JP3350559B2 - 活性成分を含有する予め成形された微小粒子より製造される機械的に安定でかつ容易に分解し得る錠剤 - Google Patents

活性成分を含有する予め成形された微小粒子より製造される機械的に安定でかつ容易に分解し得る錠剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性成分を含有する予
め成形された微小粒子または微小ペレットからなる錠剤
の製造方法、このようにして製造された錠剤、およびこ
のような錠剤を用いる活性成分供給方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】長期間にわたり薬剤成分を連続的に放出
する薬学的組成物の製造に関し種々の方法が開示されて
いる。このような方法の１つは、活性成分と、例えば水
不溶性コロイド（これは水溶性または水膨潤性コロイド
と混合され得る。）のような適当な生理学的に許容され
得る賦形剤との混合物を調製し、そしてこの混合物を直
径０．５〜３ｍｍの糸状体として押出し、これらの糸状
体を長さ１〜３ｍｍの円柱状粒子へと分けることであ
る。また第２の方法は、生理学的に適当な賦形剤をペレ
ットまたは粒子の形態において活性成分で浸すまたはコ
ーチングすることである。
【０００３】しかしながら、このような薬剤含有粒子ま
たはペレットを圧縮した場合に、予期せぬ困難性が生じ
てくることは見い出されていなかった。比較的低い圧力
で圧縮した場合、錠剤は液体に曝された際にそれの個々
の構成要素に容易に分解されるが、極めて低い機械的安
定性および耐磨滅性を示す。このことは、ブリスターパ
ック中に装填する間あるいはその他の容器中での移送の
間のような市場への更なる準備の間における損傷という
結果をもたらす。一方、圧縮過程において高い圧力が用
いられた場合、機械的に安定な錠剤が得られるが、この
錠剤は相当遅延化された分解特性を示し、これゆえこの
錠剤の薬動力学的特性は、個々の粒子のそれとは実質的
に異なるものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、十分
な耐磨滅性を有する一方で、液体に曝された際、特に経
口接種された際において、錠剤に包含される個々の粒子
またはペレット中に含まれる活性成分の放出特性に影響
を及すことのないような適当な砕けやすさを有する錠剤
の改良された製造方法を提供することである。本発明の
別の目的は、活性成分を含有する予め成形された微小粒
子または微小ペレット粒子から構成され、好ましくは丸
め処理され、そして上記したような改良された特性を発
揮する錠剤の提供である。本発明の別の目的は、本発明
に係わる錠剤中に包含される予め成形された微小粒子ま
たは微小ペレット中に含まれる活性成分の供給方法であ
る。本発明のまた別の目的群は、以下の記載に表される
であろうし、さらに別の目的は当業者にとって明かなも
のであろう。
【０００５】
【課題を解決しようとするための手段および作用】本発
明は、とりわけ、以下に示す構成を単独であるいは組合
せて有してなるものである。
【０００６】活性成分を含有する予め成形された微小な
粒子またはペレットから構成される機械的に安定でかつ
容易に分解し得る錠剤の製造方法であって、 Ａ．本質的に次の成分を有する水系または水−有機溶媒
系懸濁液を前記粒子またはペレットに適用し、その後 ａ） エステル含量１９．４〜６．７％を有する水溶性
ポリビニルアルコール、 ｂ） 薬理学的に許容される崩壊剤、 ｃ） 微細化セルロース、ならびに ｄ） 薬理学的に許容される添加剤 （なお、この懸濁液における各成分の重量％は、懸濁液
の総重量に対して、ａ）成分１〜２０重量％、ｂ）成分
１〜２０重量％、ｃ）成分１〜２０重量％、ｄ）成分０
〜３７重量％であり、かつａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）
の各成分の合計量は、懸濁液の総重量に対して３〜４０
重量％であり、残部は懸濁用流体である。） Ｂ．コーチングされた粒子またはペレットを乾燥し、そ
して、 Ｃ．乾燥されたコーチング粒子またはペレットを、錠剤
へと圧縮成形することでなり、 前記コーチングの重量が、コーチング粒子またはペレッ
トの重量の３〜６０％であることを特徴とする錠剤の製
造方法。
【０００７】前記個々の粒子またはペレットが丸め処理
された円柱状ペレットまたは粒子である上記のごとき製
造方法。
【０００８】前記崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドン
で、前記セルロースがセルロース粉末または微結晶セル
ロースの形態にある上記のごとき製造方法。
【０００９】前記懸濁液中におけるａ）、ｂ）、ｃ）お
よびｄ）成分の合計量が約１５〜２５重量％である上記
のごとき製造方法。
【００１０】前記懸濁液中におけるａ）成分、ｂ）成分
およびｃ）成分の量が、懸濁液の総重量のそれぞれ約４
〜７重量％である上記のごとき製造方法。
【００１１】前記懸濁液が、約４〜７重量％のａ）成
分、約４〜７重量％のｂ）成分、約４〜７重量％のｃ）
成分を含有し、また前記懸濁液中におけるａ）、ｂ）、
ｃ）およびｄ）成分の合計量が約１５〜２５重量％であ
る上記のごとき製造方法。
【００１２】前記コーチングの重量が、コーチング粒子
またはペレットの重量の５〜６０％である上記のごとき
製造方法。
【００１３】前記コーチングの重量が、コーチング粒子
またはペレットの重量の少なくとも１０％である上記の
ごとき製造方法。
【００１４】乾燥された粒子またはペレットが、偏心プ
レスまたはロータリープレスにおいて２〜２０ｋＮの圧
力をかけられて錠剤へと圧縮されるものである上記のご
とき製造方法。
【００１５】乾燥された粒子またはペレットが、偏心プ
レスまたはロータリープレスにおいて２〜１０ｋＮの圧
力をかけられて錠剤へと圧縮されるものである上記のご
とき製造方法。
【００１６】適用される圧力が２．５〜５ｋＮである上
記のごとき製造方法。
【００１７】前記添加剤ｄ）が微溶性ポリメチルメタク
リレート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレ
ングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選ば
れてなる物質を含むものである上記のごとき製造方法。
【００１８】前記添加剤ｄ）がアニオン性ポリメタクリ
レート、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれて
なる耐消化性でかつフィルム形成性の物質を含むもので
ある上記のごとき製造方法。
【００１９】前記添加剤ｄ）がエチルセルロース、酢酸
セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびカチオン性アンモニ
ウム基含有ポリメタクリレートからなる群から選ばれて
なる微溶性ポリマーを含むものである上記のごとき製造
方法。
【００２０】錠剤が色素、糖、その他の甘味料、着色
剤、着香剤、滑剤および軟化剤からなる群から選ばれて
なる少なくとも１つの付加的成分を含有してなるフィル
ム形成性物質でコーチングされるものである上記のごと
き製造方法。
【００２１】崩壊剤ｂ）が架橋ポリビニルピロリドンで
セルロースがセルロース粉末または微結晶セルロースで
ある上記のごとき製造方法。
【００２２】ａ） エステル含量１９．４〜６．７％を
有する水溶性ポリビニルアルコール、 ｂ） 薬理学的に許容される崩壊剤、 ｃ） 微細化セルロース、ならびに ｄ） 薬理学的に許容される添加剤 （なお、この懸濁液における各成分の重量％は、懸濁液
の総重量に対して、ａ）成分１〜２０重量％、ｂ）成分
１〜２０重量％、ｃ）成分１〜２０重量％、ｄ）成分０
〜３７重量％であり、かつａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）
の各成分の合計量は、懸濁液の総重量に対して３〜４０
重量％であり、残部は懸濁用流体である。）を有する水
系または水−有機溶媒系懸濁液をコーチングされた、活
性成分を含有する予め成形された微小な粒子またはペレ
ットから構成され、このコーチング粒子またはペレット
が乾燥後、２〜２０ｋＮの圧力下に錠剤に圧縮成形され
てなるものであり、前記錠剤が耐磨滅性を有するが水中
で５〜３００秒以内に迅速に分解すること、および前記
錠剤が約２５〜１２５ｋＮの硬度を有することを特徴と
する機械的に安定でかつ容易に分解し得る錠剤。
【００２３】前記懸濁液が、約４〜７重量％のａ）成
分、約４〜７重量％のｂ）成分、約４〜７重量％のｃ）
成分を含有し、また前記懸濁液中におけるａ）、ｂ）、
ｃ）およびｄ）成分の合計量が約１５〜２５重量％であ
り、前記コーチングの重量が、コーチング粒子またはペ
レットの重量の５〜６０％であり、前記崩壊剤が架橋ポ
リビニルピロリドンで、前記セルロースがセルロース粉
末または微結晶セルロースであり、約２．５〜５ｋＮの
圧力をかけられて錠剤へと圧縮成形されたものであり、
そして水中における分解時間が約１５〜６０秒であり、
また約４０〜８０ｋＮの硬度を有するものである上記の
ごとき錠剤。
【００２４】ある活性成分を必要とする患者に対し、上
記のごとき錠剤を経口投与する段階を有することを特徴
とする患者への活性成分の供与方法。
【００２５】以下、本発明をより具体的に説明する。本
発明の課題は、薬剤含有微小粒子または微小ペレットを
包含し、迅速にこれらの個々の微小粒子ないし微小ペレ
ットに分解する錠剤の製造方法である。この研究の課題
は、機械的に安定ではあるが、経口摂取において個々の
粒子それ自体からの活性成分の放出特性に影響を及すこ
とのないような十分な砕けやすさを有するように十分な
耐磨滅性を有する錠剤を製造することであった。驚くべ
きことに、この問題は次の成分で微小な活性成分含有粒
子またはペレットをコーチングすることによって解決で
きることが見出された：エステル含量（ポリ酢酸ビニ
ル）１９．４〜６．７％を有する水溶性ポリビニルアル
コール、崩壊剤[disintegrator] および微細化セルロー
ス、ならびに必要に応じて任意に添加することのできる
コロイド、アジュバント、着色剤および／または着香
剤。
【００２６】個々の薬剤含有粒子またはペレットは、そ
の最長部が約３ｍｍ以下の大きさを通常有する微細なも
のであり、好ましくは丸め処理され、そしてその最長部
が約０．２〜３ｍｍの大きさを有するもの、より好まし
くはその最長部が約０．４〜２ｍｍ、特に０．５〜１．
５ｍｍの大きさを有するものである。
【００２７】このような粒子またはペレットは、前述し
た成分を、水性または水−エタノールのような水／有機
性懸濁液の形態において公知の手法によりコーチングさ
れる。この懸濁液中には、ポリビニルアルコール１〜２
０重量％、好ましくは４〜７重量％、崩壊剤約１〜２０
重量％、好ましくは４〜７重量％、微細化セルロース１
〜２０重量％、好ましくは４〜７重量％、ならびに０〜
３７重量％の医薬品添加物が含まれ、そして例えば少な
くとも６０重量％、好ましくは約７５〜８５重量％であ
る残部は、懸濁液中に存在する懸濁用流体ないし液体で
ある。そして前記医薬品添加物は、１ないしそれ以上の
付加的なコロイドおよび／またはその他のアジュバンド
または添加剤０〜２０重量％、着香剤および／または着
色剤から選ばれた１ないしそれ以上の添加剤０〜２０重
量％から選ばれるものである。コーチングは、例えば、
中間に乾燥段階を配してコーチングパン中で噴霧するな
どのような数段階において行なわれる、あるいは連続的
に噴霧しその後乾燥することにより行なわれる。乾燥の
ための導入空気の温度は、活性成分の感度に応じて選択
される。コーチング層はコーチングされる粒子またはペ
レットの３〜６０重量％、好ましくは５〜６０重量％、
より好ましくは少なくとも約１０重量％であるべきであ
る。
【００２８】続いて、コーチングされ乾燥された粒子ま
たはペレットは、偏心プレスまたはロータリープレスに
おいて、所望の活性成分を含有する錠剤へと圧縮され得
る。用いられる圧力範囲は、２〜２０ｋＮ、好ましくは
２〜１０ｋＮ、特に２．５〜５ｋＮである。このように
して製造された圧縮化錠剤は、十分な破壊および磨滅耐
性を有しているとともに、水中で迅速に、すなわち５〜
３００秒以内、好ましくは１５〜６０秒以内で元の粒子
へと分解する特性を有し、そして通常約２５〜１２５ｋ
Ｎ、好ましくは約４０〜８０ｋＮの硬度を有している。
従ってこの錠剤の薬動力学的特性は、個々の粒子の薬動
力学的特性あるいは同じ個々の粒子を硬質カプセルに充
填したものの薬動力学的特性と同一のものであり、所望
するところのものとなる。
【００２９】本発明に係わる製造方法の顕著な特徴は、
粒子コーチングの表面が、電子顕微鏡下において観察で
きるように、完全に平滑であるというよりはむしろかな
り粗いということである。この粗さが、低い圧力におい
ても、錠剤へと圧縮される際に個々の粒子またはペレッ
トの良好なからみ合いを保証するものである。
【００３０】もし所望するのであれば、このようにして
製造された圧縮化錠剤をさらにまたコーチングすること
ができる。このようなコーチングは、数多くのものが知
られている適当な薬理学的に許容されるフィルム形成性
物質によって構成される、あるいはこれを含み得る。こ
のようなフィルム形成性物質としては例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、酢酸フタル酸セルロース、メチルメタクリレー
トなどがある。また必要に応じてあるいは所望すれば、
軟化剤、滑剤およびその他のアジュバント、例えば色
素、糖ないしその他の甘味料、着色剤および／または着
香剤を添加することもできる。
【００３１】本発明において用いられる崩壊剤として
は、好ましくは架橋ポリビニルピロリドンである。微細
化セルロースは、セルロース粉末および／または微結晶
セルロースの形態において好ましく用いられる。
【００３２】用いられる医薬用添加剤としては、付加的
なコロイドが含まれる。付加的なコロイドは、好ましく
は、微溶性ポリメタクリレート、ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）もしくはポリオキシエチレングリコール
（ＰＥＯＧ）または、Macrogol（商標名）、例えばMacr
ogol 6000 （商標名）、のようなこれらの混合物であ
る。Macrogol類は、各種の分子量のＰＥＧとＰＯＥＧと
の混合物であり、その商品名における番号（例えば上記
Macrogol 6000 における６０００）は、双方の成分の分
子量を示すものである。Macrogolとして、特に上記分子
量６０００のものおよび分子量４０００のものが好まし
い。
【００３３】用いられる、付加的な薬理学的に許容され
得る添加剤またはアジュバントは、例えば、エチルセル
ロース、酢酸セルロースもしくはカチオン性アンモニウ
ム基を有するポリ酢酸ビニルのような微溶性ポリマー、
および／または、例えばアニオン性ポリメチルメタクリ
レート、酢酸フタル酸セルロースもしくはフタル酸ホド
ロキシプロピルメチルセルロースのような耐消化性物質
であり得る。
【００３４】用いられる着色剤および着香剤は、当分野
において公知である。このような特定成分の選択は、通
常所望する結果に依存するものであり、そしてこれは前
記公知の知識の一部をなすものであるか当業者に知られ
ていることである。
【００３５】
【実施例】以下の実施例は、本発明の説明のためにのみ
開示されるものであって、本発明を何ら限定するもので
はない。
【００３６】実施例１ Ａ． 押出成形ペレットは、以下の処方箋により調製さ
れる。 イブプロフェン ６７．２ｇ ８４％ カチオン性アンモニウム基を有する ポリメタクリレート（Eudragit RS 30D （商標名）） 固形分換算 ８．０ｇ １０％ トリアセチン ０．８ｇ １％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０ｇ ５％ 総湿分量 ２３％ この湿った混合物はシリンダー粒化機において押出さ
れ、得られた円柱状粒子は直ちに丸められそして乾燥さ
れた。 Ｂ． コーチング用懸濁液 以下の成分の懸濁液が強攪拌下に調製された。 ポリビニルアルコール（Mowil 4-88（商標名）） ４．６％ 架橋ポリビニルピロリドン （クロスポビドン[Crospovidone]，Kollidon CL （商標名）） ７．０％ セルロース粉末（Vitacel M 80 K（商標名）） ６．８％ Macrogol 6000 （商標名） ０．２％ バナナフレーバー １．４％ 水 ８０ ％ １００％ Ｃ． コーチング粒子の調製 Ａ段階で調製された粒子６８０ｇに、コーチングパン中
において、乾燥物質重量が１２０ｇであるＢ段階で調製
された懸濁液を噴霧することを数段階行なうことでコー
チングする。そして個々のコーチング段階間において注
意深く乾燥する。 Ｄ． 錠剤化 Ｃ段階より得られるコーチングされ、十分に乾燥された
粒子から、錠剤が、３〜３．５ｋＮの圧力を用いて偏心
プレスまたはロータリープレスにおいて圧縮成形され
る。それぞれの錠剤は、コーチング粒子の７００〜７５
０ｍｇに相当する、５００ｍｇの活性成分を含有する。
流体、特に合成胃液へ曝すことおいて、あるいは経口摂
取において、この実施例の錠剤は経口投与における活性
成分の供給のための供給システムとして作用させること
に非常に適したものであることが見い出された。このこ
とは、この錠剤が、十分な耐磨滅性を有する一方で、経
口摂取において個々の粒子それ自体からの活性成分の放
出特性に影響を及すことのないような十分な砕けやすさ
を有しており、これゆえ予め成形されたこの錠剤から、
予め成形された活性成分含有する個々の粒子またはペレ
ットへの迅速な分解がもたらされるということによって
特徴づけられるためである。
【００３７】実施例２ Ａ． 押出成形ペレットは、以下の処方箋により調製さ
れる。 パラセタモル[paracetamol] 、微結晶 ７０％ ３５０ｍｇ Avicel RC 581 （商標名）（微結晶セルロース） ２０％ １００ｍｇ Avicel CL 611 （商標名） １０％ ５０ｇ 脱鉱物質水 ＋ ３５％ １７３ｇ この湿った混合物はシリンダー粒化機において直径１．
２ｍｍ、長さ３〜４ｍｍの円柱状ペレットに成形され
る。そしてこれらのペレットは湿潤状態において最終的
に丸められ、そして十分に乾燥された。 Ｂ． コーチング用懸濁液 以下の成分の懸濁液が強攪拌下に調製された。 ポリビニルアルコール（Mowil 3-83（商標名）） ４．５％ １６．６ｇ 架橋ポリビニルピロリドン （Polyplasdone XL （商標名） ５．２％ １９．２ｇ セルロース粉末（Elcema P 050（商標名）） ５．１％ １８．９ｇ シクラミン酸ナトリウム ０．２％ ０．８ｇ 脱鉱物質水 ８５．０％ ３１４．５ｇ １００％ Ｃ． コーチング粒子の調製 Ａ段階で調製された粒子５００ｇを、流動床装置（Aero
matic STREA 1(商標名））中に導入し、乾燥物質重量が
５５．５ｇ（固形分量１５％に相当する。）であるＢ段
階で調製された懸濁液でコーチングする。ペレット物質
の総量に対するコーチング物のパーセントは約１０％で
ある。続いて、ペレット物質の総量に対して０．５％と
なる最終コーチングを形成するために水溶液からMacrog
ol 6000（商標名）を噴霧する。得られたコーチング粒
子の活性成分含量は約６３％である。 Ｄ． 錠剤化 Ｃ段階より得られるコーチングされ、十分に乾燥された
粒子から、錠剤が、９×１５ｍｍのプレスツールを用
い、３．０〜４．０ｋＮの圧力を用いて偏心プレスまた
はロータリープレスにおいて圧縮成形される。それぞれ
の錠剤は、コーチング粒子の７５０〜８００ｍｇに相当
する、５００ｍｇの活性成分を含有する。流体、特に合
成胃液へ曝すことおいて、あるいは経口摂取において、
この実施例の錠剤は経口投与における活性成分の供給の
ための供給システムとして作用させることに非常に適し
たものであることが見い出された。このことは、この錠
剤が、十分な耐磨滅性を有する一方で、経口摂取におい
て個々の粒子それ自体からの活性成分の放出特性に影響
を及すことのないような十分な砕けやすさを有してお
り、これゆえ予め成形されたこの錠剤から、予め成形さ
れた活性成分含有する個々の粒子またはペレットへの迅
速な分解がもたらされるということによって特徴づけら
れるためである。
【００３８】実施例３ Ａ． 活性成分を含有するペレット核の調製 １０００ｇのノンパレイル（nonpareils、糖を微小なペ
レット状にしたもの）（直径０．７〜０．９ｍｍ）をコ
ーチング皿中へ導入し、浸漬パイプを用いて５０℃に加
熱した。このペレット核としてのノンパレイルに、２口
ノズルを用いて以下の組成物をコーチングパンにおいて
噴霧した。 塩酸１−エフェドリン ２４％ ３３０ｇ 脱鉱物質水 ７５％ １０４５ｇ １００％ この溶液の噴霧は、断続的な強い乾燥の段階を配して、
断続的に行なう。得られたペレットの活性成分含量は２
５重量％である。 Ｂ． コーチング用懸濁液 以下の成分から溶液が強攪拌下に調製された。 ポリビニルアルコール（Mowil 4-88（商標名）） ６．６％ １１０．０ｇ 架橋ポリビニルピロリドン ６．０％ １００．０ｇ 微結晶セルロース（Avicel PH 110 （商標名）） ６．０％ １００．０ｇ レモンフレーバー ０．９８％ １６．３ｇ サッカリンナトリウム ０．４０％ ６．７ｇ インジコチン ブルー ０．０１％ ０．１６ｇ Ｌ−イエロー ０．０１％ ０．１６ｇ 脱鉱物質水 ８０．０％ １３３３．０ｇ １００％ Ｃ． コーチング粒子の調製 Ａ段階で調製された活性成分含有ペレット１３３０ｇ
を、流動床装置（Aeromatic STREA 1(商標名））中に導
入し、成分含量が３３３．３ｇ（固形分量２０％に相当
する。）であるＢ段階で調製された懸濁液を噴霧する。
必要に応じて、過度に濡れることを防止するために断続
的に噴霧する。ペレットを完全に乾燥させ。そしてペレ
ット物質総量に対して０．５％となるMacrogol 6000
（商標名）を脱鉱物質水の溶液として噴霧する。得られ
たコーチング粒子は、その総重量の約２０％の活性成分
および約２０％のコーチングを含むものである。 Ｄ． 錠剤化 完全に乾燥されたコーチング粒子は、１０ｍｍのプレス
ツールを用い、２．３〜３．０ｋＮの圧力を用いて偏心
プレスまたはロータリープレスにおいて、錠剤へと圧縮
成形される。それぞれの錠剤は、コーチングされた活性
成分含有ノンパレイルの２５０〜３００ｍｇに相当す
る、５０．０ｍｇの活性成分を含有する。流体、特に合
成胃液へ曝すことおいて、あるいは経口摂取において、
この実施例の錠剤は経口投与における活性成分の供給の
ための供給システムとして作用させることに非常に適し
たものであることが見い出された。このことは、この錠
剤が、十分な耐磨滅性を有する一方で、経口摂取におい
て個々の粒子それ自体からの活性成分の放出特性に影響
を及すことのないような十分な砕けやすさを有してお
り、これゆえ予め成形されたこの錠剤から、予め成形さ
れた活性成分含有する個々の粒子またはペレットへの迅
速な分解がもたらされるということによって特徴づけら
れるためである。
【００３９】
【発明の効果】以上述べたように本発明によれば、十分
な耐磨滅性を有する一方で、液体に曝された際、特に経
口接種された際において、錠剤に包含される個々の粒子
またはペレット中に含まれる活性成分の放出特性に影響
を及すことのないような適当な砕けやすさを有する錠剤
を提供することができるものであり、また患者に対して
活性成分を経口摂取により供与するのに適当な方法が提
供できるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アハルド ジーレル ドイツ連邦共和国デー−6369 ニデラウ １、モーツァルトシュトラーセ 12アー (72)発明者 ベルンド クェーン ドイツ連邦共和国デー−6000 フランク フルト／マイン１、ケプレルシュトラー セ 32アー (56)参考文献 特開 昭63−39811（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−48618（ＪＰ，Ａ) 欧州特許468247（ＥＰ，Ｂ１) 欧州特許347748（ＥＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61J 3/06 A61K 9/00

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分を含有する予め成形された微小
    な粒子またはペレットから構成される機械的に安定でか
    つ容易に分解し得る錠剤の製造方法であって、 Ａ．本質的に次の成分を有する水系または水−有機溶媒
    系懸濁液を前記粒子またはペレットに適用し、その後 ａ） エステル含量１９．４〜６．７％を有する水溶性
    ポリビニルアルコール、 ｂ） 架橋ポリビニルピロリドン、 ｃ） 微細化セルロース、ならびに ｄ） 薬理学的に許容される添加剤 （なお、この懸濁液における各成分の重量％は、懸濁液
    の総重量に対して、ａ）成分１〜２０重量％、ｂ）成分
    １〜２０重量％、ｃ）成分１〜２０重量％、ｄ）成分０
    〜３７重量％であり、かつａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）
    の各成分の合計量は、懸濁液の総重量に対して３〜４０
    重量％であり、残部は懸濁用流体である。） Ｂ．コーチングされた粒子またはペレットを乾燥し、そ
    して、 Ｃ．乾燥されたコーチング粒子またはペレットを、錠剤
    へと圧縮成形することでなり、 前記コーチングの重量が、コーチング粒子またはペレッ
    トの重量の３〜６０％であることを特徴とする錠剤の製
    造方法。
  2. 【請求項２】 前記個々の粒子またはペレットが丸め処
    理された円柱状ペレットまたは粒子であり、 前 記セルロースｃ）がセルロース粉末または微結晶セル
    ロースであり、 前記懸濁液が、約４〜７重量％のａ）成分、約４〜７重
    量％のｂ）成分、約４〜７重量％のｃ）成分を含有し、
    また前記懸濁液中におけるａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）
    成分の合計量が約１５〜２５重量％であり、 前記コーチングの重量が、コーチング粒子またはペレッ
    トの重量の５〜６０％であり、 乾燥された粒子またはペレットが、偏心プレスまたはロ
    ータリープレスにおいて２〜２０ｋＮの圧力をかけられ
    て錠剤へと圧縮されるものであることを特徴とする請求
    項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 前記添加剤ｄ）が微溶性ポリメチルメタ
    クリレート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチ
    レングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選
    ばれてなる付加的なコロイド、 アニオン性ポリメタクリレート、酢酸フタル酸セルロー
    スおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    からなる群から選ばれてなる耐消化性でかつフィルム形
    成性の物質、またはエチルセルロース、酢酸セルロー
    ス、ポリ酢酸ビニルおよびカチオン性アンモニウム基含
    有ポリメタクリレートからなる群から選ばれてなる微溶
    性ポリマーのいずれかであることを特徴とする請求項１
    に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 本質的に以下の成分 ａ） エステル含量１９．４〜６．７％を有する水溶性
    ポリビニルアルコール、 ｂ） 架橋ポリビニルピロリドン、 ｃ） 微細化セルロース、ならびに ｄ） 薬理学的に許容される添加剤 （なお、この懸濁液における各成分の重量％は、懸濁液
    の総重量に対して、ａ）成分１〜２０重量％、ｂ）成分
    １〜２０重量％、ｃ）成分１〜２０重量％、ｄ）成分０
    〜３７重量％であり、かつａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）
    の各成分の合計量は、懸濁液の総重量に対して３〜４０
    重量％であり、残部は懸濁用流体である。）を有する水
    系または水−有機溶媒系懸濁液をコーチングされた、活
    性成分を含有する予め成形された微小な粒子またはペレ
    ットから構成され、このコーチング粒子またはペレット
    が乾燥後、錠剤に圧縮成形されてなるものであり、 前記コーチングの重量が、コーチング粒子またはペレッ
    トの重量の３〜６０％であること、ならびに 前記錠剤が耐磨滅性を有するが水中で５〜３００秒以内
    に迅速に分解すること、および前記錠剤が約２５〜１２
    ５ｋＮの硬度を有することを特徴とする機械的に安定で
    かつ容易に分解し得る錠剤。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の錠剤を経口投与する段
    階を有することを特徴とする患者への活性成分の供与方
    法。
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE210968T1 (de) * 1992-02-18 2002-01-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung von schnelllöslicher tabletten und schnelllöslichen tablette beinhaltend xylitol
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5837292A (en) * 1996-07-03 1998-11-17 Yamanouchi Europe B.V. Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug
DE69836207T2 (de) 1997-03-28 2007-08-30 Eisai Co., Ltd. Orale pharmazeutische zusammensetzungen mit reduzierter bitterkeit durch geschmacksmaskiermittel
FR2761605B1 (fr) * 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
US6395298B1 (en) * 1997-10-31 2002-05-28 Pharmacia Corporation Gellan gum tablet coating
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
FR2795962B1 (fr) * 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
WO2001064190A1 (fr) * 2000-03-01 2001-09-07 Eisai Co., Ltd. Comprimes se desagregeant rapidement contenant du poly(alcool de vinyle)
JP2002003366A (ja) * 2000-06-23 2002-01-09 Freunt Ind Co Ltd 固形薬剤用水系コーティング剤組成物
AU2002225763A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Fmc Corporation Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition
US6932861B2 (en) * 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
NZ530511A (en) * 2001-07-16 2005-06-24 Astrazeneca Ab A tablet for treating disorders of the gastrointestinal tract comprising a proton pump inhibitor and at least one antacid that has a barrier layer to cover an enteric coating film
DE10347242A1 (de) 2003-10-10 2005-05-04 Wella Ag Farbstoffhaltige Pellets zum Färben von Keratinfasern
US8715724B2 (en) * 2004-10-29 2014-05-06 Mayne Pharma International Pty Ltd Tabletting process
EP1681049A1 (fr) * 2005-01-12 2006-07-19 Physica Pharma Composition pharmaceutique et forme galénique correspondante à délitement rapide en bouche, et procédé de fabrication de cette composition
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
KR100895942B1 (ko) * 2007-05-08 2009-05-07 조선대학교산학협력단 생약 추출물을 함유하는 구강 내 속붕해성 제제 조성물 및그의 제조 방법
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN104248623B (zh) 2008-09-04 2020-04-03 安米林药品有限责任公司 使用非水性载体的持续释放制剂
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
BR112014025907B1 (pt) * 2012-04-18 2023-02-14 Contera Pharma Aps Formulação farmacêutica disponível para administração por via oral adequada para manejo aprimorado de transtornos do movimento
JP6392355B2 (ja) 2013-09-13 2018-09-19 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシー ペレット包含錠剤
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US20170182070A1 (en) 2014-10-08 2017-06-29 Mayne Pharma International Pty Ltd. Controlled Release Doxycycline
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
WO2018011181A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2691619A (en) * 1951-09-18 1954-10-12 Pfizer & Co C Fat-soluble vitamin-containing products and process therefor
US2805977A (en) * 1955-01-04 1957-09-10 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical preparation
US4110431A (en) * 1976-11-12 1978-08-29 Weyerhaeuser Company Wet weather resistant binder composition for adhering a plant treatment additive powder formulation to plant foliage
AU508480B2 (en) * 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
JPS5838211A (ja) * 1981-08-31 1983-03-05 Kuraray Co Ltd 放出速度制御材料
US4460562A (en) * 1982-01-06 1984-07-17 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing propranolol
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4432965A (en) * 1982-07-09 1984-02-21 Key Pharmaceuticals, Inc. Quinidine sustained release dosage formulation
US4440746A (en) * 1982-10-28 1984-04-03 Pennwalt Corporation Granular pesticide composition
JPS60150628A (ja) * 1984-01-18 1985-08-08 Canon Inc 光電検出装置
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPS6248618A (ja) * 1985-08-27 1987-03-03 Zeria Shinyaku Kogyo Kk 徐放性製剤およびその製造法
JPH0780754B2 (ja) * 1986-08-06 1995-08-30 エーザイ株式会社 多顆粒型持続性錠剤
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
IE63242B1 (en) * 1988-06-24 1995-04-05 Abbott Lab Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
DE4021678C2 (de) * 1990-07-07 1994-07-07 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung klein dimensionierter Formkörper mit hohem Etofibrat-Gehalt und kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, deren Verwendung und daraus bestehende oral verabreichbare Applikationsformen

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