DD298205A5 - Verfahren zum herstellen von langzeitwirkenden arzneimittelzubereitungen - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zum Herstellen von langzeitwirkenden, granulierten Zusammensetzungen, enthaltend ein Arzneimittel (insbesondere eines, das gewoehnlicherweise nur schwierig in langzeitwirkender Form zu erhalten ist) versehen mit dem UEberzugsmaterial. Diese Zusammensetzung kann mit anderen granulierten Arzneimittelzubereitungen vermischt werden. Das UEberzugsmaterial zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung enthaelt in einem bestimmten Verhaeltnis gewisse wasserunloesliche und wasserundurchdringliche Polymere und zwei Stoffe, die sich voneinander in der p H-Wertabhaengigkeit ihrer Loeslichkeit unterscheiden.{UEberzugsmaterial; Steuerung; Arzneimittelfreisetzung; Langzeitwirkung; Granulat; Ethylacrylat; Methylmethacrylat; Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid; Methacrylsaeure; Copolymer, magensaftloeslich, p H-Wertabhaengigkeit}
Description
Hierzu 7 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der Erfindung erfofgt auf dem Gebiet von Arzneimitteln mit Zusatzstoffen zum Erzielen einer Langzeitwirkung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Typische Beispiele zur Herstellung von langzeitwirkenden Zubereitungen sind in JP-A-60-41609 und in JP-A-58-116414 beschrieben.
Langzeitwirkende Zubereitungen haben in der medizinischen Behandlung viele Vorteile, da die Häufigkeit der Verabreichungen abnimmt und dies die Verträglichkeit der verschriebenen Dosismenge erhöht. Zur Entwicklung einer langzeitwirkenden Zubereitung wurden verschiedene Zubereitungsformen untersucht. Für viele Arzneimittel ist es jedoch nicht einfach, eine Zubereitung mit ausreichender Langzeitwirkung zu entwickeln, insbesondere eine solche, die kurz nach der Verabreichung eine wirksame Arzneimittelkonzentration im Blut ergibt und diese für lange Zeit aufrechterhält.
Die Verweilzeit von oraf verabffeicfrteri Arzneimittelri beträgt im Dünndarm etwar 2 bis 6h, und die Aufnahmegeschwindigkeit ist innerhalb des Magendarmtrakts sehr unterschiedlich. Allgemein werden Arzneimittel über den Magenbereich nur schlecht und hauptsächlich über dereDüntjctarm" aufgenommen. Die_Aufnahmegeschwtndigkeit des Arzneimittels nimmt in der Reihe Zwölffingerdarm, Leercfarnijind Krllmmdarm ab, und das Arzneimittel wird im Dickdarm (insbesondere-im Colon) fast überhaupt nicht oder mit einer nieciei{en Geschwindigkeit aufgenommen. Somit müssen bei der Entwicklung einer langzeitwirkenden J
Zubereitung die Art desAfzrteimitretsOfididie ÄofnahmeergenscfrafteiT im-MagendaTFfrtrakbberäeksiehiigt werden. Bisher wurden zur Lösung dieser Probleme verschiedene Möglichkeiten untersucht. Λ
Ein typisches Beispiel dafür ist eine binäre, thermodynamische Durchdringungsvorrichtung gemäß JP-A-60-41609. Die Vorrichtung besteht aus einer Durchdringungskammer mit einer Trennwand und besteht aus einem mindestens teilweise halbdurchlässigen Stoff. Die so gebildeten abgetrennten Kammern enthalten das erste bzw. zweite Durchdringungsmittel. Ein Durchgang führt durch die Kammervon der Außenseite zum ersten Durchdringungsmittel, um so das Arzneimittel nach außen zu bringen. Die Vorrichtung kann ununterbrochen eine bestimmte Arzneimittelmenge an der gewünschten Stelle im Körper abgeben und ist unabhängig vom pH-Wert im Körper (Freisetzung nullter Ordnung). Jedoch können Arzneimittel, die stark von den Eigenschaften der Aufnahmestelle abhängen oder zum Abbau neigen, nicht ausreichend durch langzeitwirkende Zubereitungen der nullten Ordnung aufgenommen werden.
Es wird als schwierig erachtet, Nicardipin-hydrochlorid (Trivial-Name) in Form einer langzeitwirkenden Form zuzubereiten, jedoch wurde eine etwas längerwirkende Zubereitung erhalten, indem man kleine Körnchen, wie z.B. Nonpareil (Handelsname von-Freund Sangyo K.K.), mit Nicardipin-hydrochlorid, einem im Darm und/oder im Magen löslichen Grundstoff, und einem oberflächenaktiven Mittel überzieht, gefolgt von einem Mittel zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung, wie z. B. Eudragit RL (Handelsname, hergestellt von Rohm und Haas Co., ein Copolymer aus Ethylacrylat/Methylmethacrylat/ Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (1:2:0,2); vgl. JP-A-58-11614. Diese granulierte Zubereitung wird in der Praxis als ein mäßig langzeitwirkendes Präparat zur zweimal täglichen Verabreichung eingesetzt, kann jedoch nicht zufriedenstellend einmal täglich verabreicht werden.
Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen von neuen langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitungen bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen von Granulaten mit langanhaltender Wirksamkeit bereitzustellen, bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffen (insbesondere solche, die schwierig in langzeitwirkender Form zu erhalten sind), umhüllt mit dem Überzugsmaterial. Die Granulate können mit anderen Zubereitungen in Granularform gemischt werden, so daß granulierte Arzneimittel mit mäßig anhaltender Wirksamkeit und/oder granulierte, magensaftlösliche Arzneimittel erhalten werden.
Diese Aufgabe wurde auf der Basis von verschiedenen Untersuchungen gelöst, um Zubereitungen zur einmal täglichen Verabreichung von Arzneimitteln zu erhalten, die schwierig in einer langzeitwirkenden Form herzustellen sind. Dabei wurden Überzugsmaterialien zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung bei langzeitwirkenden Zubereitungen erhalten, indem man in einem bestimmten Verhältnis wasserunlösliche Polymere mit geringer Wasserdurchlässigkeit (a) und mindestens zwei Stoffe (gewöhnlich Polymere) (b) und (c), die sich voneinander in der pH-Wertabhängigkeit ihrer Löslichkeit unterscheiden (z. B. nur löslich bei pH-Werten von über 6 bzw. 7) vermischt. Es wurde gefunden, daß die so erhaltenen Überzugsmaterialien zu Arzneimittelzubereitungen mit unerwartet guten Ergebnissen führen.
Die verwendeten Ausdrücke „Teile", „Verhältnis" und „Prozent" beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders bezeichnet. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zum Herstellen einer granulierten Arzneimittelzubereitung, bei dem man Arzneimittel enthaltende Körnchen oder Kügelchen mit einer Zusammensetzung aus (a) einem Copolymer aus Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Trimethyammonioethylmethacrylatchlorid (1:2:0,1, Molverhältnis) in einer Menge von etwa 60 bis 85 Gew.-Teilen,
(b1. einem Copolymer aus Methylmethacrylat/Methacrylssure (1:1, Molverhältnis) und (c) einem Copolymer aus Methylmethacrylat/Methacrylsaure (2:1, Molverhältnis), wobei die Gesamtmenge der Copolymere ib) und (c) etwa 15 bis40Gew.-Teile beträgt, und gegebenenfalls
id) einem Copolymer aus Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (1:2:0,2 Molverhältnis) in einer Menge von 0 bis etwa 30 Gew.-Teilen pro 100 Teile des Gesamtgewichts der Copolymere (a), (b) und ic), und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Zusätzen, überzieht.
Fig. 1 u. 2: zeigen die Ergebnisse der Auflösungsversuche im TestbeispielT
Fig. 3: zeigtdie Ergebnisse von Testbeispiel 2
Fig. 4: zeigtdie Ergebnisse von Testbeispiel 3
Fig. 5: zeigt die Ergebnisse von Testbeispiel 4
Fig. 5: zeigt die Ergebnisse von Testbeispiel 5
Fig. 7: zeigt die Ergebnisse von Testbeispiel 6.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Überzugsmaterials beträgt bei einem pH-Wert von 7,2 20 bis 70% (vorzugsweise 30 bis 5(Hc) innerhalb 3 h, und das Überzugsmaterial weist eine schnelle Arzneimittelfreisetzung nach 3h auf. Die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem pH-Wert von 7,5 beträgt mehr als 50% (vorzugsweise mehr als 70%) innerhalb 2 h. Das Überzugsmaterial hat somit ideale Eigenschaften zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung.
Das vorstehende Copolymer (a) ist geeigneterweise ein wasserunlöslicher Stoff mit hohem Molekulargewicht (z. B. etwa 150000) und einer geringen Wasserdurchlässigkeit. Ein geeignetes Copolymer (a) ist im Handel unter dem Namen Eudragit RS (von Rohm und Haas Co., z. B. Eudragit RS 100) erhältlich. Die Copolymere (b) und (c) sind Stoffe mit geeignet hohem Molekulargewicht (z. B. etwa 135000). Sie unterscheiden sich vorzugsweise in der pH-Wertabhängigkeit ihrer Lösungen. Zum Beispiel ist Copolymer (b) nur bei einem pH-Wert über 6,0 und Copolymer (C) nur bei einem pH-Wert über 7,0 löslich, während sie unterhalb der entsprechenden pH-Werte unlöslich oder nur schlecht löslich sind. Geeignete Copolymere (b) und (c) sind unter dem Namen Eudragit L (von Rohm und Haas Co., z. B. Eudragit L 100) bzw. Eudragit S (von Rohm und Haas Co., z.B. Eudragit S100) ebenfalls im Handel erhältlich und werden in der Praxis als im Darm löslichesGrundmaterial verwendet. Copolymer (d) ist geeigneterweise ein wasserunlöslicher Stoff mit hohem Molekulargewicht (z.B. etwa 150000), der in Wasser mehr aufquillt und wasserdurchlässiger als Copolymer (a) ist. Ein geeignetes Copolymer (d) ist im Handel unter dem Namen Eudragit RL (von Rohm und Haas Co.,z.B. Eudragit RS100 L-frühere Bezeichnung: Eudragit RL100) erhältlich.
Die Menge an Copolymer (c) beträgt vorzugsweise das 0,4- bis 2,3fache von Copolymer (b). Falls gewünscht, können Weichmacher, Schmiermittel, Geschmacks- oder Duftstoffe, d. h. die gewöhnlichen Zusätze für Zubereitungen, dem
erfindungsgemäßen Überzugsmaterial zugesetzt werden. Die Menge dieser Zusätze beträgtgewöhnlich nicht mehr als 20%, vorzugsweise nicht mehr als 10%.
Wie man aus dem nachfolgenden Lösungsversuch {Testbeispiel 1) sieht, ist eine typische Auflösungseigenschaft des Oberzugsmaterials zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung eine geringe Lösungsgeschwindigkeit bei einem pH-Wert von 1,2 (etwa 5 bis 20% in 3 h). Bei einem pH-Wert von 7,2 jedoch besitzt das Überzugsmaterial eine gesteuerte Auflösungsgeschwindigkeit von 30 bis 50% in 3h, eine schnelle Auflösungsgeschwindigkeit nach 3 h, und bei einem pH-Wert von 7,5 beträgt die Auflösungsgeschwindigkeit über 70% innerhalb 2 h. Somit besitzt das Überzugsmaterial einzigartige Auftösungseigenschaften, wobei die Arzneimittelfreisetzung im Magenbereich gehemmt, mäßig im neutralen pH-Bereich und schnell im alkalischen Bereich (pH-Wert: 7,2 bis 7,8) ist, d.h. bei solch einem alkalischen pH-Wert wird eine große Menge des Arzneimittels innerhalb kurzer Zeit freigesetzt.
Eine typische Auflösungseigenschaft ist vorstehend gemäß Testbeispiel 1 beschrieben, das Überzugsmaterial ist jedoch nicht immer auf solch typische Auflösungseigenschaften beschränkt.
Durchdie Erfindung ist es möglich geworden, die Arzneimittelfreisetzung in verschiedenen Bereichen des Magen-Darm-Traktes zu regeln.
Arzneimittel, die nurschwierig in einer langzeitwirkenden Form hergestellt werden können, werden nachstehend als „schwierig in der Langzeitwirkung" bezeichnet.
Das Überzugsmaterial zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung ist vorzugsweise zur Herstellung dererfindungsgemäßen langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitungen wertvoll, die schwierig in der Langzeitwirkung sind, da sie eine der folgenden Eigenschaften aufweisen:
(1) geringe biologische Halbwertszeit (im Blut),
(2) wechselnde Aufnahmefähigkeit entlang des Magendarmtrakts, so daß die Langzeitwirkung verschlechtert wird,
(3) geringe Löslichkeit bei hohen pH-Werten.
Beispiele für Arzneimittel mit diesen Eigenschaften sind Amosulalof, Nicardipin, Propanolol, Diltiazem, Nifedipin, Isosorbidnitrat, Cephalexin, usw.
Ein Arzneimittel mit einer Eigenschaft (4), d. h. das es empfindlich gegenüber dem ersten Durchgang in der Leber ist, ist in Verbindung mit den vorstehend beschriebenen Eigenschaften (1), (2) oder (3) besonders schwierig in einer langzeitwirkenden Form herzustellen; solch ein Arzneimittel wird nachstehend als „sehr schwierig in der Langzeitwirkung" beschrieben. Ein Beispiel dafürist Nicardipin.
Nachfolgend werden langzeitwirkende, granulierte Zubereitungen, die durch das Überziehen von Körnchen, die in der Langzeitwirkung schwierige Arzneistoffe enthalten, mit dem erfindungsgemäßen Überzugsmaterial zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung hergestellt werden, im einzelnen beschrieben, ebenso wie gemischte Körnchen und Kügelchen, die eine solche granulierteZubereitung und anderegranulierteArzneimitteizubereitungen umfassen, wobei letztere gewöhnlich weniger langzeitwirkende und/oder schneller freizusetzende Stoffe enthalten und somit eine zusammengesetzte Zubereitung mit einer gewünschten umfassenden anfänglichen und langzeitwirkenden Arzneimittelfreisetzung entsteht.
Es gibt keine bestimmte Einschränkung der Körnchen oder Kügelchen, die das in der Langzeitwirkung schwierige Arzneimittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Körnchen oder Kügelchen können abhängig von den Eigenschaften des verwendeten Arzneimittels auch andere im Magen lösliche Grundstoffe, im Darm lösliche Grundstoffe, organische Säuren, oberflächenaktive Mittel, Exzipienten, Bindemittel usw. enthalten.
Wenn beispielsweise das Arzneimittel im alkalischen Bereich nur schlecht löslich und seine Aufnahmegeschwindigkeit im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes gering ist (z.B. Nicardipin-hydrochlorid), werden die Körnchen oder Kügelchen vorzugsweise durch Überziehen von feinen Partikelchen mit dem vorstehenden Arzneimittel, im Darm Löslichem Grundstoff und/oder im Magen löslichem Grundstoff undEinern oberflächenaktiven Mittel hergestellt. Zur Anwendung mit einem weiteren Arzneimittel, wie z.B. Amosulalol-hydrochlorid, enthalten die Körnchen oder Kügelchen vorzugsweise eine pharmazeutisch verträgliche organische Säure.
Im Darm lösliche Grundstoffe für die vorstehend erwähnte Verwendung sind z. B. Stoffe mit hohem Molekulargewicht, die beim pH-Wert der Eingeweide löslich sind. Spezielle Beispiele hierfür sind Eudragit L und Eudragit S, sowie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Schellack usw.
Im Mägen lösliche Grundstoffe fürdie vorstehende Verwendung sind beispielsweise HPC (Handelsnamevon Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., Komponente: Hydroxypropylcellulose), Macrogol (allgemeiner Name für Polyethylenglykol), Metholose (Handelsname von Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., Komponente: Methylcellulose), TC-5 (Handelsname von Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., Komponente: Hydroxypropylmethylceilulose) usw.
Beispiele für oberflächenaktive Mittel sind Tween 80 (Handelsnamevon Kao Atlas Co., Komponente: Polyoxyethylensorbitölsäureester),Renex 30 (Handelsname von ICf PLC, Komponente: Polyoxyethylenalkylether), Nikkol HCO-60 (Handelsname von Nikko Chemicals Co., Ltd., Komponente: Polyoxyethylen-substituiertes hydriertes Rizinusöl) usw.
Beispiele für organische Säuren sind Zitronensäure, Weinsäure usw.
Die feinen Partikelchen können aus Glucose, kristalliner Cellulose, einem Gemisch aus Zucker und Maisstärke, einem Gemisch aus kristalliner Cellulose und Lactose usw. hergestellt werden. Beispiele für feine Partikelchen sind Nonpareil (z.B. 103) (Handeisname von Freund Sangyo K. K.) aus Glucose.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann eine langzeitwirkende, granulierte und Nicardipin enthaltende Arzneimittelzubereitung nach folgendem Verfahren hergestellt werden: (i) Nicardipin oder seine Safze und (ii) im Darm löslicher Grundstoff und/oder magensaftlöslicher Grundstoff und oberflächenaktive Mittel werden in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf feine Partikelchen aufgesprüht (z.B. Überziehen im Zentrifugalstrom oder in einer Wirbelschicht) und nachfolgend getrocknet. Die getrockneten Körnchen oder Kügelchen werden sodann mit einer Lösung besprüht, die das erfindungsgemäße Material zurSteuerung der Arzneimittelfreisetzung und Weichmacher enthält, und getrocknet.
Organische Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Chloroform, Aceton und Dichlormethan, können entweder einzeln oder als Gemisch verwendet werden.
ausreichend zu verdampfen, wie z.B. 400C über einen Zeitraum von wenigen Stunden, vorzugsweise etwa 5 bis 6h.
(Glyceryltriacetat) und Triethylcitrat können verwendet werden.
werden.
Verfahren hergestellt werden: (i) Amosulalol oder seine Salze und (ii) organische Säuren und Füllstoffe werden mit einer geeigneten Menge Wasser verknetet, granuliert und getrocknet. Diese Körnchen oder Kügelchen können in einelangzeitwirkende Zubereitung durch Überziehen mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung umgewandelt werden.
übliche granulierte, mäßig langzeitwirkende Mittel und/oder granulierte, schnellwirkende Mittel können mit der vorstehend erwähnten granulierten, langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitung vermischt werden und führen zu einer langzeitwirkenden gemischten Zubereitung, die ebenso einmal täglich verabreicht werden kann. Diese gemischte, langzeitwirkende Zubereitung ist wertvoll für Arzneimittel, die eine sehr kurze Halbwertszeit im Blut (tVi), geringe Löslichkeit unter alkalischen Bedingungen und große Durchtritts-Effekte aufweisen und somit schwierig in der Langzeitwirkung sind.
Eine erfindungsgemäße granulierte, langzeitwirkende Arzneimittelzubereitung (I) kann mit einer granulierten, mäßig langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitung (II) und/oder einer granulierten magensaftlöslichen Arzneimittelzubereitung (III) vermischt werden. Beispiele für (II) und (III) sind z. B. in JP-B-I -7047 (1989) in Form von Kügelchen beschrieben. Die granulierten, mäßig langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitungen dieser Druckschrift sind:
(i) feine Partikelchen, überzogen mit (a) in der Langzeitwirkung schwierigen Arzneimitteln, wie z.B. amorphes Nicardipin oder seine Salze, und (b) einem oder mehreren im Darm löslichen Grundstoffen, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Cöpolymer, Celluloseacetatphthalat und Schellack und/oder einem oder mehreren magensaftlöslichen Grundstoffen, wie Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, und einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, wie Polyoxyethylensorbitmonoölsäureester, Polyoxyethylenalkylether und polyethylen-substhuiertes hydriertes Rizinusöl, und (ii) granulierte, langzeitwirkende Arzneimittelzubereitungen in Kugelform, hergestellt durch Überziehen der vorstehend beschriebenen Partikelchen (i) mit einem oder mehreren Copolymeren zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung, wie Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid oder Ethylcellulose.
Die Körnchen für die magensaftlöslichen Arzneimittelzubereitungefi (III) sind kugelförmige Körnchen, die durch Überziehen der feinen Partikelchen mit einem Arzneimittel, das in der Langzeitwirkung sehr schwierig ist, und mit einem magensaftlöslichen Grundstoff hergestellt werden. Geeignete Verhältnisse der Kombination der vorstehenden Stoffe sind z.B. im Fall des Mischens von (I) und (II) 100 Teile (I) zu 20 bis 300 Teile, vorzugsweise30 bis 200 Teile, Körnchen (II). Die Körnchen (IM) können wahlweise hinzugefügt werden, und in diesem Falle wird (111) in Mengen von 5 his 30 Teilen, vorzugsweise 5 bis 25 Teilen, pro 100 Teile der Gesamtmenge des granulierten Gemisches zugesetzt, welches (II) enthält oder nicht.
Die granulierte Mischung führt zu einer schnellen Erhöhung der Konzentration des Wirkstoffes im Blut und hält die geforderte Konzentration 24 h lang aufrecht. Sie sind deshalb besonders bevorzugt, da sie zu langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitungen mit schnellem Wirksamwerden bei einer einmal täglichen Verabreichung führt.
Das erfindungsgemäße Überzugsmaterial zur Steuerung der Arzneiminelfreisetzung kann auch herkömmlichen Tabletten, Körnchen und Kügelchen langzeitwirkende Eigenschaften verleihen.
Die erfindungsgemäßen granulierten, langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitungen weisen ausgezeichnete Eigenschaften der Arzneimittelfreisetzung in Lösungsversuchen mit künstlichen Verdauungssäften auf. Weiterhin werden geeignete Blutkonzentrationskurven der Anwendung einer langzeitwirkenden Arzneimittelzubereitung in einem Versuch mit Hunden (Beagles) gezeigt.
Ausführungsbeispiele
Testbeispiel 1
Ein Lösungsversuch wird mit den freisetzungsgesteuerten Arzneimittelzubereitungen aus den Beispielen 1 und 2 durchgeführt.
Der Versuch wird gemäß einem allgemeinen Testverfahren nach dem japanischen Arzneimittelbuch XI (Lösungsversuch) durchgeführt. Die erste Versuchslösung (pH 1,2) und Phosphatpuffer (pH 7,2 und 7,5) werden in den Testlösungen verwendet.
Die Ergebnisse sind in Fig. 1 (Arzneimittel aus Beispiel 1) und Fig. 2 (Arzneimittel aus Beispiel 2) dargestellt, die klar zeigen, daß die Arzneimittelfreisetzung bei einem pH-Wert von 7,2 oder niedriger gesteuert ist und schnell bei einem pH-Wert von 7,5 zunimmt.
Testbeispiel 2
Eine langzeitwirkende Arzneimittelzubereitung mit 100mg Nicardipin-hydrochlorid gemäß Beispiel 1 wird zusammen mit 20ml Wasser sechs männlichen Beagle-Hunden verabreicht. Nach der Verabreichung wird in vorbestimmten Zeitabschnitten Blut abgenommen, und die Plasmakonzentration an Nicardipin wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig.3 dargestellt.
Eine langzeitwirkende Arzneimittelzubereitung mit 100 mg Amosulalol-hydrochlorid gemäß Beispiele wird einmal täglich verabreicht, und eine Vergleichstablette, hergestellt nach Vergleichsbeispiel 1 mit 50 mg Amosulalöl-hydrochlorid, wird zweimal
täglich männlichen Beagle-Hunden verabreicht. Nach der Verabreichung wird in vorbestimmten Zeitabschnitten Blut abgenommen, und die Plasmakonzentration an Amosulaloi wird bestimmt und verglichen. Die Ergebnisse sind in Fig.4 dargestellt.
Die übliche Arzneimittelzubereitung zeigt einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration, während die erfindungsgemäße Zubereitung gemäß Beispiel 2 eine gute, langzeitwirkende Plasmakonzentrationskurve zeigt.
Testbeispiel 4
Eine langzeitwirkende Arzneimittelzubereitung mit 200mg Nicardipin-hydrochlorid gemäß Beispiel 3 wird einmal täglich vier Tage lang sechs männlichen Beagle-Hunden verabreicht. Die Plasmakonzentrationen an Nicardipin am ersten und vierten Tag der Verabreichung sind in Fig.5 dargestellt
Testbeispiel 5
Eine langzeitwirkende Arzneimittelzubereitung mit 180 mg Nicardipin-hydrochlorid gemäß Beispiel 4 wird einmal täglich vier Tage lang sechs männlichen Beagle-Hunden verabreicht. Die Plasmakonzentration an Nicardipin am ersten und vierten Tag der Verabreichung sind in Ftg.6 dargestellt.
Testbeispiel 6
Eine langzeitwirkende Arzneimittelzubereitung mit 100mg Amosulaloi-hydrochlorid gemäß Beispiel 6 wird einmal täglich verabreicht, und eine Vergleichstablette gemäß Vergleichsbeispiel 1 mit 50 mg Amosulaloi-hydrochlorid wird zweimal täglich männlichen Beagel-Hunden verabreicht. Nach der Verabreichung wird in vorbestimmten Zeitabschnitten Blut abgenommen, und die Plasmakonzentration von Amosulaloi wird bestimmt und verglichen. Die Ergebnisse sind in Rg. 7 dargestellt.
Die übliche Arzneimittelzubereitung zeigt einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration, während die erfindungsgemäße Zubereitung gemäß Beispiel 6 eine gute langzeitwirkende Plasmakonzentrationskurve aufweist.
Die Erfindung wird im einzelnen in den nachfolgenden Beispielen dargestellt, die jedoch nicht dem Umfang der Erfindung einschränken.
Zubereitungen von im Darm löslichen Körnchen (mäßig langzeitwirkende Arzneimittelzubereitungen) und magensaftlösliche Körnchen werden in" Bezugsbeispielen dargestellt Eine Zubereitung von üblichen Amosulaloi-hydrochlorid enthaltenden Tabletten ist als Vergleichsbeispiel dargestellt.
Bezugsbeispiel 1
500g Nonpareil 103 werden mit 2,6 kg eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches {1:1 G/G), enthaltend 200 g Nicardipinhydrochlorid, 275g Hydroxypropylmethylcellulose, 25g Macrogol 6000 und 20g Macrogol400 in einer Wirbelschicht überzogen und getrocknet. Es werden kugelförmige, magensaftlösliche Körnchen erhalten.
Bezugsbeispiel 2
500g Nonpareil!03werden mit 3,0 kg eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches (1:1 G/G),enthaltend 200g Nicardipinhydrochlorid,200g Eudragit L100 und 50g Polysolvat80 in einer Wirbelschicht überzogen und getrocknet. Es werden kugelförmige Körnchen erhalten. 500g der getrockneten Körnchen werden weiter mit 200 g eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches(l:1 G/G), enthaltend 18,2g Eudragit RS lOOLund 1,8g Macrogol 400, überzogen und ge:rocknet.'Es werden im Darm lösliche Körnchen erhalten.
Vergleichsbeispiell
100g Amosulaloi-hydrochlorid, 800g Lactose und 200g Maisstärke werden gründlich vermischt und unter Erhalt von Körnchen 34 g einer wäßrigen Hydroxypropylcellulose-Lösung zugesetzt. Die erhaltenen Körnchen werden getrocknet und mittels einer gewöhnlichen Tablettiermaschine unter Zugabe von 60g Carboxymethylcellulose-Calciumsalz und 6g Magnesiumstearatzu Tabletten gepreßt.
630g Nonpareil 103 werden mit3,3kg eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches (1:1 G/G), enthaltend 400g Dicardibinhydrochlorid, 200 g Eudragit Ll 000 und 60 g Polysolvat 80 in einer Wirbelschicht überzogen und getrocknet. Es werden kugelförmige Körnchen erhalten. 600g der getrockneten Körnchen werden in einer Wirbelschicht mit 420 g einer Lösung eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches (1:1 G/G), enthaltend 30,0 g Eudragit RS 100,5,0 g Eudragit S100,5,0 g Eudragit L 100 und 2,0 g Macrogol 400, unter Bildung eines Films zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung überzogen. Die überzogenen Körnchen werden bei 400C 4 h lang getrocknet und in üblicherweise in Kapseln abgefüllt.
500 g Amosulaloi-hydrochlorid, 580g Lactose und 1020g kristalline Cellulose werden vermischt. 2,0 kg einer 15%igen wäßrigen Zitronensäurelösung werden zugesetzt, und das Gemisch wird geknetet. Das geknetete Gemisch wird granuliert, abgerundet, getrocknet und ergibt Amosulaloi enthaltende Körnchen. 500 g der Körnchen werden mit 350 g einer Lösung eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches(1:1 G/G), enthaltend 22,2g EudragitRS 100,5,5g Eudragit S100,5,5g Eudragit L100 und 1,8g Macrogol 400 unter Bildung eines Films zum Steuern der Arzneimittelfreigabe überzogen, bei 400C 4h lang getrocknet und in üblicherweise in Kapseln abgefüllt
Die gemäß Beispiel 1 und Bezugsbeispiel 1 und 2 hergestellten Körnchen werden im Verhältnis 4:1:5 bezüglich des Hauptbestandteils (Arzneimittel) vermischt und in Kapseln abgefüllt.
Die in Beispiel 1 und Bezugsbeispiel 2 hergestellten Kornchen werden in einem Verhältnis von 4:5 bezüglich des Hauptbestandteils (Arzneimittel) vermischt und in Kapseln abgefüllt.
Die in Beispiel 1 und Bezugsbeispiel 1 und 2 hergestellten Körnchen werden in einem Verhältnis von 6:1:2 bezüglich des Hauptbestandteils (Arzneimittel) vermischt und in Kapseln abgefüllt.
500g Amosulalol-hydrochlorid, 580g Lactose und 1020g kristalline Cellulose werden vermischt, 2,0 kg einer 15%igen wäßrigen Zitronensäurelösung werden zugesetzt, und das Gemisch wird geknetet. Das geknetete Gemisch wird granuliert, abgerundet, getrocknet und ergibt Amosulalol enthaltende Körnchen.
500g der Körnchen werden in einer Wirbelschicht mit 400g einer Lösung eines Methanol-Dichlormethan-Gemisches (1:1 G/G) enthaltend 24,5 gEudragit RS100,8,2 gEudragit RS 100 (neuer Name RS100 L),4,1gEudragit S100,1(6gEudragitL100 und 1,6g Macrögol 400 unter Bildung eines Films zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung überzogen, bei 400C 4h lang getrocknet und in bekannter Weise in Kapseln abgefüllt.
Claims (5)
1. Verfahren zum Herstellen einer granulierten Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man Arzneimittel enthaltende Körnchen oder Kugelchen mit einer Zusammensetzung auf
(a) etwa 60 bis SöGew.^Teilen eines Copolymers aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylamrnonioethylrnethacrylatchlorid in einem Molverhältnis von 1:2:0,1,
(b) einem Copolymer aus Methylmethacrylat und Methacrylsäure im Molverhältnis von etwa 1:1 und
(c) einem Copolymer aus Methylmethacrylat und Methacrylsäure in einem Molverhältnis von etwa 2:1, wobei die Gesamtmenge derCopolymere (b) und (c) etwa 15 bis 40Gew.-Teile beträgt, und gegebenenfalls
(d) einem Copolymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und
Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid im Molverhältnis von 1:2:0,2 und in einer Menge von 0 bis etwa 30Gew.-Teilen pro 100 Teile des Gesamtgewichts der Copolymere (a), (b) und (c), und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Zusätzen überzieht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Körnchen oder Kügelchen aus Partikelchen bestehen, die mit einem Gemisch aus
(i) einem Arzneimittel und
(H) einem im Darm löslichen Grundstoff und/oder einem im Magensaft löslichen Grundstoff und einem oberflächenaktiven Mittel überzogen sind.
3. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß die Körnchen oder Kügelchen Nicardipin oder dessen Salze enthalten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Körnchen oder Kügelchen Cr) ein Arzneimittel und
(ii) eine pharmazeutisch verträgliche, organische Säure enthalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Körnchen oder Kügelchen Amosulalol-hydrochlorid enthalten.
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