KR20000046974A - 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물ㅇ - Google Patents

아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물ㅇ Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 아세글루타미드 알루미늄과 맛 차폐제로서 카라기난을 함유하는 것을 특징으로 하는 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물에 관한 것으로서, 추가적인 생산공정이나 비용을 들이지 않고 아세글루타미드 알루미늄의 쓴 맛과 떫은 맛을 효과적으로 차폐함으로써 환자의 복약 순응도를 높이고 장기복용이 원활히 이루어지도록 할 뿐 아니라, 현탁제 또는 액제로 제형화하는 경우 물리학적으로 안정하게 존재할 수 있게 한다.

Description

아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물
본 발명은 항궤양제(anti-ulcerative agent)로 유용한 아세글루타미드 알루미늄(aceglutamide aluminum; pentakis(N2-acetyl-L-glutaminato)tetrahydroxytri -aluminum, C35H59Al3N10O24)의 경구 투여용 제제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성 성분으로서 아세글루타미드 알루미늄과 맛 차폐제로서 카라기난(carageenan)을 함유하는 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물에 관한 것이다.
아세글루타미드 알루미늄은 위점액, 점막 성분 생성 촉진 작용으로 손상된 점막의 신속한 재생을 돕고(문헌[Tanaka, H., Gastric cytoprotection of aceglutamide aluminum in rats, Drug Res., 36, 1485-1489(1986)]), 육아 형성 촉진 작용으로 손상된 육아 조직의 회복을 촉진한다(문헌[Tanaka, H., Kojima, T. and Marumo, H., Effect of N-acetyl-L-glutamine aluminum complex(KW-110) on hexosamine content in gastric mucosa, Pharmacometrics 9, 519-522(1975)]). 또한 점막 부착 작용으로 손상된 점막을 보호하는 작용을 하여 점막이 더 이상 위산의 공격을 받지 않도록 하며(문헌[Brown, S., Mendoza, N., Bertholf, R.L., Ross, R., Wills, M.R. and Savory, J., Absorption of aluminum from aceglutamide aluminum in healthy adult males, Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 53, 105-116(1986)]), 지속적 제산 작용 및 펩신 활성 억제 작용으로 점막에 대한 공격인자를 지속적으로 제거하는(문헌[Harada, M. and Yano, S., Inhibitory effect of an antiulcer agent, N-acetyl-L-glutamine aluminum complex(KW-100) and related compounds on gastric erosion and mobility in stressed animals, Pharmacometrics 8, 1-6(1974)]), 다양한 기전을 가진 궤양 치료제이다.
종래에는 이러한 아세글루타미드 알루미늄 제제로서 과립제로 시판된 "그루말(Glumal) 과립"과 현탁제가 있었으나, 그 특유의 쓴 맛과 떫은 맛으로 장기 복용이 어려워 환자들이 중도에 복용을 중단함으로써 궤양 치료율이 저하되는 문제점이 있었다. 특히 그루말 과립은 특유의 쓴 맛으로 인하여 많이 이용되지 못하다가 현재는 판매가 중지된 실정이다. 이에 따라, 아세글루타미드 알루미늄을 이용한 제제에서는 특유의 쓴 맛과 떫은 맛을 차폐하는 문제가 가장 큰 문제로 대두되었다.
현재까지 의약품중 주약(主藥)의 쓴 맛을 차폐하는 방법으로는 (ⅰ) 감미제를 사용하는 방법, (ⅱ) 미각돌기에서 맛을 느끼지 못하도록 주성분을 불용성 물질로 코팅하는 방법, (ⅲ) 최근 개발된 방법으로서, 쓴 맛을 느끼는 미각 돌기를 마비시키는 물질을 사용하는 방법 등이 있다. 그러나 상기 방법 (ⅰ)은 저렴하고 간단하지만 주약의 쓴 맛이 매우 강렬할 경우에는 감미제의 단 맛으로 인하여 쓴 맛이 상대적으로 더욱 강하게 느껴지는 문제점이 있다. 아세글루타미드 알루미늄의 경우에도 초창기에는 백당, 솔비톨, 아스파탐 등의 당류를 사용하여 특유의 거부감을 유발하는 떫은 맛을 차폐하려 하였으나 오히려 거부감을 유발하는 맛이 부각되어 복용을 더욱 어렵게 만들었다. 상기 방법 (ⅱ)는 맛의 효과적인 차폐는 가능하지만 추가적인 생산공정 및 시설을 필요로 하여 생산 단가가 상승하고 코팅공정으로 인하여 수율이 저하하는 문제점이 있다. 특히, 현탁제로 제형화할 때에는 이물감이 남아 복용이 불편하고 침전이 발생하여 정확한 약용량을 복용할 수 없으며 신속한 효과를 기대하기 어려운 문제점이 있다. 또한 상기 방법 (ⅲ)은 맛의 완전한 차폐가 어렵고 복용후의 거부감으로 현실적으로는 사용하기 어려운 방법이라는 문제점이 있다.
따라서 아세글루타미드 알루미늄의 약리학적 효과를 최대한으로 발현하기 위해서는 그 특유의 쓴 맛과 떫은 맛을 효과적으로 차폐하여야 하고, 특히 액제나 현탁제로 제형화할 경우에는 아세글루타미드 알루미늄이 침전되는 등의 문제가 발생하지 않고 물리학적으로 안정하게 존재할 수 있도록 제형화하는 것이 필수적이라 할 것이다.
한편, 카라기난은 식물, 해초, 동물의 콜라겐으로부터 채취되는 고분자량의 폴리머로서, 폴리사카라이드(polysaccharide)류에 포함되는 하이드로콜로이드(hydrocolloid)이다. 카라기난은 β-(1→3)-D-갈락토스 및 (1→4)-3,6-언하이드로-D- 또는 L-갈락토스가 교대되는 공중합체로 이루어지며, 설페이트 에스테르 및/또는 다른 치환기의 함량에 있어서 상이한 몇몇 종류(iota-카라기난, kappa-카라기난 등)가 알려져 있다. 현재까지 카라기난은 식품 또는 비식품, 특히 우유 또는 수계(water system)에서, 겔화제(gelling agent), 안정화제(stabilizing agent) 및 점증제(viscosity builder)로서 사용되어 왔다. 그러나, 카라기난을 어떠한 용도로든 상기 아세글루타미드 알루미늄과 배합하여 사용한 적은 없었을 뿐만 아니라, 어떠한 경우에도 쓴 맛이나 떫은 맛을 비롯한 여러 가지 맛을 차폐하기 위한 용도 또는 이와 유사한 용도로 사용한 적은 전혀 없었다.
본 발명자들은 아세글루타미드 알루미늄의 약리학적 유용성에 영향을 미치지 않으면서 그 특유의 쓴 맛과 떫은 맛을 어떠한 추가적인 공정 없이 효과적으로 차폐하고 특히 현탁제로 제형화하는 경우 제조 후 보존 기간 중에 침전이 형성되지 않아 물리학적으로 안정한 처방을 얻기 위하여 지속적인 연구를 수행한 결과, 아세글루타미드 알루미늄을 카라기난과 배합함으로써 추가적인 생산공정이나 비용을 들이지 않고 그 쓴 맛과 떫은 맛을 효과적으로 차폐할 수 있을 뿐 아니라, 현탁제나 액제로 제형화할 때 물리적으로 서로 상분리가 일어나지 않도록 완전히 용해된 상태에서 제형화할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 아세글루타미드 알루미늄의 쓴 맛과 떫은 맛을 추가적인 생산공정이나 비용을 들이지 않고 효과적으로 차폐함으로써 환자의 복약 순응도를 높이고 장기 복용이 원활히 이루어지도록 할 뿐 아니라, 현탁제 또는 액제로 제형화하는 경우 물리학적으로 안정하게 존재할 수 있게 하는, 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성 성분으로서 아세글루타미드 알루미늄과 맛 차폐제로서 카라기난을 함유하는 것을 특징으로 하는 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 전체 조성물 대비 1∼30중량%의 아세글루타미드 알루미늄과 0.01∼10중량%의 카라기난을 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 산제, 과립제, 건조 시럽제, 현탁제, 액제, 정제 및 츄어블 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는 것이 바람직하며, 그중에서도 현탁제 또는 액제로 제형화되는 것이 더욱 바람직하다. 또한 현탁제 또는 액제로 제형화될 때, 전제 조성물 대비 0.01∼0.1중량%의 카라기난을 함유하는 것이 더욱 바람직하며, 감미제 또는 방향제를 추가로 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 하기와 같다.
본 발명에 따르면, 궤양 치료에 유효한 약리학적 활성에도 불구하고 특유의 쓴 맛과 떫은 맛으로 인해 복용에 많은 어려움이 따르던 공지의 아세글루타미드 알루미늄을 공지의 폴리사카라이드류인 카라기난과 배합함으로써, 추가적인 생산공정이나 비용을 들이지 않고도 아세글루타미드 알루미늄의 쓴 맛과 떫은 맛을 획기적으로 차폐할 수 있다. 본 발명자들은 여러 가지 폴리사카라이드류를 이용하여 아세글루타미드 알루미늄 특유의 쓴 맛과 떫은 맛을 차폐할 수 있는지 여부에 대해 실험하였고, 그 결과 카라기난만이 아세글루타미드 알루미늄의 맛을 효과적으로 차폐할 수 있음을 확인하였다. 또한 카라기난이 쓴 맛이나 떫은 맛을 갖는 여러 가지 약물 중에서도 특히 아세글루타미드 알루미늄에 대해 탁월한 맛 차폐 효과를 갖는다는 사실을 확인하였다.
본 발명의 경구 투여용 제제 조성물은 각 제형별로 차이는 있지만 조성물 총중량을 기준으로 하여 주성분인 아세글루타미드 알루미늄은 1∼30중량%, 바람직하게는 2∼20중량%로 함유하는 것이 바람직한 바, 상기 함량 범위에서 아세글루타미드 알루미늄의 충분한 약리학적 효과를 기대할 수 있기 때문이다. 카라기난은 0.01∼10중량%로 함유하는 것이 바람직한 바, 10중량%를 초과하는 경우에는 통상의 제조방법으로 제조할 때 지나치게 점도가 높아서 실제 생산시 문제가 발생할 수 있으며, 0.01중량% 미만인 경우에는 농도가 너무 낮아서 효과적인 맛 차폐가 어려울 수 있기 때문이다.
본 발명에 따른 경구 투여용 제제 조성물은 약제학적으로 허용가능한 통상적인 부형제와 함께, 산제, 과립제, 건조 시럽제, 현탁제, 액제, 정제 또는 츄어블 정제와 같은 통상적인 제형으로 제형화될 수 있다. 한편, 카라기난은 현탁제에서 현탁화제로 사용되는 경우 특유의 유동학적 특징으로 인해 외부 자극이 없는 상태에서는 높은 점도를 유지하고 일단 자극이 주어지면 급격히 점도가 저하하는 특성을 갖는, 소위 "가성 플라스틱 유동(pseudoplastic flow)"을 갖게 하므로, 보관 상태에서 현탁성이 중시되는 현탁제에 매우 적합한 부형제이다. 이에 따라, 본 발명의 경구 투여용 제제 조성물을 현탁제나 액제로 제형화하면 복용이 간편할 뿐 아니라 제조후 보존 기간 중 침전이 형성되지 않는 안정한 제제를 얻을 수 있게 되므로 바람직하다. 이와 같이 본 발명의 제제 조성물을 현탁제로 제형화하는 경우에는, 전체 조성물 대비 0.01∼0.1중량%의 카라기난을 함유하는 것이 좋은데, 그 이유는 현탁액으로 제조하는 경우 카라기난의 농도가 0.1중량%를 초과하면 점도가 지나치게 높아져 액상 제제의 주요한 성질인 유동성을 상실할 수 있으며, 0.01중량% 미만이면 농도가 지나치게 낮아서 맛 차폐의 뚜렷한 효과를 기대하기 어려울 수 있기 때문이다.
또한 고형 제제 보다 쓴 맛과 떫은 맛이 두드러지게 나타나는 특성을 갖는 현탁제나 액제의 경우에는, 카라기난을 사용하여 쓴 맛과 떫은 맛을 일차로 차폐한후 복용하기에 좋은 맛을 내기 위하여 통상적인 감미제를 추가로 첨가하는 것이 더욱 적합하다. 감미제로는 백당, 솔비톨, 스테비오사이드 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 아세글루타미드 알루미늄:감미제를 중량기준으로 1:1∼1:10의 비율로 첨가하는 것이 좋다. 이때 좋은 풍미를 위하여 통상의 방향제를 첨가할 수도 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 바람직한 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하고자 하나, 이것은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 어떤식으로든지 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1] 아세글루타미드 알루미늄 정제의 제조
성분 함량(g)
아세글루타미드 알루미늄 5
락토스 모노하이드레이트 55.1
옥수수전분 29
PVP K-30 5
마그네슘 스테아레이트 0.9
카라기난 5
상기 표 1과 같이 배합한 것을 통상의 정제 제조 방법에 따라 아세글루타미드 알루미늄 정제를 제조하였다.
[실시예 2] 아세글루타미드 알루미늄 산제 및 과립제의 제조
성분 함량(g)
아세글루타미드 알루미늄 20
락토스 74.5
카라기난 5.5
상기 표 2와 같이 배합한 것을 통상의 산제 및 과립제 제조 방법에 따라 아세글루타미드 알루미늄 산제 및 과립제를 제조하였다.
[실시예 3] 아세글루타미드 알루미늄 현탁제의 제조 (1)
성분 함량(g)
아세글루타미드 알루미늄 35.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 7.45
카라기난 0.4
D-솔비톨액 250.0
감미제 40.0
방향제 5.2
항균제 0.15
정제수 661.8
상기 표 3과 같이 배합한 것을 통상의 현탁제 제조 방법에 따라 아세글루타미드 알루미늄 현탁제를 제조하였다.
[실시예 4] 아세글루타미드 알루미늄 현탁제의 제조 (2)
성분 함량(g)
아세글루타미드 알루미늄 40.0
수산화마그네슘 133.5
수산화알루미늄 157.5
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 7.45
카라기난 0.7
D-솔비톨액 250.0
감미제 40.0
방향제 5.2
항균제 0.15
정제수 365.5
상기 표 4와 같이 배합한 것을 통상의 현탁제 제조 방법에 따라 아세글루타미드 알루미늄 현탁제를 제조하였다.
[실시예 5] 아세글루타미드 알루미늄 츄어블 정제의 제조
성분 함량(g)
아세글루타미드 알루미늄 10
솔비톨 35
슈가 25
만니톨 20
포비돈 8
마그네슘 스테아레이트 1.5
카라기난 0.5
상기 표 5와 같이 배합한 것을 통상의 츄어블 정제 제조 방법에 따라 아세글루타미드 알루미늄 츄어블 정제를 제조하였다.
[비교예 1]
상기 실시예 3에서, 표 3의 성분중 카라기난을 제외하고 배합한 것을 제외하고는 실질적으로 동일하게 실시하여 아세글루타미드 알루미늄 현탁제를 제조하였다.
[실험예]
본 발명에 따른 카라기난의 아세글루타미드 알루미늄의 쓴 맛 및 떫은 맛을 차폐하는 효과를 검증하기 위하여 실시예 3 및 비교예 1로부터 수득한 아세글루타미드 알루미늄의 현탁제에 대하여 관능 검사를 실시하였다.
관능 검사는 단순 차이 식별, 차이 지적 및 질 선택에 사용될 수 있는 2점 대비 시험법으로 진행하였으며 검사에 참여한 패널원들은 남녀를 구분하지 않고 본 제제에 대해 어떠한 선입관도 없는 무관한 사람 27명으로 구성하였다. 상기 방법으로 진행할 경우, 정답률은 50%이며 X2검정 및 2점 대비 시험표의 유의 검정표에 따라 판단하였다. 또한 패널원들이 맛을 본후 선호도가 높은 샘플에 대하여 순위 번호 1을 부여하였고 선호도가 낮은 샘플에 대하여 순위 번호 2를 부여하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
시험자 실시예 3 비교예 1
1 2 1
2 1 2
3 1 2
4 1 2
5 1 2
6 1 2
7 1 2
8 2 1
9 1 2
10 1 2
11 1 2
12 1 2
13 1 2
14 2 1
15 1 2
16 2 1
17 1 2
18 1 2
19 1 2
20 1 2
21 2 1
22 1 2
23 1 2
24 1 2
25 1 2
26 1 2
27 1 2
선호도 합계 22 5
결과 판정은 2점 대비 시험표의 유의 검정표를 사용하였으며, 검사 횟수가 27일 경우 유의 차이를 위한 최소 정답자 수는 5%에서는 20명이었으며 1%에서는 21명이었다. 상기 표 6으로부터, 실시예 3의 정답자 수가 1%의 유의 차이를 고려한 최소 정답자 수인 21명을 넘어선 22명이었으므로, 실시예 3이 비교예 1에 비하여 현저한 맛 향상을 보였으며 주성분의 거부감을 유발하는 맛을 효과적으로 차폐한 것으로 판단할 수 있다.
본 발명에 따른 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물은 추가적인 생산공정이나 비용을 들이지 않고 아세글루타미드 알루미늄의 쓴 맛과 떫은 맛을 효과적으로 차폐함으로써 환자의 복약 순응도를 높이고 장기 복용이 원활히 이루어지도록 할 뿐 아니라, 현탁제 또는 액제로 제형화하는 경우 물리학적으로 안정하게 존재할 수 있게 한다.

Claims (6)

  1. 활성 성분으로서 아세글루타미드 알루미늄과 맛 차폐제로서 카라기난을 함유하는 것을 특징으로 하는 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 전체 조성물 대비 1∼30중량%의 아세글루타미드 알루미늄과 0.01∼10중량%의 카라기난을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 산제, 과립제, 건조 시럽제, 현탁제, 액제, 정제 및 츄어블 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 현탁제 또는 액제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 전체 조성물 대비 0.01∼0.1중량%의 카라기난을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 감미제 또는 방향제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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