DE3024858A1 - Anhaltend freigebende pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials - Google Patents

Anhaltend freigebende pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials

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DE3024858A1 DE19803024858 DE3024858A DE3024858A1 DE 3024858 A1 DE3024858 A1 DE 3024858A1 DE 19803024858 DE19803024858 DE 19803024858 DE 3024858 A DE3024858 A DE 3024858A DE 3024858 A1 DE3024858 A1 DE 3024858A1
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Description

Anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung eines festen Medikamentmaterials
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung eines festen Medikamentmaterials.
Eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung besitzt viele Vorteile vom medizinischen Standpunkt aus betrachtet wie Herabsetzung der Verabreichungszeiten, Verkleinerung von Nebenwirkungen, die Aufrechterhaltung der effektiven Konzentration von Arzneimittelmaterial im Blut. Daher sind bisher schon verschiedene anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitungen entwickelt worden, beispielsweise eine pharmazeutische Zubereitung, die eine große Menge Bindemittel enthält, die schwierig im Magen oder in den Eingeweiden zerfällt. Ferner ist eine pharmazeutische Zubereitung in Form von Körnchen oder Tabletten, überzogen mit wasserabstoßendem Mittel bekannt. Außerdem gibt es pharmazeutische Zubereitungen, überzogen mit einer semipermeablen Membran. Schließlich gibt es eine pharmazeutische Zubereitung, in der ein Polymeres mit geringer Löslichkeit oder hydrophylen Eigenschaften vermischt, adsorbiert in oder in Kombination mit einem Arzneimittelmaterial angewandt wird, um ein graduell freigebendes Arzneimaterial zu erhalten. Als Polymer für diesen Zweck sind Säuretyp, Carboxyviny!polymere, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und dgl. verwendbar. Jedoch gewöhnlich kann eine enhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung nicht das Absenken der Bioverfügbarkeit, begleitet mit dem anhaltend freigebenden Effekt vermeiden. Besonders in dem Fall, in dem ein Arzneimittelmaterial selbst geringe Löslichkeit aufweist, kann häufig die konstant wirksame Konzentration eines Arzneimittelmaterials im Blut nicht erhalten werden. Demgemäß besteht ein Bedarf für solche pharmazeutischen Zubereitungen, die hohe Löslichkeit aufweisen und ausgezeichnete anhaltend freigebende Aktivität des Medikamentmaterials besitzen.
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Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß eine pharmazeutische Zubereitung mit hoher Iiöslichkeit und überlegener anhaltend freigebender Aktivität . durch einen Gehalt eines Arzneimittelmaterials in.amorpher-form erhalten werden kann. , . ■
So ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung mit hoher Iiöslichkeit und überlegener anhaltend freigebender Aktivität durch Verarbeitung eines Arzneimittelmaterials, Polyäthylenoxid und mindestens einer Basissubstanz (erste Komponente), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcel-' lulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Me thyl-5-vinylpyridinmethylacrylat-Methacryls äure-C opolymer, Citronensäure, Harnstoff, Bernsteinsäure und Aminosäure, zur Verfügung zu stellen. Diese pharmazeutische Zubereitung kann weiter mindestens eine Basissubstanz (zweite Komponente), ausgewählt aus der.Gruppe bestehend aus oberflächenaktivem Mittel, Polyäthylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Glycerinfettsäureester und vegetabilem Öl, enthalten.
Als Ergebnis der weiteren Untersuchung der pharmazeutischen Zubereitung von ITicardipine (chemischer Name: 2,6-Dimethyl-4-(3·- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-niethylester-5-ß-(iT-benzyl-IT-methylainino) -äthylester) unter dem vorstehend genannten festen Arzneimittelmaterial haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine durch Verwendung von amorphem Mcardipine oder seinem Salz ohne die Zugabe Jeglicher anderer Substanzen, die eine andauernd freigebende Aktivität aufweisen, erhalten werden kann.
Demgemäß ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von M-cardipine zur Verfugung zu stellen, die amorphes Nicardipine oder
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sein Salz enthält. Diese pharmazeutische Zubereitung benötigt keinen Gehalt an den vorstehend genannten ersten Komponenten wie auch an zweiten Komponenten, um die anhaltend freigebende Aktivität zu besitzen. Jedoch, falls erwünscht, kann die Zubereitung solche Substanzen enthalten.
Die anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung eines festen Arzneimittelmaterials der ersten Aufgabe dieser Erfindung kann durch das folgende Verfahren erhalten werden:
Ein festes Arzneimittelmaterial und die vorstehend genannten Basissubstanz(on), dies sind die erste(n) Komponente(n) oder die erste(n) Komponente(n) und die zweite(n) Komponente(n), werden in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Dichlormethan, einzeln oder in ihrer Kombination oder in Wasser aufgelöst. Dann wird das Lösungsmittel entfernt. Das Entfernen des Lösungsmittels wird unter Trocknen unter vermindertem oder normalem Druck, Sprühtrocknung, Fließbett-Granuliertrocknung, Gefriertrocknung und dgl. ausgeführt. Bei dem vorstehenden Verfahren werden feine Pulver oder feine Körnchen erhalten, in denen ein festes Arzneimittelmaterial in amorpher Form in der Basissubstanz(en) gleichförmig aufgelöst oder dispergiert vorliegt. Dann wird Polyäthylenoxid zu dem so erhaltenen feinen Pulver oder feinen Teilchen-Körnchen hinzugegeben, gut vermischt, um so die anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Diese pharmazeutische Zubereitung kann auch durch Zugabe von Polyäthylenoxid und der Basissubstanzen, dies sind die erste(n) Komponente(n) oder gleichzeitig die erste(n) Komponente(n) und die zweite(n) Komponente(n), worin Polyäthylenoxid gleichförmig aufgelöst oder dispergiert mit einem festen Arzneimittelmaterial in den Basissubstanzen vorliegt, erhalten werden. Anstelle von Polyäthylenoxid kann auch Carboxyvinylpolymer (Carbopol, Handelsname: B.P. Goodrich Go.) verwendet werden.
Als das feste Arzneimittelmaterial der vorliegenden Erfindung
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kann jedes Arzneimittelmaterial mit niedriger oder hoher löslichkeit verwendet werden, wenn es erwünscht ist, dieses im Gastrointestinaltrakt für lange Zeit zu halten. Beispiele hierfür sind Nicardipine-Bydrochlorid, NIfedipine, Indenerol, Indomethacin, Bufomin-Bydrochlorid etc.
Als Aminosäure der ersten Komponente sind Threonin, Glycin, Alanin, Cystein, I(ysin etc. "brauchbar. Als oberflächenaktives Mittel der zweiten Substanz sind .anionische oberflächenaktive Mittel wie Fatriumalkylsulf at, nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenrizinusölderivate und dgl. brauchbar. Beispiele für vegetabile Öle sind Sesamöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Rapsöl, Olivenöl, Kokosnußöl und dgl.
Das Verarbeitungsverhältnis jeder Komponente in der pharmazeutischen Zubereitung variiert gemäß der Art des festen Arzneimittelmaterials oder seiner Verabreichungsdosis, Gewöhnlich eignen sich 0,5 - 20 Gewichtsteile, vorzugsweise 1-10 Gewichtsteile der erste(n) Komponente(n), 0,05 - 10 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,1 - 5 Gewichtsteile der zweite(n) Komponente (n) pro ein Gewichtsteil eines festen Arzneimittelmaterials. Das Verarbeitungsverhältnis an Polyäthylenoxid beträgt im geeigneten Bereich 0,1 - 50 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,5 - 30 Gewichtsteile pro ein Gewichtsteil der Gesamtmenge des festen Arzneimittelmaterials der ersten Komponente (n) und der zweiten Komponente (n).
Die so erhaltene anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, daß Polyäthylenoxid in dem feinen Pulver oder feinen Teilchen-Körnchen eingearbeitet vorliegt, in dem ein festes Arzneimittelmaterial in der amorphen Form enthalten ist. Bisher ist Polyäthylenoxid als ein Überzugsmittel oder ein Binder bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet worden, jedoch ist nicht berichtet worden, daß eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung erhalten werden kann. durch Verarbeitung von Polyäthylenoxid mit einem festen Arzneimittelmaterial in amorpher Form, wie dies bei
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der vorliegenden Erfindung der Fall ist. Ferner kann die anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung nicht nur den anhaltend freigebenden Effekt, sondern auch die gute Adsorbierbarkeit eines Arzneimittels liefern, so daß sich eine hohe Bioverfügbarkeit ergibt. .
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Effindung kann praktisch durch Formulierung zu Pulvern, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln nach bekannten Methoden erhalten werden. Bei der Herstellung von solchen Formulierungen kann ein Verdünnungsmittel, Binder, Viskositätserhöhendes Mittel und dgl. in bekannter Weise verwendet werden. Weiterhin kann gemäß der Art des einen festen Arzneimittelmaterials eine Verbindung zum schnellen Auflösen des Arzneimittelmaterials zu der pharmazeutischen Zubereitung zugegeben werden oder die Behandlung zum Auflösen der Zubereitung in den Eingeweiden kann ausgeführt werden.
Wie vorstehend erläutert, ist es die weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine zur Verfügung zu stellen, die die coronare und cerebrale vasculare diktatorische Aktivität besitzt und für die Behandlung cerebraler vascularer Erkrankungen, Hypertonie und Angina pectoris geeignet ist. Bisher ist es schwierig gewesen, eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine wegen seiner geringen Löslichkeit im Intestinaltrakt zur Verfügung zu stellen. Nicardipine oder sein Salz kann leicht in der ersten Flüssigkeit (künstlicher Magensaft) des japanischen Arzneibuches aufgelöst werden, so daß es ausreichende Arzneimittelaktivität liefert durch Verwendung üblicher Formulierungen, jedoch wird es nur geringfügig in der zweiten Flüssigkeit (künstlicher Intestinalsaft) aufgelöst.
Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß eine anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung von Nicardipine durch Verwendung von amorphem Nicardipine ohne Zugabe von jeglicher anderer Substanz, die die Löslichkeit in den Eingeweiden verbessert, erhalten werden kann. Diese Zubereitung kann konstant die wirksame Konzentration von
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ITicardipine im Blut für einen langen Zeitabschnitt aufrechterhalten, da sie eine überlegene Adsorbierbarkeit in der Intestinaltraktwandung aufweist, trotz geringer löslichkeit des Nicardipines im Intestinalsaft.
Amorphes Uicardipine zur Verwendung "bei der vorliegenden Erfindung kann durch Friktionspulvern des Pulvers von ITicardipine, vorzugsweise durch Pulverisieren des Pulvers von iTicardipine zu feinem Pulver unter Verwendung einer Kugelmühle oder einer Vibrationskugelmühle hergestellt werden.
In der Pulverisierungsstufe ist es wünschenswert, einige Substanzen hinzuzufügen, um das Anhaftvermögen und das Zusammenballen von ITicardipine herabzusetzen, so daß ITicardipine vollständig zu feinem Pulver pulverisiert werden kann. Beispiele solcher Substanzen sind Calciumlactat, TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose), Avicel (Handelsname, Asahikasei Kogyo Co., Bestandteil: Kristalline Cellulose) etc. Der Wechsel von ITicardipine oder seines Salzes in die amorphe Form in der Pulverisierungsstufe kann durch Röntgenstrahlenbeugungsuntersuchungen bestätigt werden.
Das Verarbeitungsverhältnis des Pulvers von ITicardipine kann in geeigneter Weise gesteuert werden und es beträgt gewöhnlich 5 90%, vorzugsweise 10 - 70%, bevorzugter 20 - 40% des Totalgewichtes der Zubereitung. Das Pulver von ITicardipine befindet sich gewöhnlich in kristalliner Form, beispielsweise Eficardipine-Hydrochlorid ist kristallin mit einem Schmelzpunkt bei 168 170° C. Jedoch kann es möglich sein, amorphes Nicardipine in der Synthese-Stufe oder in der Reinigungs-Stufe von ITicardipine herzustellen, und in diesen Fällen kann das gebildete amorphe ITicardipine so wie es angefallen ist zur Herstellung der Zubereitung der vorliegenden Erfindung Verwendung finden.
Das feine Pulver von amorphem ITicardipine kann den anhaltend freigebenden Effekt bei der vorliegenden Erfindung nur durch Anwendung eines Überzuges liefern, um den Zerfall und die Auflösung im Magen zu vermeiden. Weiterhin kann ein solcher Effekt
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durch Zugabe eines pH-abhängigen Mittels, eines viskositätserhöhenden Mittels oder eines wasserunlöslichen Mittels vor oder nach der Pulverisierungsstufe bewirkt werden.
Als pH-abhängiges Mittel sind die Basissubstanzen, die in den Eingeweiden löslich sind, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit L, S, RL und RS (Handelsnamen, Rohm und Haas Co., Bestandteile: Acrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer oder Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer) und dgl. brauchbar. Als Viskositätserhöhendes Mittel sind Polyäthylenoxid, Carbopol (Handelsname B.P. Goodrich Co., Bestandteil: Carboxyviny!polymer), Matriumpolyacrylat, Natriumarginat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, PoIy^ äthylenglycol (Molekulargewicht: 6000 - 20 000) und dgl. brauchbar. Und als wasserunlösliches Mittel sind kristalline Cellulose (beispielsweise Avicel (Handelsname)), Calciumphosphat etc. verwendbar .
Das Yerarbeitungsverhältnis der vorstehenden Mittel kann leicht gemäß den praktisch verwendeten !Formulierungen eingestellt, werden. Die Adsorptionsmenge des Nicardipines kann durch den Pulverisierungsgrad des Nicardipines oder der Zugabemenge der vorstehenden Mittel eingestellt werden, so daß es möglich ist, das Auftreten des Arzneimitteleffektes und der wirksamen Zeit von Nicardipine einzustellen.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird in üblicher Weise zu Körnchen, Tabletten, Pillen, Kapseln und dgl. formuliert. Bei der Herstellung dieser !Formulierungen können Verdünnungsmittel, Binder, Zutaten und dgl. in üblicher Weise Verwendung finden.
Durch die folgenden Untersuchungen und Beispiele wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.
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5,0 mg
20,3 mg
7,0 mg
1,4 mg
1,1 mg
0,2 mg
Untersuchungen:
Vergleich.;
Nach, dem Pulverisieren des kristallinen Pulvers aus ETicardipine-
. Hydrochlorid in einer Probemühle (unter Verwendung eines 1 mm Siebes) wurden Minitabletten mit je 35 mg Gewicht in herkömmlicher Weise gemäß der nachfolgenden Rezeptur hergestellt. Die Tabletten wurden mit Celluloseacetatphthalat überzogen, dessen Film in den Eingeweiden· löslich ist, um die Tabletten in den Eingeweiden lös-
. lieh zu macnen.
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid lactose Maisstärke Hydroxypropylcellulose Carboxymethylcellulosecalcium Magnesiumstearat
35,0 mg
Pharmazeutische Zubereitung gemäß vorliegender Erfindung: 20 g kristallines Pulver aus Ficardipine-Hydrochlorid, A- g TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose) und 38 g Avicel (Handelsname, Asahikasei Kogyo Co., Bestandteil: Kristalline Cellulose) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von pe 312 mg gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt, und sie wurden mit Celluloseacetatphthalat überzogen, um in den Eingeweiden aufgelöst zu werden.
Rezeptur:
ITicardipine-Hydrochlorid 40 mg
TC-5 (Hydroxypropylmethylcellulose) 8 mg
Avicel (kristalline Cellulose) 76 mg
Teilchen 209 zur direkten Tablettierung 120 mg Kagaku Kogyo Co.,)
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Carboxymethylcellulosecalcium 64 mg
Magnesiumstearat 4 mg
312 mg
Beispiel 1
1000 g eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (1:1 im Gewichtsverhältnis) wurde zu einem Gemisch, aus 50 g Nicardipine-Hydrochlorid und 100 g Hydroxypropylmethylcellulose zur Herstellung einer Lösung zugefügt. Das organische lösungsmittel der lösung wurde durch Sprühtrocknung abdestilliert, um ein feines Teilchen-Pulver zu erhalten. Zu 50 g dieses so erhaltenen feinen Teilchen-Pulvers wurden 30 g des feinen Teilchen-Pulvers aus Polyäthylenoxid und 3,3 g Talkum hinzugegeben und das Gemisch gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 250 mg des Gemisches in Nr. 1 Kapseln hergestellt.
Beispiel 2
1000 g Dichlormethan wurden zu einem Gemisch aus 50 g Nifedipine, 50 g Polyäthylenglycol 400 und 250 g Polyvinylpyrrolidon hinzugegeben, um eine lösung herzustellen. 25 g Magnesiummetasilikat· aluminat wurden gleichförmig in der lösung dispergiert. Unter Verwendung eines Fließbett-Granulators wurden 350 g-wasserfreies Calciumhydrogenphosphat fluidisiert und mit der vorstehenden Lösung besprüht, um feine Körnchen zu erhalten. Zu 250 g der so erhaltenen feinen Körnchen wurden 89,5 g des feinen Teilchen-Pulvers aus Polyäthylenoxid, 7 g Talkum und 3,5 g Magnesiumstearat hinzugegeben, und das Gemisch wurde gleichförmig durchgemischt. Es wurden Tabletten hergestellt mit einem Gewicht von je 350 mg unter Verwendung eines länglichen Stempels mit der Hauptachse von 14 mm und der Nebenachse von 7 mm.
Beispiel 3
3000 g eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (1: 1 im Gewichtsverhältnis) wurden zu einem Gemisch aus 100 g Indomethacin, 200 g Hydroxypropy!cellulose und 20 g Polyäthylenoxid hinzugefügt, um eine Lösung herzustellen. Das organische Lösungsmittel der Lösung wurde durch Sprühtrocknen abdestilliert, um
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Tabelle I:
Konzentration im Blut "bei oraler Verabreichung an Hunde:
Probe Anzahl Dosis Konzentration im Blutplasma (ng/kg) der Hunde
Vergleich 6
ω Zuberei-
o tung
σ, gemäß
J^. Erfindung 6
Ihr 2hr 3hr 4hr 6hr 8hr 5mg/kg 7,7 6,9 3,4 1,3 0,1 9,2 10hr 12hr
Fläche unter der Kurve der Konzen tration im Blutplasma
£(ng/kg)-hrj
29,35
10mg/kg 103,0 156,1 127,7 89,0 141,7 55,9 56,0 35,4 1062,90
ein feines Teilchen-Pulver zu erhalten. Zu 160 g des so erhaltenen feinen Teilchen-Pulvers wurden 80 g Polyäthylenoxid und 10g Talkum hinzugefügt, und das Gemisch wurde gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 250 mg des Gesches in ITr. 1 Kapseln hergestellt.
Beispiel 4
400 g Methanol wurden zu einem Gemisch aus 20 g Nicardipine-Hydrochlorid, 40 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und 10g Polysorbat 80 hinzugefügt, um eine Lösung zu erhalten. Das organische Lösungsmittel der Lösung wurde durch Trocknen unter vermindertem Druck abdestilliert, um ein festes Material zu erhalten. Das feste Material wurde zu feinem Teilchen-Pulver pulverisiert. Zu 35 g des so erhaltenen feinen Teilchen-Pulvers wurden 105 g feine kristalline Cellulose, 80 g Polyäthylenoxid und 10 g Talkum hinzugegeben, und das Gemisch wurde gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 230 mg des Gemisches in Rr. 1 Kapseln hergestellt.
Beispiel 5
15g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlorid, 3 g TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: -Hydroxypropylmethylcellulose), 20,6 g Avicel (Handelsname, Asahikasei Kogyo Co., Bestandteil: Kristalline Cellulose) und 18,2 g HP-55 (Handelsname Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) wurden 16 Stunden mit einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Mcardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 500 mg gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt.
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid 75 mg
TC-5 (Hydroxypropylmethylcellulose) 15 mg
Avicel (Kristalline Cellulose) 103 mg
HP-55 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) 91 mg
Teilchen 209 zur direkten Tablettierung 125 mg
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Carboxymethylcellulosecalcium 20 mg
1-HPC(L-H^I) + 66 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Ir-HPC(i-H-31): Handelsname Shinetsu Kagaku Kogyo Co. Bestandteil: Niedere substituierte Hydroxypropylcellulose. Beispiel 6
20 g des kristallinen Pulvers aus ITicardipine-Hydrochlorid, 20 g Polyvinylpyrrolidon K-30 (Handelsname, BASI1 Co.), HP-55 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmetnylcellulosepntlialat) und 4 g Carbopol-940 (Handelsname, B.P. Goodrich Co., Bestandteil: Carboxyvinylpolymer) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch, die Kristalle des Uicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 360 mg gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt.
Rezeptur:
Nicardipin —Hydrochlorid Polyvinylpyrrolidone K-30
HP-55 (Hydroxypropylmethylc ellulo s ephthalat)
Carbopol-940 (Carboxyvinylpolymer) Polyäthylenglycol 6000
360 mg
Beispiel 7
40 g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlorid, 200 g Calciumlactat und 20 g Polyäthylenoxid-18 wurden 10 Stunden in einer Tibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung eines Fließbettgranulators ("Uniglat" Handelsname, Okawara Seisakusho Co.) wurden 195 g des so erhaltenen Pulvers und 150 g Kalica G-S (Handelsname, Kyowa Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat) fluidisiert, mit einer lösung von 20 g Polyäthyirenoxid —18 in 3000 ml Methylenchlorid besprüht und in bekannter Weise weiterbehandelt, um feine
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60 mg
30 -mg
180 mg
12 mg
48 mg
Körnchen zu erhalten. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 365 mg der so erhaltenen feinen Körnchen in Nr. 1 Kapseln in üblicher Weise hergestellt.
Beispiel 8
40 g kristallines Pulver aus Nicardipine-Hydrochlorid, 80 g Eudragit Ei (Handelsname, Rohm und Haas Co., Bestandteil: Acrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer), 4 g Natriumarginat und 200 g Avicel (Handelsname, Bestandteil: Kristalline Cellulose) wurden 16 Stunden in einer Vi"brationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle von Nicardipine-Hydrochlorid in die amorphe Form wechselten. Unter Verwendung des so erhaltenen Pulvers wurden Tabletten mit einem Gewicht von je 600 mg gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
Rezeptur:
Nicardipine-Hydrochlorid 60 mg
Eudragit RL (Rohm und Haas Co.) 120 mg
Natriumarginat 6 mg
Avicel (Kristalline Cellulose) 300 mg
Lactose 78 mg
Maisstärke 3-OTUg
Magnesiumstearat 6 mg
600 mg
Beispiel 9
50 g des kristallinen Pulvers aus Nicardipine-Hydrochlorid und 250 g TC-5 (Handelsname, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., Bestandteil: Hydroxypropylmethylcellulose) wurden 16 Stunden in einer Vibrationskugelmühle pulverisiert, wodurch die Kristalle des Nicardipine-Hydrochlorids in die amorphe Form wechselten. Zu 120 g des so erhaltenen Pulvers wurden I40 g Lactose und 150 g Avicel (Handelsname, Bestandteil: Kristalline Cellulose) zugegeben und gleichförmig vermischt. Das so erhaltene Pulvergemisch wurde unter Drehen in einen Überzugskessel unter Verwendung eines üblichen Zuckerüberzugsmittels gegeben und mit einer Lösung von 10g Merfchylcellulose in 1000 ml Wasser besprüht, um Kügelchen mit einem
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Durchmesser von 0,50 - 0,86 mm zu erhalten. Die halbe Menge der so erhaltenen Eügelchen wurde abgetrennt. Die verbliebene Hälfte der Kügelchen wurde im gleichen Überzugskessel weiter gedrtht und mit einer lösung von 10g Eudragit ^(Handelsname) in einem Gemisch ' aus 70 g Aceton und 130 g Isopropanol besprüht. Dann wurden alle Kügelchen vereinigt und gleichförmig vermischt. Arzneimittelkapseln wurden durch Einfüllen von je 450 mg des Gemisches in Ec. 0 !Kapseln hergestellt.
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Claims (11)

Patentansprüche:
1. Anhaltend freigebende pharmazeutische Zubereitung eines
festen Medikamentmaterials, dadurch gekennzeichnet, daß es
ein festes Medikamentmaterial in amorpher Form enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
(a) amorphes festes Medikamentmaterial,
(b) Polyäthylenoxid, und
(c) mindestens eine Basissubstanz (erste Komponente), ausgewählt aus der Gruppe "bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylacetaldiäthylamino· acetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridiiimethylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Citronensäure, Harnstoff, Bernsteinsäure und Aminos äur e, enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
(a) amorphes festes Medikamentmaterial,
(b) Polyäthylenoxid,
(c) erste Komponente(n) und mindestens eine Basissubstanz
(zweite Komponente), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktivem Mittel, Polyäthylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Glycerinfettsäureester und vegetabilem Öl, enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das amorphe feste Medikamentmaterial aus amorphem Nicardipine oder seinem Salz besteht.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das amorphe Nicardipine oder sein Salz durch
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Friktionspulverung des Nicardipines oder seines Salzes zu feinem Pulver erhalten worden ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Friktionspulverung mittels einer Kugelmühle oder einer Vibrationskugelmühle durchgeführt worden ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer anhaltend freigebenden pharmazeutischen Zubereitung eines festen Medikamentmaterials, dadurch gekennzeichnet, daß ein festes Medikamentmaterial in amorpher Form eingearbeitet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein festes Medikamentmaterial und die erste(n) Komponente(n) in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das Lösungsmittel abdestilliert wird und dann Polyäthylenoxid zugegeben wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein festes Medikamentmaterial, die erste(n) Komponente(n) und die zweite (n) Komponente (n) in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das Lösungsmittel abdestilliert wird und dann Polyäthylenoxid zugegeben wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein festes Medikamentmaterial, die erste(n) Komponente(n) und Polyäthylenoxid in Wasser oder einem organischen lösungsmittel aufgelöst wird und dann das Lösungsmittel abdestilliert wird.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein festes Medikamentmaterial, die erste(n) Komponente(n), zweite (n) Komponente(n) und Polyäthylenoxid in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird und das Lösungsmittel abdestilliert wird.
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