒子とし、このセルロース系粒子
を、凝固剤より単離し、乾燥することにより、数平均粒
径が５０〜１０００μｍの均一粒子が得られる。

【００２０】前記ポリマー溶液を調製する際に用いられ
る溶剤としては、セルロースの溶剤となる、例えば銅ア
ンモニア水溶液、ジメチルスルホキシドとパラホルムア
ルデヒドとの混合液、チオシアン酸カルシウム水溶液な
ど、また代表的なセルロース誘導体である酢酸セルロー
スの溶剤となる、例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、アセトンなどが挙げられる。

【００２１】前記凝固剤はポリマーの非溶剤からなる
が、液滴を構成する溶剤と溶け合い、液滴が自然にぬれ
るような表面張力を有するものが好ましい。この様な凝
固剤の具体例としては、例えば水、水と前記良溶剤ある
いは非溶剤との混合液、水と界面活性剤との混合液など
が挙げられる。

【００２２】また、再生セルロースから構成される粒子
は、セルロースから調製される酢酸セルロースの如きセ
ルロース誘導体から上記のような方法で製造されるセル
ロース誘導体粒子を加水分解した後、乾燥することによ
り製造される。

【００２３】従来、上記のようにして調整される粒子を
乾燥したものを製剤基材として利用することは全く知ら
れていない。ところが、本発明者らの検討の結果、前述
の方法により調製される粒子を乾燥することにより、膨
潤性を有し、粒径が均一で、製剤基剤として有用な粒子
を得られることが明らかとなったのである。

【００２４】本発明に係る球形顆粒用の球状核として用
いられるセルロース系粒子の膨潤度は１．５倍以上１０
倍以下であるが、このような粒子の膨潤度は、液滴が凝
固剤に接触した際に形成される粒子内部の網目状組織の
孔の大きさを調整することにより制御される。すなわ
ち、凝固剤に接触した際に形成される粒子内部の網目状
組織の孔が大きいほど、製造される粒子の膨潤度は大き
くなる。この網目状組織の孔の大きさの調整は、ポリマ
ー溶液中のポリマー濃度の調整、およびポリマー溶液中
へのポリマー貧溶媒、または容易に抽出除去することが
できる添加剤の添加などにより行われる。一般に、ポリ
マー溶液中のポリマー濃度が高くなると３次元網目状組
織の孔が小さくなることが知られている。また、前記の
網目状組織の孔を大きさの調整を目的とする貧溶媒、ま
たは添加剤の添加においては、用いる添加剤の種類、そ
の量により網目状組織の孔の大きさを調整することが可
能である。具体的な貧溶媒、添加剤の例としては、メタ
ノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリン、水、無機塩類、ポリエチレン
グリコール、デキストランなどが挙げられ、調整される
ポリマー溶液の粘度が５０〜２０００ｃＰの範囲で添加
することができる。

【００２５】更に、この粒子の膨潤度は、凝固液から単
離した後の乾燥法によっても制御される。すなわち、乾
燥における粒子内部の網目状組織形態の保持の程度によ
り、膨潤度が調整される。すなわち、セルロース粒子内
の液体をアルコールなどで置換した後に炭酸ガス臨界点
乾燥などの緩徐な条件において乾燥させた場合には比較
的低い膨潤度を有する粒子が得られ、粒子内液体をアル
コールなどで置換後、または置換することなく減圧もし
くは加温、またはその両者を用いて乾燥を行った場合は
比較的高い膨潤度を有する粒子が得られる。

【００２６】次に、上記のようなセルロース系粒子から
なる水膨潤性の球状核と該球状核のまわりの薬剤含有層
とからなる球形顆粒の製造について述べる。この球形顆
粒は、前記のセルロース系粒子を核粒子として、公知の
方法により結合液を用いて薬剤および賦形剤からなる粉
体を積層することで製造しうる。すなわち、前記セルロ
ース系球状核を流動造粒装置内に入れ、結合液を噴霧し
ながら薬剤または薬剤および賦形剤からなる散布剤によ
り被膜、乾燥することにより調製される。

【００２７】前記結合液とは、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤
を水あるいは適当な溶媒に溶解したものである。

【００２８】また、顆粒に含まれる薬剤としては、顆粒
として投与されうるものであれば、特に限定されない。
例えば、中枢神経系薬剤としては、ジアゼパム、アスピ
リン、イブプローフェン、パラセタモール、ナプロキセ
ン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシ
ン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニ
トイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロ
フェンなどが、循環器系薬剤としてはモルシドミン、ビ
ンポセチン、プロルラノール、メチルドパ、ジピリダモ
ール、フロセミド、ニフェジピン、アテノロール、ピン
ドロール、カプトプリルなどが、呼吸器系薬剤として
は、アムレノキサックス、デキストロメトルファン、テ
オフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモールな
どが、消化器系薬剤としてはシメチジン、ラニチジン、
パンクレアチン、５−アミノサリチル酸、プレドゾロン
などが、抗生物質および化学療法剤としてはセファレキ
シン、セファクロール、セフラジン、アモキシリン、エ
リスロマイシン、リンコマイシン、トリメトプリムなど
が、代謝系薬剤としてはセラペプターゼ、グリベンクラ
ミドなどが、ビタミン系薬剤としてはビタミンＢ１、ビ
タミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミン１２、ビタミン
Ｃ、フルスルチアミンなどが挙げられる。これら薬剤の
配合量は、薬剤の種類により異なるが、一般に２〜８０
重量％の範囲で用いられる。

【００２９】また、賦形剤としては、通常用いられる乳
糖、結晶セルロース、コーンスターチなどが挙げられ
る。さらに、製造される球形顆粒に徐放出性を付与した
い場合には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アク
リル酸共重合体などの腸溶解性の製剤基剤を賦形剤とし
て、単独もしくは混合して、または前記通常用いられる
賦形剤と混合して利用することができる。

【００３０】さらに、上記散布剤中には必要に応じて、
薬学的に許容される添加剤、例えば低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの
崩壊剤、タルクなどの滑沢剤、各種色素などの着色剤を
添加してもよい。

【００３１】上記のようにして製造される本発明に係る
球形顆粒は、その核粒子が水膨潤性であることにより崩
壊性または薬剤放出性に優れているのみならず、該核粒
子が適度の吸水性を有することより、製造過程における
核同士の凝集が抑制される。本特性は薬剤が水可溶性の
場合、顆粒同士の凝集抑制、器壁への顆粒付着抑制効果
がおおきく、結合液噴霧速度、粉体供給速度などの条件
の厳密な制御が従来型核粒子に比較して緩和される。

【００３２】ここで、水膨潤性球状核として用いられる
セルロース系粒子の膨潤度は１．５倍以上１０倍以下で
あることが望ましい。膨潤度が１．５倍未満ではこれを
用いて製造された球状顆粒は、その崩壊性が乏しく、薬
剤の放出性に劣る。また、膨潤度が１０倍を越える粒子
においては、その粒子の吸水度が高くなり、球状顆粒製
造において、薬剤または薬剤と賦型剤からなる散布剤に
よる被膜が困難となる。

【００３３】また、この水膨潤性球状核として用いられ
るセルロース粒子の粒径は、９０％以上の粒子が数平均
粒径の±２０％以内にあるものが望ましい。９０％未満
の粒子分布幅の広い粒子では製造される球形顆粒の粒径
分布が広くなり、カプセルに充填され使用される場合
に、製造されるカプセルに含まれる薬剤量にばらつきが
生じる。また、これら球形顆粒に薬剤放出制御などを目
的としたコーティングを施す場合にはコーティング層の
均一性が損なわれる。

【００３４】さらに、この水膨潤性球状核として用いら
れるセルロース粒子の平均粒径は、望まれる造粒球形顆
粒の大きさ、あるいは含有させる薬剤の種類、含有量、
粉末粒子径、ならびに薬剤層形成に用いる賦型剤の種
類、量、粒子径により数平均粒径５０〜１０００μｍの
範囲内であれば適宜選択可能であるが、望ましくは１０
０〜８００μｍ、さらに望ましくは１００〜５００μｍ
の範囲の粒子を使用することが望ましい。核粒子径が５
０μｍより小さい場合には、造粒工程、すなわち、結合
液を噴霧しながら薬剤または薬剤と賦型剤からなる散布
剤により被膜する場合に、粒子同士の凝集が起きやすく
なる。また核粒子径が１０００μｍを越える場合には、
被膜される薬剤量が制限され好ましくない。

【００３５】これら薬剤を含有する本発明に係る顆粒
は、そのまま顆粒製剤とし利用してもよく、カプセルへ
充填したカプセル剤として、または賦形剤とともに圧縮
成形した顆粒錠剤としても利用される。

【００３６】カプセル剤の場合は、上記のような薬剤を
含有する顆粒を、公知の方法によりゼラチンなどからな
るカプセルに充填することにより製造される。製造され
るカプセル剤は、味のマスキング、胃溶解性、腸溶解
性、持続性などの目的に応じて、公知のコーティング基
剤および方法にてコーティングを施すことが可能であ
る。この際用いられるコーティング剤としてエチルセル
ロース、セラックのごとき水不溶性コーティング剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートスクシネート、アクリル酸共重合体
などの腸溶解性コーティング剤、または大腸分解性のコ
ーティング基剤などが挙げられる。

【００３７】また、顆粒錠剤は、公知の方法により上記
の薬剤を含有する顆粒と乳糖、結晶性セルロース、デン
プンなどの賦型剤とを、またはこれら顆粒と賦型剤の混
合物に必要に応じて、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤、タル
クなどの滑沢剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸
ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリンなどの保湿
剤、その他の薬剤学的に許容される添加剤を添加し、ロ
ータリー打錠機などを用い圧縮成形することにより製造
される。ここで製造される顆粒錠剤は、味のマスキン
グ、胃溶解性、腸溶解性、持続性などの目的に応じて、
公知のコーティング基剤および方法にてコーティングを
施すことが可能である。この際用いられるコーティング
剤としてエチルセルロース、セラックのごとき水不溶性
コーティング剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、
アクリル酸共重合体などの腸溶解性コーティング剤、ま
たは大腸分解性のコーティング基剤などが挙げられる。

【００３８】また、本発明に係るセルロース系粒子から
なる球状核は、その粒径が均一であることから、該球状
核を用いて製造される球形顆粒の粒径も均一である。し
たがって、薬剤の放出制御などを目的としたコーティン
グ顆粒の製造において、その表面に均一なコーティング
層を形成することが可能である。すなわち、上記のよう
にして製造された球形顆粒は、味のマスキング、胃溶解
性、腸溶解性、持続性などの目的に応じて、公知のコー
ティング基剤および方法によりコーティングを施すこと
が可能である。この際用いられるコーティング剤として
は、エチルセルロース、セラックのごとき水不溶性コー
ティング剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アク
リル酸共重合体などの腸溶解性コーティング剤、または
大腸分解性のコーティング基剤などが挙げられる。

【００３９】本発明に係るこれらコーティング顆粒は、
コーティング層が均一であり、また核粒子が膨潤性を有
することから、消化管の特定部位への選択的薬剤送達が
可能である。たとえば、腸溶解性コーティング剤により
被膜された顆粒においては、その溶解ｐＨを有する消化
管部位へ到達した後、すみやかに薬剤の放出がおこる。
大腸分解性基剤で被膜したものにおいても同様に大腸到
達後、速やかに薬剤の放出がおきる。このことは、消化
管の特定部位への選択的かつ局所的薬剤の放出を可能に
するものである。

【００４０】これらのコーティング球形顆粒に含まれる
薬剤としては、前述の顆粒に含まれる薬剤と同様に特に
限定されるものではないが、先に例示した薬剤に加え、
蛋白性医薬品、ペプチド系薬剤が加えられる。たとえ
ば、カルシトニン、ＣＳＦ、ＥＰＯ、インシュリン、シ
クロスポリンなどの蛋白性医薬品、ペプチド系薬剤が加
えられる。

【００４１】これらのコーティングされた球形顆粒は、
先の非コーティング顆粒と同様にそのまま顆粒製剤とし
利用してもよく、カプセルへ充填したカプセル剤あるい
は賦形剤とともに圧縮成形した顆粒錠剤としても利用さ
れる。

【００４２】

【実施例】つぎに、５−アミノサリチル酸（以下、５−
ＡＳＡと略す。）を含有する球形顆粒を例に本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定さ
れるものではない。

【００４３】（実施例１）二酢酸セルロースを、濃度が
１２．５％（重量％、以下同様）となるようにジメチル
スルホキシド／プロピレングリコールが重量比で４／６
の混合液に溶解させた。ノズルの前方５ｍｍのところに
２ｃｍの間隔を離して、幅５ｃｍで液滴の進行方向の長
さが２５ｃｍの大きさの平行平板状の電極を設置し、該
電極とノズルとの間に８００ｖの直流電圧を印加した。
このノズルに設けた直径２５０μｍのオリフィスから、
１４５℃に保持した前記溶液を７．８ｍ／ｓｅｃの線速
で３８５０Ｈｚの振動を加えながら吐出させ、該溶液の
均一な液滴を形成させ、空気中を約３ｍ飛行させた後、
２３℃の１０％メタノール水溶液中へ侵入させて凝固さ
せ、二酢酸セルロース粒子を得た。得られた二酢酸セル
ロース粒子をメタノールに浸漬し、二酢酸セルロース粒
子内の水をメタノールに置換したのち、減圧下、５０℃
にて１２時間乾燥し、水膨潤度が２．５、数平均粒径が
３００μｍで、９０％以上の粒子が数平均粒径の±２０
％以内にある二酢酸セルロース粒子を得た。本粒子５０
０ｇを遠心流動装置に入れ、ロータ回転数１７０ｒｐ
ｍ、室温で、４重量％のヒドロキシプロピルセルロース
水溶液３００ｇをスプレー速度５ｇ／分で噴霧しなが
ら、５ーＡＳＡ２０重量％と結晶性セルロース８０重量
％とからなる散布剤３００ｇを１０ｇ／分の速度で粉末
コーティングし、４０℃で１６時間乾燥して球形顆粒を
得た。

【００４４】（実施例２）実施例１で得た球形顆粒５０
０ｇを遠心流動装置に仕込み、オイドラギットＳ１００
を７重量部、タルクを３．５重量部、およびポリエチレ
ングリコ−ル６０００を０．７重量部を含む７０％エタ
ノ−ル／水を噴霧してコーティング層を形成し、コーテ
ィング量５重量％のコーティング球形顆粒を得た。

【００４５】（実施例３）実施例２で得られたコーティ
ング球形顆粒からの５−ＡＳＡの放出性について、人工
腸液第１液（０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２））、第２
液（リン酸緩衝液ｐＨ７．２）を用いて評価した。溶出
した５−ＡＳＡ量は一定時間後、分光測定により測定し
た。

【００４６】実施例２で得られた球形顆粒５００ｍｇ
（５−ＡＳＡ１００ｍｇ含有）を９００ｍｌの溶解液
に加え、３７゜Ｃ、撹拌速度１００ｒｐｍにて溶出薬剤
量を測定した。その結果、人工腸液第１液中においては
１時間後、３時間後における放出量はいずれも検出限界
以下であった。一方、人工腸液第２液においては１時間
後に薬剤の放出が確認され２時間後までに薬剤含有量の
９０重量％以上の薬剤の放出が確認された。このことか
ら、本発明に係る球形顆粒製剤の薬剤放出制御効果が明
らかとなった。

【００４７】

【発明の効果】以上のように、本発明に係るセルロース
系粒子からなる球状核は、球形顆粒の製造に有用な水膨
潤性を有し、かつ粒径の均一な粒子である。したがっ
て、この球状核を用いて製造される球形顆粒は、核粒子
が水膨潤性であることにより崩壊性または薬剤放出性に
優れ、しかも、該核粒子が適度の吸水性を有することよ
り、製造過程における核同士の凝集も抑制され、そのた
め、薬剤が水可溶性の場合、顆粒同士の凝集抑制、器壁
への顆粒付着抑制効果がおおきく、結合液噴霧速度、粉
体供給速度などの条件の厳密な制御が従来の核粒子に比
較して緩和される。さらに、前記セルロース系粒子から
なる球状核は、その粒径が均一であることより、該球状
核を用いて製造される球形顆粒は、その粒径が均一であ
り、カプセルへの充填などにおいてカプセル内への薬剤
含有量の均一な充填が可能であり、また、薬剤の安定性
改善、味のマスキング、薬剤の放出制御などを目的とし
たコーティング顆粒の製造において、均一なコーティン
グ層の形成が可能であることから、少ないコーティング
量で強固なコーティング膜を形成することができ、ま
た、薬剤放出性に優れ、かつ均一な粒径を有し、製剤的
利用に適する球形顆粒を提供することができるのであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】球形顆粒用球状核を製造するための装置の一
部分の断面図。

【符号の説明】

１：固定台、２：シリンダー、３：ノズル固定用ナッ
ト、４：シリンダー固定用ナット、５：ノズル、６：
振動棒。７：Ｏリング、８：Ｏリング、９：液体入
口、１０：冷却水出入口、１１：ネジ、１２：ノズ
ル孔。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０８Ｊ 3/12 １０１Ｃ０８Ｊ 3/12 １０１Ｃ０８Ｌ 1/00 ＬＡＲＣ０８Ｌ 1/00 ＬＡＲ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】セルロース、セルロース誘導体または再
生セルロースなどのセルロース系材料からなり、生理食
塩水中の膨潤度が１．５倍以上１０倍以下であることを
特徴とする球形顆粒用水膨潤性球状核。
【請求項２】９０％以上の粒子が数平均粒径の±２０
％以内にある請求項１記載の水膨潤性球状核。
【請求項３】数平均粒径が５０〜１０００μｍである
請求項１記載の水膨潤性球状核。
【請求項４】請求項１に記載の水膨潤性球状核と該球
状核のまわりの薬剤含有層からなる球形顆粒。
【請求項５】請求項４に記載の球形顆粒の外表面をコ
ーティング剤にて被膜してなる球形顆粒。
【請求項６】請求項４または請求項５に記載の球形顆
粒からなる顆粒製剤。
【請求項７】請求項４または請求項５に記載の球形顆
粒をカプセルへ充填してなるカプセル剤。
【請求項８】請求項４または請求項５に記載の球形顆
粒を賦型剤とともに圧縮成形してなる顆粒錠剤。
【請求項９】セルロースまたはセルロース誘導体など
のセルロース系材料を溶解させた粘度が５０〜２０００
ｃＰのポリマー溶液に、振動数が３０００〜４００００
Ｈｚの振動を直接加えながら均一液滴として気相中に噴
出せしめ、該液滴をほぼ球形になる飛行距離以上を飛行
せしめた後に凝固剤と接触させて内部に網状組織が形成
された粒子とし、これを所定の条件で乾燥することによ
り生理食塩水中の膨潤度が１．５倍以上１０倍以下のセ
ルロース系粒子とすることを特徴とする球形顆粒用水膨
潤性球状核の製造方法。
【請求項１０】請求項９に記載の方法で製造されたセ
ルロース誘導体の粒子を加水分解した後、これを乾燥し
てなる再生セルロースの粒子からなる球形顆粒用水膨潤
性球状核の製造方法。
【請求項１１】請求項１に記載の水膨潤性球状核を流
動造粒装置内に入れ、結合液を噴霧しながら薬剤または
薬剤および賦型剤からなる散布剤を散布することによ
り、球状核のまわりを薬剤含有層で被覆し、これを乾燥
することを特徴とする球形顆粒の製造方法。