DE69836207T2

DE69836207T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzungen mit reduzierter bitterkeit durch geschmacksmaskiermittel

Info

Publication number: DE69836207T2
Application number: DE69836207T
Authority: DE
Inventors: Koji Ukai; Tsutomu Konan-shi HARADA; Yasuyuki Suzuki
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1997-03-28
Filing date: 1998-03-26
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2018-03-27
Also published as: EP0974366A4; ATE342735T1; DE69836207D1; US7727552B1; DK0974366T3; EP0974366A1; KR20010005510A; EP0974366B1; JP2009051855A; JP5053228B2; KR100693266B1; ES2273409T3; WO1998043675A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale Verabreichungszusammensetzung oder eine orale Medizin, die einen unangenehmen Geschmack verhindern kann.
Stand der Technik
Um einen unangenehmen Geschmack einer Medizin zu maskieren, wurde eine Vielzahl von Verfahren entwickelt. Beispielsweise ist ein Verfahren zur Beschichtung eines granulierten Mittels mit einem wasserlöslichen Film (JP-A 4-282312) und ein Verfahren zum Erhalt eines Pulvers und ähnlichem durch Schmelzen einer wachsartigen Substanz mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 100°C bekannt, wobei man die Medizin mit dem unangenehmen Geschmack sich dispergieren läßt und dann verfestigt (JP-A 7-267850). Andererseits ist für Flüssigkeiten ein Verfahren zur Verwendung von Flüssigkeiten für die orale Verabreichung wie Sirups bekannt, um das Gefühl der Aufnahme der Medizin zu verbessern, was weit verbreitet verwendet wird als Dosierungsform, die für Kleinkinder, ältere Personen usw. geeignet ist. Obwohl Sirup eine Dosierungsform mit einem süßen Geschmack ist, ist es, wenn eine geschmolzene Medizin einen unangenehmen Geschmack hat, schwierig, sie zu verabreichen, da ein nur süßer Geschmack einen unangenehmen Geschmack nicht verhindern kann und sich zusätzlich die Compliance eines Patienten erniedrigt. Weiterhin wird in der JP-A 4-346937 ein Verfahren zur Reduktion eines bitteren Geschmacks offenbart, wobei das Verfahren zur Reduktion eines bitteren Geschmacks den Schritt der Zugabe eines Geliermittels, gewählt aus Agar, Gelatine oder κ-Carrageen und eines Gewürzmittels umfasst zu einer Substanz mit einem bitteren Geschmack, so dass ein gelartiger Zustand für das Gewürz erhalten wird. Dieses Verfahren reduziert einen Kontakt einer bitteren Geschmacksubstanz mit der Zunge, indem ein Geleezustand erreicht wird und eine teilweise geschmolzene Bittergeschmackssubstanz maskiert einen bitteren Geschmack durch Verwendung eines Gewürzmittels. Die JP-A-4 235 136 offenbart Alginatsalze als Bitterkeitsreduktionsmittel;
die JP-A-4 262 758 offenbart Carrageenarten als Bitterkeitreduktionsmittel bei KCl-Präparationen;
die US-B-5 013 557 offenbart Carrageen, Alginsäuren, Xanthangummis als Geschmacksmaskierungsmittel für Sucralfat;
die US-B-5 286 489 offenbart, wie Copolymere mit sauren Gruppen mit Arzneimitteln in Wechselwirkung treten können mit einer Amino- oder Amidogruppe, wodurch ihr unangenehmer Geschmack maskiert wird.
Im Hinblick auf die Maskierung eines unangenehmen Geschmacks einer Medizin wurde eine Vielzahl von Techniken, wie oben beschrieben, überprüft, jedoch weisen diese komplizierte Herstellungsverfahren auf, inadäquate Wirkungen und Qualitätsprobleme. Daher waren sie bis jetzt noch nicht zufriedenstellend, so dass eine weitere Technik nötig ist.
Offenbarung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung bereit, umfassend eine Grundmedizin und ein anionisches saures Polysaccharid, gewählt aus Carrageen, Chondroitinsulfat, Dextransulfat, Alginsäure, Gellangummi und Xanthanlösung, wobei die Grundmedizin für sich selbst einen unangenehmen Geschmack aufweist, und wobei die Grundmedizin und das Polysaccharid miteinander in Wechselwirkung treten, um den unangenehmen Geschmack zu reduzieren, indem die Bindungsrate der Grundmedizin an die Geschmacksrezeptoren vermindert wird, wobei die Grundmedizin Ticlopidinhydrochlorid, Maprotilinhydrochlorid, Iphenprodiltartrat, Berberinhydrochlorid, Digitoxin, Sulpyrin, Azelastinhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chloramphenicol, Aminophyllin, Erythromycin, Phenobarbital, Calciumpantothensäure, Indeloxazinhydrochlorid, Aminoguanidinhydrochlorid, Donepezilhydrochlorid, (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz oder Cefcapenhydrochlorid ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Reduktion des unangenehmen Geschmacks einer Grundmedizin bereit, das den Schritt der Vermischung eines anionischen sauren Polymers, gewählt aus Carrageen, Chondroitinsulfat, Dextransulfat, Alginsäure, Gellangummi und Xanthanlösung mit einer Grundmedizin umfasst, wobei die Grundmedizin isoliert einen unangenehmen Geschmack aufweist und wobei die Grundmedizin und das Polysaccharid miteinander in Wechselwirkung treten, um den unangenehmen Geschmack durch Verminderung der Bindungsrate der Grundmedizin an die Geschmacksrezeptoren zu reduzieren, wobei die Grundmedizin Ticlopidinhydrochlorid, Maprotilinhydrochlorid, Iphenprodiltartrat, Berberinhydrochlorid, Digitoxin, Sulpyrin, Azelastinhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chloramphenicol, Aminophyllin, Erythromycin, Phenobarbital, Calciumpantothensäure, Indeloxazinhydrochlorid, Aminoguanidinhydrochlorid, Donepezilhydrochlorid, (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicylco[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz oder Cefcapenhydrochlorid ist.
Eine in der vorliegenden Erfindung genannte "Grundmedizin" bedeutet, dass ihre freie Form eine Basizität zeigt und im Fall der Bildung einer Salzform sie nicht notwendigerweise basisch ist.
In der vorliegenden Erfindung ist die Grund-(basische)-medizin mit einem unangenehmen Geschmack Ticlopidinhydrochlorid, Maprotilinhydrochlorid, Iphenprodiltartrat, Berberinhydrochlorid, Digitoxin, Sulpyrin, Azelastinhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chloramphenicol, Aminophyllin, Erythromycin, Phenobarbital, Calciumpantothensäure, Indeloxazinhydrochlorid, Aminoguanidinhydrochlorid, Donepezilhydrochlorid, (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz oder Cefcapenhydrochlorid. Unter diesen Verbindungen wird für Donepezilhydrochlorid und (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz eine insbesondere ausgezeichnete Wirkung ausgeübt. Donepezilhydrochlorid wird chemisch als 1-Benzyl-4-(5,6-dimethoxyindanon-2-yl)methylpiperidin-Hydrochloridsalz bezeichnet, wobei es sich um eine therapeutische Medizin für leichte bis mittlere Schwere-Grade der Alzheimerschen Erkrankung handelt und ihre wässrige Lösung hat eine scharfe Bitterkeit und löst ein Taubheitsgefühl im Mund aus. Zusätzlich ist (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochlorid ein effektives Antibiotikum bei oraler Verabreichung, hat jedoch einen stark bitteren Geschmack.
Ein saures Polysaccharid, gewählt aus Carrageen, Chondroitinsulfat, Dextransulfat, Alginsäure, Gellangummi, Xanthanlösung und einer Salzform daraus ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten. Im Hinblick auf Carrageen sind einige Arten, wie ι, κ, λ und ähnliche bekannt und jede Art kann verwendet werden und insbesondere werden für Flüssigkeiten oder Gelees κ-Carrageen, λ-Carrageen bevorzugt und Dextransulfat wird ebenfalls bevorzugt.
Für Feststoffe werden insbesondere κ-Carrageen, Chondroitinnatriumsulfat und Natriumalginat bevorzugt.
Auf dem Markt befindliches Carrageen kann verwendet werden und ist erhältlich von der FMC Corporation: USA, Systems Bio Industries Co., Ltd. usw.
Eine orale Medizin gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Dosierungsform, die oral als Feststoff, Flüssigkeit oder Gelee verabreicht werden kann. Typische Beispiele für die Feststoffe beinhalten Körner, feine Körner, Pulver, Tabletten, Pillen usw. und typische Beispiele für die Flüssigkeiten beinhalten Sirups, Elixiere, Emulsionen, Suspensionen und ähnliches und insbesondere wird der Fall der Körner, feinen Körner, Pulver, Sirups und Gelees bevorzugt.
Diese Dosierungsformen werden in der japanischen Pharmakopöe beschrieben, mit der Ausnahme von Gelees.
Ein Verabreichungsverfahren für eine orale Medizin gemäß der vorliegenden Erfindung sollte nicht besonders begrenzt sein und gemäß einer Eigenschaft einer Medizin kann die orale Medizin oral einmal oder mehrmals pro Tag vor, nach oder zwischen Mahlzeiten verabreicht werden.
Da die Menge einer Medizin in Feststoffen je nach Eigenschaft einer Medizin sich unterscheidet, kann dies nicht allgemein ausgedrückt werden, jedoch liegt die Menge einer Medizin bei einer Verabreichung üblicherweise in einem Bereich von 0,1 bis 1000 mg.
Die Konzentration einer Medizin in oralen Flüssigkeiten, die einen unangenehmen Geschmack verhindern, liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 500 mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von 0,5 bis 100 mg/ml. Wenn eine Medizin Donepezilhydrochlorid ist, liegt die Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 mg/ml.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegt der Anteil eines anionischen Polymers zu einer basischen Substanz üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-Teilen im Hinblick auf 1 Gew.-Teil einer basischen Substanz.
In dem Fall, dass die orale Medizin gemäß der vorliegenden Erfindung ein Feststoff ist, werden Medizin und anionisches Polymer homogen ver mischt, um eine Wirkung zur Verhinderung eines unangenehmen Geschmacks zu erhalten. Weiterhin werden die Medizin und Füllstoffe und ähnliches vermischt und getrennt wird ein anionisches Polymer in einem Lösungsmittel wie Wasser gelöst, falls nötig mit einem anderen Bindemittel vermischt und dann graduell der Medizin, die granuliert werden soll zugefügt, wobei im Ergebnis ebenfalls eine Wirkung zur Verhinderung eines unangenehmen Geschmacks erhältlich ist. Abhängig von der Art einer Medizin haben einige Medizinen größere Wirkungen bei der Verhinderung eines unangenehmen Geschmacks, wenn sie granuliert werden.
Ein Herstellungsverfahren für eine orale Medizin gemäß der vorliegenden Erfindung, die einen unangenehmen Geschmack verhindert, sollte nicht besonders begrenzt sein und die Medizin kann durch ein üblicherweise verwendetes Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden für Körner Füllstoffe wie Lactose, Mannit, Stärke und kristalline Cellulose usw., Desintegrationsmittel und ähnliche, wie z.B. Carboxymethycellulose usw. weiter in eine Medizin und κ-Carrageen gemischt, unter Zugabe einer Lösung, worin ein Bindemittel, wie z.B. Hydroxypropylcellulose enthalten ist, wobei die Körner durch die Verwendung eines Granulators, der üblicherweise verwendet wird, hergestellt werden können. Zusätzlich sollte ein Verfahren zur Herstellung einer oralen flüssigen Medizin nicht besonders begrenzt sein. Beispielsweise werden eine Grundmedizin und ein anionisches Polymer in Wasser gelöst, um die oralen Flüssigkeiten herzustellen. Weiterhin wird ein Süßmittel, wie z.B. Rohrzucker, Xylit, Mannit, Glucose, Aspartam und Saccharin und ein Geschmacksumwandlungsmittel, wie z.B. Vanilleessenz und Apfelgeruch hinzugefügt werden. Da die orale Medizin gemäß der vorliegenden Erfindung einen unangenehmen Geschmack verhindert, der für die Medizin charakteristisch ist, wie z.B. einen bitteren Geschmack, eine Taubheit und Kontraktion, wird sie einfach verabreicht und die Compliance eines Patienten verbessert sich. Insbesondere ist sie für Kleinkinder und ältere Menschen effektiv. Der Mechanismus, durch den die orale Medizin gemäß der vorliegenden Erfindung einen unangenehmen Geschmack verhindert, wird wie folgt angesehen. Das heißt, es wird angenommen, dass wenn eine basische (Grund-)Substanz mit einem unangenehmen Geschmack eine Wechselwirkung mit einem sauren Polysaccharid hervorruft, das in Speichel zu lösen ist oder durch Abnahme der freien Form in einer Lösung, sich eine Bindungsrate der basischen Substanz an einen Rezeptor der Zunge vermindert und zusätzlich sich auch das Auftreten eines Taubheitsgefühls vermindert.
Experimentelles Beispiel
Test 1
2 mg/ml einer wässrigen Donepezilhydrochloridlösung wurden hergestellt. Nachdem 50 mg κ-Carrageen, Chondroitinsulfat oder Dextransulfat in 5 ml der wässrigen Lösung gelöst worden waren, nahmen zwei Prüfpersonen (die durch A und B in der Tabelle dargestellt werden) die gesamte Menge der Lösung in ihren Mund und bewerteten dann den Grad des bitteren Geschmacks und ein Taubheitsgefühl gemäß fünf Graden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Wie aus Tabelle 1 deutlich wird, kann ein bitterer Geschmack von Donepezilhydrochlorid deutlich durch Zugabe von λ-Carrageen und ähnlichem kontrolliert werden.
Test 2
Durch die Verwendung von Ticlopidinhydrochlorid (20 mg/ml), Maprotilinhydrochlorid (5 mg/ml) und Ifenprodil-Weinsäure (4 mg/ml), wurde eine Wirkung von Carrageen zur Verhinderung eines bitteren Geschmacks und einer Taubheit untersucht. Ein Überprüfungsverfahren und ein Bewertungsstandard basierten auf Test 1. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Wie aus Tabelle 2 deutlich wird, kann ein bitterer Geschmack und ein Taubheitsgefühl durch jede Medizin deutlich durch die Zugabe von Carrageen kontrolliert werden. Insbesondere ist der Geschmack von Ticlopidinhydrochlorid extrem bitter und stimulativ, es erweist sich jedoch die extrem ausgezeichnete Wirkung der vorliegenden Erfindung, dass nämlich der bittere Geschmack und die Taubheit durch Zugabe von Carrageen deutlich kontrolliert werden können.
Test 3
Natriumalginat, Natriumchondroitinsulfat, κ-Carrageen, t-Carrageen, Mannit, Maisstärke, Copolyvidon und ähnliche wurden mit (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz (dargestellt als Verbindung A in Tabelle 3) in den in Tabelle 2 dargestellten Verhältnissen vermischt und Körner wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. Der Test wurde durch drei Prüfpersonen durchgeführt, die 0,5 g jedes Korns für die Überprüfung in ihrem Mund behielten und die Bewertung wurde durch einen Bewertungsstandard von sieben Graden wie folgt durchgeführt.

+4: aufgrund der starken Bitterkeit unmöglich zu verabreichen, +3: sehr bitter, +2: bitter, +1: etwas bitter, 0: kein Geschmack, –1: kein Gefühl einer Bitterkeit, –2: recht schmackhaft.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Es wird aus Tabelle 3 deutlich, dass die mit dem anionischen Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung kombinierten Körner einen bitteren Geschmack bemerkenswert gut kontrollieren.
Test 4
Gemäß der in Tabelle 4 dargestellten Behandlung wurden Ticlopidinhydrochlorid, κ-Carrageen, Maisstärke, Mannit und Hydroxypropylcellulose (repräsentiert durch HPC-L in Tabelle 4) ausreichend vermischt und Wasser wurde daraufhin zugefügt und sie wurden granuliert, um Körner zu erhalten.
Zwei Prüfpersonen hielten 0,5 g dieser Körner in ihrem Mund und die Bewertung wurde durchgeführt. Der Bewertungsstandard basierte auf Beispiel 1. Das Ergebnis wurde in Tabelle 4 dargestellt.
Wie aus Tabelle 4 deutlich wird, kann die gegenwärtig angewandte Erfindung einen extrem unangenehmen Geschmack von Ticlopidin selbst im festen Zustand verhindern.
Aus den oben dargestellten Tests wird die bemerkenswerte Wirkung der gegenwärtig angewandten Erfindung deutlich.
Beispiele
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung im Detail gemäß den Beispielen beschrieben, jedoch sollte der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht durch diese Beispiele begrenzt werden.
Beispiel 1
100 mg Donepezilhydrochlorid, 300 mg Natriumsaccharin und 14 g Povidon wurden in 50 g gereinigtem Wasser gelöst und getrennt davon wurden 700 mg κ-Carrageen zu 50 g gereinigtem Wasser zugegeben und dies wurde auf 80°C zur Lösung erwärmt. Nachdem abgekühlt wurde, wurden beide Lösungen vermischt und 300 mg Methylparaben und 20 mg Propylparaben wurden in einer geringen Menge Propylenglycol gelöst, der der obigen Mischung zuzufügen war, so dass Sirups hergestellt wurden.
Beispiel 2
40 g Xylit wurden zu 50 g gereinigtem Wasser zugefügt und diese wurden zur Lösung auf 80°C erwärmt. Getrennt davon wurden 200 mg Donepezilhydrochlorid in 50 ml gereinigtem Wasser gelöst und 0,56 g κ-Carrageen, 1,0 g λ-Carrageen, 0,15 g Johannisbrotgummi, 0,22 g Gellangummi, 0,15 g Xanthanlösung, 0,19 g Natriumcitrat, 0,19 g Calciumlactat, 0,94 g Lactose und 40 g pulverförmiger hydrierter Maltosestärkesirup wurden hinzugefügt und zusätzlich wurde das so hergestellte xylithaltige gereinigte Wasser hinzugefügt und dieses wurde bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf 80°C wurden 0,6 g Zitronensäure zugemischt, wozu gereinigtes Wasser zugefügt wurde, so dass das Gesamtgewicht 200 g betrug. Dieses wurde in Gefäße in Anteilen von 10 g pipettiert und dann zur Herstellung von Gelees abgekühlt.
Beispiel 3
15 g (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz, 15 g κ-Carrageen, 30 g Maisstärke und 40 g Mannit wurden durch Verwendung eines Walzgranulators vermischt und ungefähr 20 ml Wasser wurden langsam hinzugefügt und eine feuchte Masse wurde hergestellt und dann durch ein Sieb mit 32 mesh getrocknet, so dass Körner hergestellt wurden.
Beispiel 4
15 g der in Beispiel 3 verwendeten Arzneimittelsubstanzmedizin, 15 g Natriumcondroitinsulfat und 70 g Mannit wurden durch Hilfe des Granulators vermischt und ungefähr 20 ml Wasser wurden langsam hinzugefügt und eine feuchte Masse wurde hergestellt und dann durch ein Sieb mit 32 mesh getrocknet, so dass Körner hergestellt wurden.
Beispiel 5
15 g der in Beispiel 3 verwendeten Arzneimittelsubstanz, 15 g Carrageen (Mischung aus ι-Carrageen und κ-Carrageen), 15 g Copolyvidon und 55 g Mannit wurden durch Verwendung des Granulators vermischt und ungefähr 15 ml Wasser wurden langsam hinzugefügt und eine feuchte Masse wurde hergestellt und dann durch ein Sieb mit 32 mesh getrocknet, so dass Körner hergestellt wurden.
Beispiel 6
58 g der in Beispiel 3 verwendeten Arzneimittelsubstanz, 58 g κ-Carrageen, 120 g Maisstärke, 130 g Mannit und 16 g Aerosil wurden vermischt, woraufhin 8 g Natriumalginat, gelöst in 392 ml Wasser und eine geringe Menge Red-102-Pigment durch Verwendung eines Fließbettgranulators aufgesprüht wurden und diese wurden dann getrocknet. Als Nächstes wurden 2 g Erdbeeressenz daraufgesprüht und dies wurde getrocknet, woraufhin 8 g Aspartam zugemischt wurde, so dass feine Körner hergestellt wurden.
Beispiel 7
15 g der in Beispiel 3 verwendeten Arzneimittelsubstanz, 14,5 g κ-Carrageen, 30 g Maisstärke und 40 g Mannit wurden vermischt, woraufhin 0,5 g λ-Carrageen, gelöst in 25 ml Wasser, durch Verwendung des Fließbettgranulators aufgesprüht wurden, so dass feine Körner hergestellt wurden.
Beispiel 8
10 g Cefcapenpivoxilhydrochlorid, 10 g κ-Carrageen, 30 g Maisstärke, 48 g Mannit und 2 g Aspartam wurden durch Verwendung eines Walzgranulators vermischt und 20 ml Wasser wurden langsam hinzugefügt und eine feuchte Masse wurde hergestellt und dann durch ein Sieb mit 32 mesh getrocknet, so dass Körner hergestellt wurden. Tabelle 1 Bewertungsstandard
Ergebnisse
Tabelle 2
Tabelle 3

Anmerkung 1: Wenn dies mit Wasser verabreicht wurde, wurde danach eine Bitterkeit gespürt.

mg/g eines Korns

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung, umfassend eine Grundmedizin und ein anionisches saures Polysaccharid, gewählt aus Carrageen, Chondroitinsulfat, Dextransulfat, Alginsäure, Gellangummi und Xanthanlösung, wobei die Grundmedizin für sich selbst einen unangenehmen Geschmack aufweist, und wobei die Grundmedizin und das Polysaccharid miteinander in Wechselwirkung treten, um den unangenehmen Geschmack zu reduzieren, indem die Bindungsrate der Grundmedizin an die Geschmacksrezeptoren vermindert wird, wobei die Grundmedizin Ticlopidinhydrochlorid, Maprotilinhydrochlorid, Iphenprodiltartrat, Berberinhydrochlorid, Digitoxin, Sulpyrin, Azelastinhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chloramphenicol, Aminophyllin, Erythromycin, Phenobarbital, Calciumpantothensäure, Indeloxazinhydrochlorid, Aminoguanidinhydrochlorid, Donepezilhydrochlorid, (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz oder Cefcapenhydrochlorid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Grundmedizin Donepezilhydrochlorid oder (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl(+)-(6R,7R)-7{(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die Grundmedizin Donepezilhydrochlorid und das anionische saure Polysaccharid Carrageen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das anionische saure Polysaccharid in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-Teilen im Hinblick auf 1 Gew.-Teil der Grundmedizin enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das anionische saure Polysaccharid in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-Teilen im Hinblick auf 1 Gew.-Teil der Grundmedizin enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei sich die Zusammensetzung in Form von Körnern, einem Pulver, einer Flüssigkeit, einem Sirup oder einem Gelee befindet.
Verfahren zur Reduktion des unangenehmen Geschmacks einer Grundmedizin, das den Schritt der Vermischung eines anionischen sauren Polymers, gewählt aus Carrageen, Chondroitinsulfat, Dextransulfat, Alginsäure, Gellangummi und Xanthanlösung mit einer Grundmedizin umfasst, wobei die Grundmedizin isoliert einen unangenehmen Geschmack aufweist und wobei die Grundmedizin und das Polysaccharid miteinander in Wechselwirkung treten, um den unangenehmen Geschmack durch Verminderung der Bindungsrate der Grundmedizin an die Geschmacksrezeptoren zu reduzieren, wobei die Grundmedizin Ticlopidinhydrochlorid, Maprotilinhydrochlorid, Iphenprodiltartrat, Berberinhydrochlorid, Digitoxin, Sulpyrin, Azelastinhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chloramphenicol, Aminophyllin, Erythromycin, Phenobarbital, Calciumpantothensäure, Indeloxazinhydrochlorid, Aminoguanidinhydrochlorid, Donepezilhydrochlorid, (RS)-1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethyl(+)-(6R,7R)-7((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid}-3-N,N-dimethylcarbamoyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicylco[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat-Hydrochloridsalz oder Cefcapenhydrochlorid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Grundmedizin Donepezilhydrochlorid und das anionische saure Polysaccharid Carrageen ist.