JPH09502709A - エストロン誘導体及びカルシウム塩含有の経口、水溶性製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 適切な、製薬学的に受容性のある賦形剤の存在下での、１種類の、治療的に有効量の、水溶性で安定なエストロゲン誘導体、及び少なくとも１種類の可溶性の、製薬学的に受容性のあるカルシウム塩を含有する、経口水溶性製薬組成物が本明細書に記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロン誘導体及びカルシウム塩含有の経口、水溶性製薬組成物 本発明は、代替的ホルモン治療（低エストロゲン性）のために、そして老年性 又は閉経後骨粗髭症の症例における骨の喪失の予防において有用な、エストロン 誘導体を含有する経口、水溶性製薬組成物に関する。 エストラジオールの代謝物であるエストロンは、代替的ホルモン治療（低エス トロゲン性）において、そして閉経後骨粗鬆症の症例又は卵巣摘出手術を受けた 女子における骨の喪失の予防において、エステルの形態（酢酸エステル、プロピ オン酸エステル）で又は水溶性抱合体（ナトリウム又は硫酸ピペラジン）として 、単独で又はその他の天然のエストロゲン類と配合して使用されている。 治療量のエストロンの投与は経口（錠剤）経路及び非経口又は経皮経路の両者 により有効である。 エストロゲン類は通常経口錠として投与され、それらの最も一般的な調製物は 抱合エストロゲン類（ウマの）、超微粉エストラジオール、及びエストロン硫酸 ピペラジン（エストロピパート）である。 エストロン含有の流体組成物の経口投与は、該化合物並びにそのエステル類の 水に対する非溶解性のために幾つかの問題を提起する。この問題は、その薬物を 固形の経口形態に調製することにより解決できるが、胃の段階での活性成分の不 完全な吸収並びに嚥下能の弱い患者に前述の形態の薬物を投与することの困難の 可能性の問題がまだ残されている。 経口の、水溶性の流体及び場合によっては発泡性の形態は、例えばアスピリン 、パラセタモール、カリウム、等の場合のように、活性成分の 吸収を促進することは周知である。更に、流体の発泡性の調製物はそれらの外観 及びそれらの調製物に良好な味をもたせる可能性の故に、患者に特に評価されて いる。 エストロンを含んでなる流体形態の調製のためには、それらの水溶性の化合物 を提供する必要がある。アルカリ−抱合エストロン塩（硫酸ナトリウム塩）は水 溶性であるが、水性の媒体中で不安定で、不溶性生成物を沈澱させる。 骨喪失の予防治療においては、その患者にカルシウム補給剤を処方することは 一般的な習慣である。噛む錠剤、通常の経口錠及び発泡調製物ですらを含む、多 数のカルシウム調製物が市販されている。 これらの市販調製物の経口吸収は、そのカルシウム塩（炭酸塩、クエン酸塩、 グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、等）の性状により変動する可能性があるが、 満足するべきものと思われる。市販のカルシウム調製物の広範な記載は、the 3r d edition of Martindale,The Extra Pharmacopoeia、London，The Pharmaceuti cal Press,1993,page 853 to 856に認められる。 当業者が経口流体組成物中にエストロゲン誘導体をカルシウム塩と配合するこ とを考えたとすると、幾つかの困難な製薬学的技術及び薬理学の問題に直面した であろう。 該エストロゲン成分は濃厚電解質水溶液中で完全に可溶性でなければならず、 また中性もしくは塩基性のｐＨにおいて安定でなければならない、そしてもし該 流体調製物の生成されたｐＨが酸性ならば、該エストロゲン成分は、たとえ腸内 のｐＨで容易に吸収される微細分散コロイド形態として存在するとしても、抱合 形態（酸硫酸塩）において安定でな ければならない。 該カルシウム調製物は容易に水溶性でなければならず、澄明か又はわずかに濁 ったもので、しかし、一旦形成されると完全には吸収されない不溶性の残留物を 含まないような溶液を生成しなければならない。 配合錠もしくは小分包(sachet)は、特にエストロゲン成分に関して製薬学的に 安定で、そして受容性のある貯蔵可能期間をもたねばならない。 該錠剤もしくは小分包は、エストロゲン成分の加水分解又は該飽和水溶液から のカルシウム塩の沈澱を避けるために、好都合には短時間以内に、好適には数分 間以内に水に溶解せねばならない。 必要な場合には、容器壁に飽和溶液を噴霧すること、そして従って溶液から重 要なエストロゲン成分を取り去る可能性がある不溶性の輪に沈澱させることを避 けるために、該調製物の溶解時の発泡化は穏やかでなければならない。 該調製物の成分は、非常に少量存在するエストロゲン成分の分析的測定の精度 を妨げてはならない。更に該溶液の最終ｐＨは、より高いｐＨ値はカルシウム成 分を水酸化カルシウムとして沈澱させ易いし、そしてより低いｐＨ値はエストロ ゲン抱合体を加水分解させそしてより吸収されにくい遊離エストロンを生成する ために、７に非常に近くなければならない。 最後に、該調製物は患者の最大の容認を得るために、受容性のある、又は快適 な味をもたねばならない。 筆者が知る限りでは、すべての前記の問題を解決するべき説は当該技術分野に はまだない。 徹底的な実験の後、驚くべきことに、水溶性で安定なエストロゲン誘 導体とカルシウムの製薬学的に受容性のある可溶性の塩との配合が、経口投与さ れた場合に活性成分の良好な吸収を確実にもたらす、受容性のある流体、及び必 要な場合には発泡性製薬組成物の製造を可能にすることが見いだされた。 従って本発明の目的は、水溶性で安定なエストロゲン誘導体及び少なくとも１ 種類のカルシウムの可溶性塩の配合物を含有することを特徴とするような、経口 、水溶性製薬組成物である。好適には、本発明により提供された組成物は経口、 水溶性の発泡組成物の形態にある。 前記の組成物は、適量の水に添加すると、数分以内に完全に飲用可能な溶液を もたらす。 好都合には本発明による組成物中のカルシウムイオンの存在は、老年性もしく は閉経後骨粗鬆症の治療におけるエストロンの作用に更に治療的な支援をもたら す。本発明のその他の利点は、１種類の製薬組成物中に、２倍の治療的効果、エ ストロゲンの効果とミネラルの効果を提供することである。本発明の更にその上 の利点は、活性主成分の最適な経口吸収を確実にもたらす飲用可能な溶液を提供 し、それと同時に患者、特に嚥下困難性の高令の患者による良好な容認をもたら すことである。最後に本発明は薬物治療の経費を節約する製薬組成物を提供する 。 本発明の好適な態様においては、炭酸水素カルシウムが該カルシウム塩である 。 より好適な態様においては、炭酸カルシウムが該カルシウム塩である。 本発明の更により好適な態様においては、グリセロリン酸カルシウムが該カル シウム塩である。この最後の化合物はその水溶性及び高いカルシウム元素の含量 のために好適であり、そしてまた希望量のリンを提供 することもできる。 最も好適な態様においては、エストロピパート(estropipate)が該エストロゲ ン誘導体である。 エストロピパートは、ずっとより不安定なウマの抱合エストロゲン類又は不溶 性の非抱合エストロゲン調製物とは反対に、その水溶性及び安定性のために、最 も適切なエストロゲン誘導体であることが判明した。しかし、アンモニウム塩、 及びトロメタミン塩のような置換アンモニウム塩、可溶性のコハク酸塩、リン酸 エステルの塩及び当業者に周知の類似の製薬学的に受容性のある可溶性の誘導体 類のような、その他の、安定で適切なエストロゲン抱合物を使用することができ ることは明らかである。 本発明の組成物は顆粒又は錠剤の形態にすることができる。 前記の組成物は、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook” XVII Ed.,Mack pub.U.S.A..に記載されたように、当業者に周知の常法により調 製される。 既知のように、発泡は酸及び炭酸化物もしくは重炭酸化物との水性溶媒中での 反応により得られる。 最も良く使用される酸類はクエン酸、酒石酸、フマル酸及びホウ酸である。最 終溶液に快適な味を与える役目をもつ、クエン酸、酒石酸及びフマル酸、特にク エン酸が好適である。 本発明により使用可能な炭酸塩のうちで、ナトリウム、カリウム、リチウム及 びカルシウムの炭酸塩を挙げることができる。 炭酸カルシウムは本発明中で提供されるカルシウム及び発泡のために必要なＣ Ｏ₂の原料を同時に生成するので、より好適である。 当業者は結合剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、染料のような適切な賦形剤を使用 することが有用であると考える場合は、しかし本発明の範囲から逸脱しない限り において、いつでもそれらを使用することができる。 結合剤の例は糖類、グリシンである。 潤滑剤の例は安息香酸化物類、ポリエチレングリコール類、ロイシンである。 本発明の組成物の製造方法は、酸と炭酸化物間の早期の反応を避ける、特に低 湿度（最高３５％）及び温度（最高２５℃）にコントロールせねばならないよう な適切な条件下での処理法を提供する。 本発明による製薬組成物は末剤、顆粒、小分包、錠剤の形態、又は溶液剤のよ うな流体組成物の形態にすることができる。 該投与量は病理学の種類、患者の状態（年令、性別、体重）により決定され、 そして熟練した医者により確定されるであろうが、投与量の範囲は０．３７５か ら１．５０mg（ナトリウム硫酸エストロン０．３１２５から１．２５mgに相当す る）と記載されている。 本発明による可溶性又は発泡性組成物の調製物中に共存する、エストロピパー ト、カルシウム塩及びその他の賦形剤の比率は決定的ではない。特にエストロピ パート及びカルシウム塩は治療的に有効な量で投与単位の形態中に含有され、そ の際当業者は該製薬組成物の良好な発泡及び早急な溶解を確実にするために、酸 及び炭酸化物もしくは重炭酸化物との比率を容易に決定することができるであろ う。 下記の実施例は本発明を更に具体的に示す。 実施例１ １０，０００錠の発泡錠に対して下記の成分を使用した： 顆粒状炭酸カルシウム １７．２２kg 顆粒状クエン酸 ５．２０kg 顆粒状フマル酸 ３．０５kg エストロピパート （ピペラジンの硫酸エストロン１：１） ７．５０ g ロイシン塩化水素 １．００kg 可溶性フレーバー ５０ g シクラミン酸カルシウム ５０ g。 成分をミキサー（Ｐ−Ｋ Ｖ形ブレンダー、等）中にいれ２０分間混合する。 該混合物を小片にし、顆粒化しそしてふるう（１６メッシュで）。 ふるった顆粒を３０％未満の湿度で２０℃の温度の雰囲気中で錠剤化すると１ ０．０００錠の発泡錠が得られた。 前記の量は、必要な場合には発泡性のために必要なクエン酸の量も変えること により、エストロン又は元素のカルシウムの希望の薬量学に従って変化させるこ とができる。 実施例２ １０，０００錠の発泡錠に対して、下記の成分を使用した： グリセロリン酸カルシウム ５２．５０kg サッカロース ２２．３０kg ＰＥＧ６０００ １．００kg エストロピパート （ピペラジンの硫酸エストロン１：１） ７．５０g 二酸化シリコン ０．１０kg ステアリン酸マグネシウム ０．１０kg ロイシン １．５０kg クエン酸 １．７０kg アスパルテーム ５．００kg 重炭酸ナトリウム ５．００kg 該成分を実施例１の方法により処理すると１０，０００錠の発泡錠が得られた 。 実施例３ １０，０００個の発泡性小分包を、二酸化シリコン及びステアリン酸マグネシウ ム、クエン酸及び重炭酸ナトリウムを除いて、実施例２に記載された成分により 調製した。 実施例４ 経口流体製薬組成物は下記の単位組成物を使用して、常法により調製した： グリセロリン酸カルシウム ５．２５０ g サッカロース ２．２３０ g ＰＥＧ６００００ ０．１００ g エストロピパート ０．７５０mg ロイシン ０．１５０ g アスパルテーム ０．０５０mg 蒸留水 １００ g。 実施例５ 経口発泡性製薬組成物は下記の単位組成物により前記の実施例に従い調製した： エストロピパート ０．７５ mg グリセロリン酸Ｃａ ５．２５０ g クエン酸 ０．５ g 重炭酸ナトリウム ０．６５８mg スクロース ４．０００ g アスパルテーム ０．０４ g 香気剤（オレンジ） ０．０５ g すべての前記の実施例に対して、フレーバー剤、着色剤及び香気剤は常法によ り添加することができると考えられる。 前記の量は、必要な場合には発泡性のために必要なクエン酸の量も変えること により、エストロン又は元素のカルシウムの希望の薬量学に従って変更させるこ とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/06 ＡＢＪ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 33/06 ＡＢＪ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 適切な製薬学的に受容性のある賦形剤の存在下での、治療的に有効量の、 水溶性で安定なエストロゲン誘導体及び少なくとも１種類の可溶性で、製薬学的 に受容性のあるカルシウム塩を含有する、経口、水溶性の製薬組成物。 ２． 前記エストロゲンがエストロピパート（ピペラジン硫酸エストロン）であ ることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３． グリセロリン酸カルシウムが前記カルシウム塩であることを特徴とする、 請求の範囲第１−２項に記載の組成物。 ４． 炭酸カルシウムが前記カルシウム塩であることを特徴とする、請求の範囲 第１−２項に記載の組成物。 ５． 炭酸水素カルシウムが前記カルシウム塩であることを特徴とする、請求の 範囲第１−２項に記載の組成物。 ６． もう１種類の製薬学的に受容性のある、可溶性のカルシウム塩が存在する ことを特徴とする、請求の範囲第３項から第５項までに記載の組成物。 ７． それらが発泡性であることを特徴とする、請求の範囲第１項から第６項ま でに記載の組成物。 ８． 末剤、顆粒剤、錠剤又は液剤の形態にある、前記の請求の範囲のいずれか に記載の組成物。 ９． 下記の単位組成物を含有する、錠剤の形態の、請求の範囲第７項に記載の 経口発泡性製薬組成物： グリセロリン酸カルシウム ５．２５０ g サッカロース ２．２３０ g ＰＥＧ６０００ ０．１００ g エストロピパート（ピペラジンの硫酸エストロン１：１） ０．７５０mg 二酸化シリコン ０．０１０ g ステアリン酸マグネシウム ０．０１０ g ロイシン ０．１５０ g クエン酸 １．７００ g アスパルテーム ０．０５０ g 重炭酸ナトリウム ０．５００ g。 １０． 下記の単位組成物を含有する、錠剤の形態にある、請求の範囲第７項に 記載の経口発泡性製薬組成物： 顆粒状カルシウム １．７２２ g 顆粒状クエン酸 ０．５２０ g 顆粒状フマル酸 ０．３０５ g エストロピパート ０．７５０mg ロイシン塩化水素 ０．１０ g 可溶性フレーバー ５．０ mg シクラミン酸カルシウム ５．０ mg。 １１． 下記の単位組成物を含有する、粉末顆粒又は小分包の形態にある、請求 の範囲第８項に記載の経口水溶性製薬組成物： グリセロリン酸カルシウム ５．２５０ g サッカロース ２．２３０ g ＰＥＧ６０００ ０．１００ g エストロピパート ０．３７５mg ロイシン ０．１５０ g アスパルテーム ０．０５０mg。 １２． 下記の単位組成物の、請求の範囲第８項に記載の経口流体製薬組成物： グリセロリン酸カルシウム ５．２５０ g サッカロース ２．２３０ g ＰＥＧ６０００ ０．１００ g エストロピパート ０．７５０mg ロイシン ０．１５０ g アスパルテーム ０．０５０mg 蒸留水 １００ g。