JPS62103012A - 多重顆粒 - Google Patents

多重顆粒

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JPS62103012A JP60235412A JP23541285A JPS62103012A JP S62103012 A JPS62103012 A JP S62103012A JP 60235412 A JP60235412 A JP 60235412A JP 23541285 A JP23541285 A JP 23541285A JP S62103012 A JPS62103012 A JP S62103012A
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Nobutaka Noda
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Yasuo Miyake
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は徐放相の外側に速放層が形成される多重顆粒に
関する。すなわち本発明顆粒には顆粒中の成分を徐放す
る部分と連数する部分とが一体となっており、結果とし
て当該成分の放出が長時間にわたって持続されることを
可能にする。医薬品にはかくのごとき持続放出が求めら
れる製品があり、従って本発明は医薬品の分野において
利用される。
（２）　　従来技術と問題点 医薬品においては薬物の生体内濃度を必要最少限に抑え
、しかもそれを必要な時間にわたって持続的に維持する
ことがしばしば求められる。持続性製剤はこの目的のた
めにあらかじめ設計された製剤であり、従来より各種の
剤型工夫が提供されてきた。薬物を連数部分と徐放部分
に分け９両者を一体にして投与する方法も上記の剤型工
夫の一種である。具体的には徐放性の内核錠の外側を速
放性の外層で包囲し、全体を単一の錠剤に成形したいわ
ゆる二重錠とか、あるいは徐放性顆粒および速放性顆粒
をあらかじめ用意し、ｒＱ　’１ｉｆ（粒を混和してカ
プセルに充填した硬カプセル剤、あるいは両題粒にさら
に賦形剤を加えて成形打錠して得られた錠剤等が挙げら
れる。これらの製剤では生体内においてタイムラグを持
った複数の薬物放出がもたらされるので、全体として生
体内における薬物濃度が長時間一定に持続される結果と
なる。
ところで、上記の具体例以外にこのタイプの持続化を可
能にする製剤は今後もさらに考案されることが期待され
ている。いわゆる多重顆粒はそうした期待の一つの剤型
である。
そもそも徐放性顆粒および速放性顆粒を混和して一体化
する場合には両者の組成比率が一定せ式幅広いバラツキ
が見られる。原因は混和操作の難かしさに確率論的なバ
ラツキが加わることであると考えられているが、いづれ
にせよ組成比率の幅広いバラツキは持続性製剤の信頼性
、有用性を損なう欠陥である。これに対し、多重顆粒で
は徐放性部分と速放性部分を一定比率で含有する単一の
顆粒が提供されるので、投薬単位における組成比率のバ
ラツキが小さい。かかる観点から持続性製剤の一つの形
態として多重顆粒が望まれるのである。
しかしながら多重顆粒には一つの重大な欠陥がある。そ
れは徐放部分の外側に速攻部分を形成する過程で徐放部
分の放出調節機＋１・５が破壊されることである。原因
は未だ不明であるが、速攻部分を形成するために必要な
溶媒が徐放部分に浸潤したり、あるいは速攻部分を形成
するために必要な外的応力が徐放部分に伝わることによ
り、徐放部分が具備していた微妙な放出調節機構が破壊
的に変化を受けるためであると考えられる。しかしいづ
れにせよ放出調節機構が破壊される結果として後記実験
例により示されるごとく、徐放が失なわれ速攻部分とな
んら変らない放出となるのである。
かかる欠陥を改善する方法として本発明者は徐放部分と
速攻部分の境界に一種のブロック膜層を形成し、当該膜
層によって徐放部分の放出調節機構を保護することを企
図した。しかしこの目的のために種々の膜成分について
検討したが、後記実験例に示されるごとく通常の膜を使
用したのでは所期の成果を得ることはできなかった。か
（て前記１」的を解決するために特別に用意される膜層
の組成を見出すことが発明の問題点として提示されるに
至った。
（３）問題点を解決するための手段 前記問題点にかんがみ１本発明者はさらに種々の検討を
おこなった結果、前記膜層にステアリン酸金属塩を配合
すれば徐放部分の放出調節機構が破壊から保護され、所
定の調節機能を発揮することができることを見出し２本
発明を完成するに至った。
すなわち本発明の目的は徐放部分と速攻部分とが一体と
なった多重顆粒において徐放部分の放出調節門構を破壊
から保護することであり９本発明は該目的の達成のため
に徐放部分と速攻部分の境界にステアリン酸金属塩を必
須とする層を介在させる技術を開示するものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明において多重顆粒とは、いわゆる多重錠に対応す
る概念として設定した。多重錠は一般に中心に核錠があ
り、その外側に相互に性質の異なるあるいは組成の異な
る包囲層が同心円状に積重なって形成される錠剤を言い
、特に二重錠の場合には俗に親子錠とも呼ばれる。要す
るに多数の相互に性質の異なるあるいは組成の異なる部
分が同心円状に積重なって一体となる４１４造を多重と
呼んでおり１本発明においても同義に使用される。従っ
て多重顆粒とは相互に性質あるいは組成の異なる多数の
部分が同心円状に積重なって一体となった顆粒を言う。
顆粒の中心の部分を特に核粒と呼び、核粒が顆粒を製造
するためのいわゆる単なるシード（種）である場合には
これを核種と呼ぶ。
性質あるいは組成の異なる多数の部分として本発明多重
顆粒は具体的には徐放部分と速攻部分を持つ。従って本
発明は徐放相の外側に速放層が形成される多重顆粒に限
定される。ここで徐放および連数における律速は相対的
な関係により定まる概念であり、具体的に言えば二つの
部分かあり。
それらの放出開始時間を比較するとき相対的に後の時点
の方を徐と言い、早い時点の方を速と言う。
従って９例えば内層の外側を中層が包囲し、さらにその
外側を外層が包囲する構造がある場合に。
内層と中層の放出開始時間を比較するときに内層は徐放
てあり中層は連数であるが、中層と外層の放出開始時間
を比較するときには中層は徐放てあり、外層が連数とな
る。
か（のどとき定義においては速攻部分は常に包囲層とな
るので本発明においては速攻部分は単に連数周と呼ぶ。
これに対し徐放部分は大部分の場合において包囲層であ
るが、それ自体が核粒となる場合があるので、これらを
総称して徐放相と呼ぶ。すなわち徐放相とは徐放の包囲
層および徐放の核粒を包含する概念である。
徐放相と速放層との接合は不連続であるので。
両者の間には明瞭な境界が存する。本発明は該境界にス
テアリン酸金属塩を必須成分とする膜層を介在させるこ
とを特徴とする。膜層とは皮膜形成成分が配合されてお
り、その作用により膜状に形成された層を言う。皮膜形
成成分として例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、シェラツク、ワックス等を挙げ
ることができる。
ステアリン酸金属塩として通常に入手できるものはステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムであり
９本発明においてはこれらを使用すればよい。膜層中の
ステアリン酸金属塩の好ましい配合量は膜層中の他の成
分９例えばタルク。
ワックス等の配合量との関係において定まるので一概に
定まらないが９通常は１０９６〜８０％、さらに好まし
くは１５％〜７０％の範囲内で使用される。しかし本発
明は当該範囲に限定されるものではなく。
膜層の組成成分に応じて自由に決定することができる。
膜層を形成するには皮膜形成の通常の方法に従っておこ
なえばよい。例えば、まず皮膜形成成分、ステアリン酸
金属塩およびその他の成分をエチルアルコール中に溶解
および分散させて膜層液を調製し９次に膜層をコートし
ようとする顆粒を流動床に流動させながら、あるいは転
勤造粒機内で転動させながら、これに前記膜層液を噴霧
すればよい。
本発明多重顆粒を製造するためには、まず徐放性の核粒
または顆粒製造用の核種を用意する。核種は白糖−コー
ンスターチ混合造粒物（ＮＦＳと略記される〕が顆粒製
造用シードとして一般に入手されるのでこれを使用すれ
ばよい。核粒は徐放させようとする医薬活性成分を他の
成分９例えばワックスなどと共に結合剤で練合し、押出
し造粒をしてペレットとして製造すればよい。しかじ本
発゛明は核粒あるいは核種の製造によって特に限定され
るものではない。核種には一般的なシード法によりその
外側に徐放の包囲層を積層すればよい。
次に核種に徐放の包囲層を積層した粒あるいは医薬活性
成分を含む核粒にステアリン酸金属塩を必須成分とする
膜層を被覆する。被覆の方法は前記したごと（流動ある
いは転動させながら膜層液を噴霧すればよい。
次にここに得られた中間粒に速放層を積層する。
積層の方法は以下のごとくおこなえばよい。まず速攻部
分の組成成分を水に溶解および分散させ。
速攻層液とし、中間粒を流動または転動させながら徐々
に速攻層液を加えて積層し２通風乾燥する。
このようにして得られた粒にさらに別の速放層を積層す
るためには、膜層の被覆および速放層の積層において記
述した操作を同様に繰返えせばよい。この操作の繰返し
によって三重以上の多重顆粒が製造される。
得られた多重顆粒はそのまま医薬投与に使用してもよい
が、さらに硬カプセルに充填して硬カプセル剤としたり
、あるいは他の成分と混合して打錠し錠剤としたりする
ことができる。多重顆粒を配合してこれらの剤型を製造
するためにはそれらにおける通常の製法をおこなえばよ
（、特別の注意は必要でない。
（４）作用 本発明の作用は、多重顆粒における薬物放出の持続化で
あり、これは従来から多重顆粒について実現困難とされ
てきた作用である。困難とされる原因は多重顆粒におけ
る積層により物理的および化学的に徐放部分の放出調節
機構が破壊されることにあった。本発明はこの課題を解
決し、多重顆粒における薬物放出の持続化を可能にした
。特に充填応力、圧縮応力に強い多重顆粒を可能にした
ので、硬カプセル剤に充填された場合においても。
あるいは錠剤に圧縮成形された場合においても。
薬物放出の持続化が維持される。また本発明の当該作用
は各種の保存条件においても安定に維持される。
（５）実施例 以下に記載する実施例によって本発明をさらに具体的に
説明する。
実施例１ ２８〜３２メツシュ粒径に整粒した白糖−コーンスター
チ混合造粒物（ＮＦＳ　）　１．４ｋｇを核種とし、小
型皿型転動造粒機で転動させながら、これに臭化水素酸
デキストロメトルファン４００，９．エチルセルロース
２０ｇ、精製シェラツク２０　ＩＩ、微結晶ワックス１
６０ｇをエチルアルコール１．９ユに溶解分散させた液
を徐々に加えて積層させ、５０℃で１２時間通風乾燥し
た。得られた粒をＲ粒と呼び、積層した層をＲ層と呼ぶ
ことにする。
次に２粒１．５層ｇを小型皿型転動造粒機で転動させな
がら、これにステアリン酸カルシウム３００．９゜エチ
ルセルロースｉｓｇｔＭｆｆｉシェラツク１５１１ヲエ
チルアルコール２．２　ｋｙに分散させた液を徐々に加
えて積層させ、４０℃で１２時間通風乾燥した。得られ
た粒を０粒と呼び、積層した層をＣ層と呼ぶことにする
。
次に０粒１．２２　ｋｇを小型皿型転動造粒機で転動さ
せながら、これに臭化水素酸デキストロメトルファンｔ
ｏｏ　、ｐ　、　　ジプロフィリンＩＫ？、軽質無水ケ
イ酸１４０．９　、タルク１４０　ｇ、　　コーンスタ
ーチ２０＆をエチルアルコール３．２　ｋｙに溶解分散
させた液を徐々に加えて積層させ、４０℃１２時間通風
乾燥した。
得られた粒を１粒と呼び、積層した層を１層と呼ぶこと
にする。１粒を本発明多重顆粒として用意した。
参考までに核種および各層の成分の全体的な重量比率を
示すと次の処方のようになる。
核種　　Ｎ　Ｐ　Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　７
０実施例２ 実施例１の処方においてＮＦＳが７０であるの代わりに
６０であり、かつＣ層が下記のごとくである点を除いて
実施例１記載と同じ処方の三種の多重顆粒（１１，（２
１，（３１を実施例１と同様の製法により製造し９本発
明多重顆粒として用意した。
実施例３ 実施例１の処方において、ＣＭおよび１層が下記のごと
くである点を除いて実施例１記載と同じ処方の四種の多
重顆粒（４）、　（５１，（６１，（力を実施例１と同
様の製法により、製造し本発明多重顆粒として用意した
。
（４１（５１ｆ６１　　（力 実施例４ 下記処方の多重顆粒を実施例１と同様の製法により製造
し２本発明多重顆粒とした。
核種　　Ｎ　Ｆ　Ｓ　　　　　　　　　　　　　　８０
゜実施例５ 塩酸ブナゾシン１９２　＃　、　ショ糖脂肪酸エステル
１．２２　ｋｇ、エチルセルロース微粉末２００．９　
、植物油２００．９を混合し、これにエチルセルロース
２０．９゜精製シェラツク２０１をエチルアルコール２
００　ｍｌに溶解した液を加えて混合し、押出し造粒機
で直径５ｍｍの顆粒に造粒し、４０℃１２時間通風乾燥
し、１６メツシユ／４２メツシユで整粒した。得られた
粒をＲ粒と呼ぶことにする。
２粒９７６９を小型皿型転動造粒機で転動させなカラ、
これにエチルセルロース２０．ｆ、ｆｉｉシェラツク２
０ｇ、ステアリン酸カルシウム３００　ｇ、　タルク１
６０　＃をエチルアルコール１．６ｋｇに溶解分散させ
た液を徐々に加えて積層させ、４０℃１２時間通風乾燥
した。得られた粒を０粒と呼び積層した層を０層と呼ぶ
ことにする。
０粒１．１０７　ｋｇを小型皿型転動造粒機で転動させ
ながら、これに塩酸ブナゾシン１８Ｉ、タルク２２．５
ｇ、乳糖９６６　Ｎ　、軽質無水ケイ酸４５ｙ、クロス
カルメロースナトリウム４５．１／　、　　ヒドロキシ
プロピルセルロース２２．５　！！をエチルアルコール
３．５　ｋｙに溶′解分散させた液を徐々に加えて積層
させ、４０℃１２時間通風乾燥した。得られた粒を１粒
と呼び、積層した層を１層と呼ぶことにする。
１粒１．４８４　ｋｇにステアリン酸カルシウムＩＩ。
軽質無水ケイ酸１５．９を加えて混合し、１錠７５ａｙ
の錠剤に圧縮成形し１本発明多重顆粒を配合した錠剤と
した。
（６）発明の効果 以下の実験例によって本発明の詳細な説明する。
実験例１　（対照実験） 試料 本発明に対する対照試料として下記の０粒および１粒を
用意した。
２８〜３２メツシュ粒径に整粒した白糖−コンスターチ
混合造粒物（ＮＦＳ　）　１．４　＜ｇを核種とし、小
型皿型転動造粒機で転動させながら、これに塩酸フェニ
ルプロパツールアミン４００　ｇ、　　タルク５５０ｇ
。
軽質無水ケイ酸８０ｇ、ステアリン酸２４０　ｇ、　　
ヒドロキシプロピルセルロース３０ｊｌヲエチルアルコ
ール３　ｖｇに溶解分散させた液を徐々に加えて積層さ
せ、５０°Ｃ１２時間通風乾燥した。得られた粒をＲ粒
と呼び、積層した層をＲ層と呼ぶことにする。
次に２粒１３５０　、ｌｊを小型流動床装置で流動させ
ながら、これにエチルセルロース６６．５　＃　、タル
ク６６．５．９をエチルアルコール１．９　ｋｇに溶解
分散させた液を噴霧し、２粒１３５０１！当り１３０　
ｇの増量となるように積層させ、５０℃１２時間通風乾
燥した。得られた粒を０粒と呼び、積層した層を０層と
呼ぶことにする。
次に０粒１　ｋｙを小型流動床装置で流動させながら、
これにアラビアゴム３２ｇ、軽質無水ケイ酸１．４Ｉを
水９５．９に溶解分散させた液を噴霧して積層させ、５
０℃１２時間通風乾燥した。得られた粒を１粒と呼び、
積層した層を１層と呼ぶことにする。
方法と結果 日本薬局方第１Ｏ版溶出試験法に記載の回転バスケット
に試料を入れ、同じく第１液によって溶出試験をおこな
った。経時的に溶出量を２５６ｎｍの吸光値によって測
定し、溶出率（９６）を求めた。
結果を表１に示す。
表１ ０粒と１粒の溶出パターンは同一となるべきであるのに
表１に示されるごとく両者の間には差異がみられる。従
って１層の積層によりＣＦ−のバリヤー性が失なわれた
ことが知られる。すなわち。
従来技術による通常の膜層を使用する場合には徐放相の
放出調節機構を保護することができないことが判明する
。
実験例２　（対照実験） 試料 実験例１と同様に０粒および１粒を用意した。
ただし核種および各層の成分の全体的な重量比率は次の
処方のとと（である。
核種、　　　　ＮＰＳ　　　　　　　　　　　　７０方
法と結果 実験例１と同様の方法により溶出試験をおこない、経時
的に溶出量を２７５ｎｍの吸光値によって測定し、溶出
率（％）を求めた。結果を表２に示す。
表２より実験例１におけると同一の結論が導かれる。
表２ 実験例３　（対照実験） 試料 Ｃ７粒、Ｃ７粒、■７粒ｈ　’を粒を以下のようにして
用意した。
まず、Ｃ１粒、０２粒ｅ　Ｉ１粒を実験例１と同様の要
領に従って製造した。ただし、核種および各層の成分の
全体的な重量比率は次の処方のごとくである。
核種　　　　Ｎ　Ｆ　Ｓ　　　　　　　　　　　７０次
に１１粒１．１５５　ｋｇを小型皿型転動造粒機で転動
させながら、これに臭化水素酸デキストロメトルファン
１００，９．　　ジプロフィリン１に９．タルク１４０
，９゜軽質無水ケイ酸１４０　＃　、ポリエチレングリ
コール４ＯＮをエチルアルコール１０１に溶解分散させ
た液を徐々に加えて積層し、５０℃１２時間通風乾燥し
た。
得られた粒を工２粒と呼び、積層した層を工２層と呼ぶ
ことにする。
方法と結果 実験例１と同様の方法により溶出試験をおこない、Ｃ２
粒＋　Ｉ１粒＋　’を粒について臭化水素酸デキストロ
メトルファンの経時的な溶出率（９ｖ　）および１７粒
についてジプロフィリンの経時的な溶出率（１）をそれ
ぞれ求めた。結果を表３に示す。
表３ １２層のジプロフィリンの溶出が速やかであるところか
ら、同じ＜　ｒｔ層の臭化水素酸デキストロメトルファ
ン（３３，３％）の溶出も同様に速やかであると推定さ
れるので、当該連数部分の溶出を差引いて１７粒中の徐
放部分の溶出を求めると表３の０内の数値のごとくなる
。Ｃ１粒＋　Ｌ粒および１２粒の徐放部分の王者の溶出
率を対比してみると、０２粒と１１粒とは類似の溶出パ
ターンを示しているが。
これらと１２粒の徐放部分とは著るしく異なるパターン
を示し＋　１２粒の徐放性はかなり崩壊しているのが知
られる。従って以下のように結論することができる。す
なわち、６層を強化するために０１層と０２層の二つに
分けて積層すると、その強化効果は多少は現われ、工１
層が積層する程度に対しては放出調節機構を保護するこ
とができるが、これは未だ不完全であり＋　Ｉ２層の積
層に対してはもはや防禦を果たすことができない。従っ
てたとえ二層に分けて強化しても従来技術による膜層を
使用する限り徐放相の放出調製機構を保護することはで
きないことが判明する。
実験例４ 試料 検体試料として実施例１の本発明多重顆粒を使用した。
また実施例１の処方においてステアリン酸カルシウムの
代わりに微結晶ワックスを使用した点を除いて同記載と
同一の処方の多重顆粒を製造し、対照試料として用意し
た。
方法と結果 実験例２と同様の方法により、経時的な溶出率（９６）
を求めた。結果を表４に示す。
表４ 表４より従来技術による多重顆粒は放出調節機能を失な
っているが１本発明多重顆粒は本発明に係る膜層の保護
効果によって放出調節機構が維持されていることが判明
する。
実験例５ 試料と方法 実施例２の本発明多重顆粒（１）、　＋２１．　（３１
を試料として使用した。試料を最初の２時間は日本薬局
方第１液に浸漬して溶出率を求め、２時間後に引上げて
日本薬局方第２液に移し再び溶出率を求めた。
結果 結果を表５に示す。２時間後の溶出率は第１液での２時
間の溶出率を加えて記載されている。
表５ 表５より本発明に係る膜層中のステアリン酸マグネシウ
ムが増量するにともない長時間型の放出機構となり、膜
層中の含量が８０９６以下となるのが好ましいことが判
明する。
実験例６ 試料と方法 実施例３の本発明多重顆粒（４１，（５１，（６）、　
（７）を試料として使用した。実験例５の方法と同様に
おこない溶出率を求めた。
結果 結果を表６に示す。表５の説明は表６に準用する。
表６ 表６より本発明に係る膜層中のステアリン酸カルシウム
の含量は好ましくは１５％〜７０％であることが判明す
る。
実験例７ 試料と方法 実施例４の本発明多重顆粒を試料として、室温１力月、
４５℃１カ月、５５℃１カ月で保存し、それぞれ保存後
に実験例５の方法と同様におこない溶出率を求めた。
結果 結果を表７に示す。表５の説明は表７に準用する。
表７より本発明に係る膜層は各種の保存条件においても
放出調節機構に対する保護作用を失なわないことが判明
する。
表７ 実験例８ 試料と方法 実施例５のＲ粒および錠剤を試料とした。Ｒ粒について
は回転バスケット法により、また錠剤についてはパドル
法によってそれぞれ溶出試験をおこない、溶出率を求め
た。
なお、溶出液としては水を使用した。
結果 結果を表８に示す。
表８ 表８より本発明に係る膜層は錠剤化のための圧縮応力が
加えられた場合においても放出調節機措に対する保護作
用を失なわないことが判明する。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）徐放相の外側に速放層が形成される多重顆粒にお
    いて、徐放相と速放層の境界にステアリン酸金属塩を必
    須成分とする膜層が介在することを特徴とする多重顆粒
  2. （２）多重顆粒の最中心が顆粒製造用核種である特許請
    求の範囲第１項記載の多重顆粒
  3. （３）硬カプセル中に充填された特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の多重顆粒
  4. （４）圧縮成形錠剤中に配合された特許請求の範囲第１
    項または第２項記載の多重顆粒
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