KR100753480B1 - 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립이 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스 중에 산포되어 있으며 희석제가 상기 과립 또는 매트릭스 중에 존재하는 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법{Zaltoprofen-containing sustained release tablet and process for the preparation thereof}
도 1은 실시예 1 내지 3에서 제조한 서방성 정제의 용출시험을 실시하고 시간에 경과에 따른 용출율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4에서 제조한 서방성 정제의 용출시험을 실시하고 시간에 경과에 따른 용출율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 5 내지 7에서 제조한 서방성 정제의 용출시험을 실시하고 시간에 경과에 따른 용출율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 8 내지 10에서 제조한 서방성 정제의 용출시험을 실시하고 시간에 경과에 따른 용출율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
본 발명은 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 체내에서 안정적으로 서방성을 유지할 수 있는, 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스 형태의 잘토프로펜 함유 서방성 정제에 관한 것이다.
잘토프로펜은 비스테로이드성 소염진통제로서, 수술, 외상 후의 만성염증에 도 탁월한 효과를 갖는다. 잘토프로펜은 성인을 기준으로 통상적으로 약 80 mg의 용량으로 1일 3 회 복용을 필요로 한다. 따라서, 환자의 편리성과 복약 순응도를 개선하고 위장관 부작용을 감소시키기 위해서, 하루 단 한번의 복용이 가능한 1일 1회 투여 제형이 바람직하다.
활성성분의 약물을 1일 1회 투여가 가능하도록 방출을 제어하기 위한 경구용 서방성 전달 시스템은 고분자 중합체로 이루어진 매트릭스 형태로 제조할 수 있다. 활성성분은 매트릭스의 분해 및 매트릭스 중의 활성성분의 확산(diffusion)에 의해서 위장관내에서 서서히 방출되며 이러한 매트릭스 시스템을 포함하는 서방성 약물 투약형태는 통상적으로 압축 정제로서 제조된다.
약물의 서방화를 위해 고분자 중합체 중에서도 친수성 중합체의 매트릭스를 사용하는 기술은 공지되어 있다. 특히 친수성 중합체 중에서도 히드록시프로필메틸셀룰로즈 매트릭스를 포함하는 서방성 정제가 당해 기술분야에 널리 알려져 있다.
미국특허 제3,065,143호에는 서방성 정제의 제조에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 특정의 친수성 고무를 사용하는 것이 개시되어 있다.
한편, 미국 특허 제3,458,622호에는 포비돈 및 카보머의 조합을 사용하는 서방성 정제의 제조법이 개시되어 있다. 미국특허 제4,389,393호에는 고분자량 히드록시프로필메틸셀룰로즈 매트릭스를 기본으로 하는 서방성 치료학적 조성물이 개시되어 있다.
그러나, 종래에는 잘토프로펜의 1 일 1 회 투여를 가능하게 하는 서방성 정 제에 대해서는 전혀 보고된 바가 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 잘토프로펜의 서방성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 잘토프로펜의 서방성 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립이 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스 중에 산포되어 있으며 희석제가 상기 과립 또는 매트릭스 중에 존재하는 잘토프로펜 함유 서방성 정제를 제공한다.
상기 서방성 정제 중에 함유되는 친수성 중합체, 결합제, 및 희석제는 상기 잘토프로펜 100 중량부에 대하여 친수성 중합체 5 내지 60 중량부, 결합제 1 내지 30 중량부, 희석제 5 내지 60 중량부로 존재할 수 있다.
상기 매트릭스의 구성성분인 친수성 중합체는 5 내지 100,000 cps의 점도를 갖는 것이 바람직하다.
상기 친수성 중합체로는 예를 들어 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 빈 고무, 구아 고무, 카라야 고무, 한천, 펙틴, 카라긴, 가용성 또는 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카보머, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 천연 또는 합성 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무, 개질된 셀룰로즈계 물질, 및 단백질계 물질로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 과립을 형성하는 결합제는 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 장용성 중합체로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
상기 서방성 정제 중의 과립 또는 매트릭스 중에 분포하는 희석제는 락토오즈, 덱스트린, 전분, 결정 셀룰로즈, 장용성 중합체, 인산일수소칼슘, 탄산칼슘, 당류, 및 이산화규소로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
상기 결합제 또는 희석제로서 사용될 수 있는 장용성 중합체는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 또는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2는 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 L-100-55-롬 파르마, 또는 유드라짓 L30D-롬 파르마 등의 상품명으로서 시판되고 있다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은
잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립을 제조하는 단계; 및
상기 과립에 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 부가하고 혼합하여 타정하는 단계를 포함하고,
상기 과립을 제조하는 단계 또는 타정하는 단계에서 희석제를 부가하여 과립을 제조하거나 타정하는 것을 특징으로 하는 잘토프로펜-함유 서방성 정제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명은 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 우수한 소염작용뿐만 아니라 진통작용을 나타내는 잘토프로펜을 1 일 1 회 투여를 가능하게 하여 환자의 복약 순응도 및 편리성을 증가시킬 수 있는 잘토프로펜-함유 서방성 정제에 관한 것으로서, 본 발명자들은 종래의 서방성 정제의 제조에 주로 사용된 친수성 중합체만으로는 용출율을 기대할 수 없는 등 원하는 일정한 속도의 잘토프로펜 방출을 획득할 수 있는 서방성 정제를 확신할 수 없어 잘토프로펜의 방출 제어를 용이하게 하고자 결합제 및 희석제를 서방성 정제에 도입하게 되었다. 또한, 잘토프로펜은 난용성 약물로써 미세 분말형태의 성상으로 타정 시 캐핑과 같은 타정장애가 일어나므로 약물의 과립을 제조하여 흐름성을 개선하여 타정을 용이하게 하였다.
그리하여, 본 발명이 제공하는 잘토프로펜-함유 서방성 정제는 잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립이 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스 중에 산포되어 있으며, 희석제가 상기 과립 또는 매트릭스 중에 균질하게 존재하는 것을 특징으로 한다. 이러한 서방성 정제는 친수성 중합체 외에 과립 중에 존재하는 결합제, 및 과립 또는 매트릭스 중에 존재하는 희석제에 의해 원하는 속도의 서방성이 안정적으로 얻어질 수 있다.
상기 서방성 정제의 각각의 구성성분은 잘토프로펜 100 중량부에 대해 친수성 중합체 5 내지 60 중량부, 결합제 1 내지 30중량부, 희석제 5 내지 60중량부로 존재하는 것이 바람직하다. 친수성 중합체 및 결합제의 함량이 상기 범위보다 클 경우에는 활성성분의 방출이 너무 느려 원하는 혈중농도에 도달하기 어려우며, 적을 경우에는 1 일 1 회의 투여를 가능하게 하는 서방성의 효과를 기대하기 힘들다. 또한, 희석제의 경우는 희석제의 함량이 상기 범위보다 높을 경우 원하는 서방성보다 신속하게 약물이 방출되는 문제점이 있다.
상기 친수성 중합체로는 5 내지 100,000 cps 점도 범위의 중합체가 사용될 수 있으며, 점도가 상기 범위보다 높으면 약물의 방출이 너무 느려져서 원하는 속도로 약물의 방출이 이루어 질 수 없다.
본 발명의 서방성 정제의 매트릭스를 구성하는 친수성 중합체로서 사용하기에 적합한 친수성 중합체로는 예를 들어, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 빈 고무, 구아 고무, 카라야 고무, 한천, 펙틴, 카라긴, 가용성 또는 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카보머, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 천연 또는 합성 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무, 개질된 셀룰로즈계 물질, 및 단백질계 물질로 구성된 그룹에서 선택 것이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 친수성 중합체 중에서도 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로즈(예: MethocelTM, Dow Chemical) 또는 카보머(예: CarbopolTM, Noveon, Inc.)가 사용될 수 있다.
상기 친수성 중합체는 활성성분 100 중량부에 대해 5 내지 60 중량부, 바람직하게는 15 내지 40 중량부로 함유될 수 있다.
상기 서방성 정제에서 잘토프로펜은 결합제와 함께 과립의 형태로서 서방성 정제 중에 존재하며, 잘토프로펜을 결합제와 함께 과립화하여 함유시키는 것은 타 정 공정의 용이성 뿐만 아니라, 약물의 용해를 용이하게 하는 역할을 함으로써 활성성분의 방출제어를 용이하게 하기 위한 것이다. 과립화에 사용되는 결합제는 경구용 고형제제의 제제화에 통상적으로 사용되는 결합제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 포비돈, 젤라틴, 또는 히드록시프로필세룰로즈가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 결합제는 활성성분 100 중량부에 대해, 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 2 내지 15 중량부로 함유될 수 있다.
본 발명에서 친수성 중합체 및 결합제 외에 필수적으로 포함되는 희석제는 활성성분을 함유하는 과립에 함유되거나, 친수성 중합체 매트릭스 중에 균질하게 분산되어 존재할 수 있다. 본 발명에서 희석제는 약물의 확산이나 친수성 중합체의 분해에 영향을 주면서 희석제의 물성에 따라서 약물의 서방성이 안정적으로 제어될 수 있다.
상기 희석제로는 약제학 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있으며, 예를 들어 락토오즈, 덱스트린, 전분, 결정 셀룰로즈(예: AvicelTM), 인산일수소 칼슘, 탄산칼슘, 당류, 및 이산화규소로 구성된 그룹에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
이러한 희석제는 활성성분 100 중량부에 대해 5 내지 60 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부로 함유될 수 있다.
상기 서방성 정제는 또한 결합제 또는 희석제로서 장용 중합체를 함유할 수 있다. 장용성 중합체를 결합제 또는 희석제로 사용함으로써 활성성분의 방출시간 및 시간에 따른 방출률의 제어가 가능하다. 이들 장용성 중합체는 활성성분 100 중량부에 대해 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 5 내지 20 중량부의 농도로 본 발명의 서방성 정제 중에 존재할 수 있다. 상기 장용성 중합체로는 pH 약 5.0 이하에서는 불용성이며 pH 5.0 내지 7.4범위에서 용해되는 물질이 사용되며, 이러한 장용성 중합체는 pH에 따른 용해도의 차이에 의해 본 발명의 서방성 정제의 방출시간 및 방출속도를 제어할 수 있다.
상기 장용 중합체의 예로는 유드라짓(Eudragit) L, 유드라짓 S, 유드라짓 L-100-55-롬 파르마(Rohm Pharma), 유드라짓 L30D-롬 파르마를 포함한 아크릴 라텍스 분산계와 같은 아크릴 수지; 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트와 같은 다른 중합체 등이 사용될 수 있다. 그 중에서 바람직한 장용성 중합체는 유드라짓 L-100-55이다. 유드라짓 L-100-55는 미세 분말로서 또는 수용성 분산 유드라짓 L30D로서 양쪽 모두가 유용하다. 이 수지는 약 pH 5.5이상에서 용해되기 시작하며, 이러한 이유로 소장의 주요 부위에 있어서 약제 방출을 증진시키기에 유리하다.
본 발명의 서방성 정제는 상기 결합제, 친수성 중합체, 및 희석제 이외에 통상적으로 약제학적으로 적합한 첨가제를 상기 과립 내 또는 매트릭스 내에 포함할 수 있으며, 그러한 첨가제로는 충전제, 윤활제, 활택제, 및 압축 보조제 등이 있다. 예를 들어 상기 활택제로는, 스테아린산의 아연 또는 마그네슘염 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 정제는 필요에 따라 다수의 쉽게 구입할 수 있는 제피 시 스템 중 하나를 사용하여 피복시킬 수 있다. 정제를 제피시킴으로써 약제의 맛을 차폐시키고, 삼키기가 용이하게 되며, 어떤 경우에는 투여 제형의 외관을 개선시킨다. 이러한 제피는 당해 기술 분야에서 이미 공지되어 있는 당 제피, 또는 종종 제형화에서 사용되는 수많은 중합체성 필름 제피제중 하나로 이루어질 수 있다.
필름 제피제의 대표적인 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 아크릴 수지, 포비돈, 폴리비닐디에틸아미노 아세테이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 아크릴 라텍스 유제, 에틸셀룰로즈 라텍즈 유제, 파마코트(Shin-Etus Chemical Co., Ltd.), 또는 오파드라이(Colorcon, Inc.)등이 있다.
본 발명의 서방성 정제는 서방성 정제에 함유되는 친수성 중합체, 결합제, 희석제의 선택 및 함량 등에 따라 활성성분의 방출특성을 제어할 수 있다. 예를 들어, 친수성 중합체의 점도가 증가하면 약물의 방출속도가 떨어지며, 희석제가 과립에 포함될 경우 초기 방출속도가 증가될 수 있고, 장용성 중합체를 희석제 또는 결합제로서 사용할 경우 약물의 방출 시간을 더 오랫동안 유지시키기 용이하며, 희석제의 함량이 증가하면 방출속도가 더 빨라진다. 따라서, 본 발명의 서방성 정제는 사용되는 친수성 중합체, 결합제, 및 희석제의 종류 및 함량 등에 따라 약물의 방출 특성을 구체적으로 변화시킬 수 있다.
상기 본 발명의 서방성 정제는
잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립을 제조하는 단계; 및
상기 과립에 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 부가하고 혼합하여 타정하는 단계를 포함하고,
상기 과립을 제조하는 단계 또는 타정하는 단계에서 희석제를 부가하여 과립을 제조하거나 타정하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법에서 과립을 제조하는 단계는 활성성분인 잘토프로펜, 결합제, 선택적으로는 희석제, 및 약제학 분야에서 과립의 제조에 사용되는 통상의 첨가제를 이용하여 약제학 분야에 공지되어 있는 통상의 과립의 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 그리하여 생성된 과립은 친수성 중합체, 선택적으로 희석제, 및 활택제 등 약제학 분야에서 과립의 제조에 사용되는 첨가제를 가하여 혼합하고 타정함으로써 매트릭스 형태의 서방성 정제를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1-2
포비돈을 20% 에탄올 수용액에 용해시켜 만든 결합제 용액를 활성성분인 잘토프로펜 분말에 가해 30 메쉬를 이용하여 과립화 한 후, 40℃에서 2 시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 친수성 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 결정 셀룰로즈, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 서방성 정제를 제조하였다. 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 1에 나 타내었다.
실시예 3
상기 실시예 2에서 과립의 제조 후에 사용하였던 결정 셀룰로즈를 활성성분의 과립의 제조 시 포함시키는 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 서방성 정제를 제조하였다. 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112006006958491-pat00001
실시예 4
잘토프로펜과 결정 셀룰로즈를 혼합한 후, 유드라짓 S100을 에탄올 용액에 완전히 용해시킨 결합제를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방식으로 과립을 제조하였다. 획득된 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로즈(100 cps), 결정 셀룰로즈, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정하여 서방성 정제를 제조하였다. 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006006958491-pat00002
실시예 5
잘토프로펜과 결정 셀룰로즈를 혼합한 후, 포비돈 결합제에 폴리에틸렌글리콜 400을 첨가한 결합제를 이용하여 실시예 1과 같은 방식으로 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 카보머, 결정 셀룰로즈, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 서방성 정제를 제조하였다. 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 6
잘토프로펜과 장용성 중합체인 유드라짓 L100-55와 혼합한 후, 포비돈 결합제에 폴리에틸렌글리콜 400을 첨가한 결합제를 이용하여 실시예 1과 같은 방식으로 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 카보머, 결정 셀룰로즈, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 서방성 정제를 제조하였다. 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 7
실시예 6과 달리 활성성분인 잘토프로펜과 결정 셀룰로즈를 혼합하고, 결합제로서 유드라짓 L30D의 수용성 분산액을 이용하여 실시예 1과 같은 방식으로 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 카보머, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 서방성 정제를 제조하였다. 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112006006958491-pat00003
실시예 8-10
활성성분인 잘토프로펜과 결정 셀룰로즈 및 장용 중합체인 유드라짓 L100을 혼합한 후, 포비돈 결합제를 이용하여 실시예 1과 같은 방식으로 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 카보머, 결정 셀룰로즈, 이산화규소, 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 실시예 8 내지 10의 서방성 정제를 제조하였다. 각각의 서방성 정제를 구성하는 각각의 성분의 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112006006958491-pat00004
실험예
1) 시험방법
상기 실시예 1 내지 10에서 제조한 서방성 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다.
실시예 1 내지 10에서 제조된 각각의 서방성 정제를 다음과 같은 조건 하에서 패들법에 따라 용출시험을 실시하였으며, 이들 서방성 제제로부터의 활성성분인 잘토프로펜의 용출률을 시간의 경과에 따라 측정하였다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
용출액 : pH 6.5 인산염 완충용액(0.05M 인산2수소칼륨, 0.05M 인산1수소나트륨 용액, 및 인산으로 pH 6.5로 조정하여 제조)
용출액의 온도 : 37℃± 0.5℃
용출액량 : 900 mL
교반속도 : 100 rpm
샘플채취 : 샘플채취 시간마다 용출액을 취해 피터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정해주었다.
상기 용출시험에서 시간마다 획득된 검액으로부터 활성성분의 용출율을 분석하였다. 용출율 분석은 하기와 같은 조건으로 액체크로마토그라프법에 의해 수행하였다.
검출기: 자외흡광광도계 (측정파장: 240nm)
컬럼: Capcell Pak (ODS, 5㎛, 4 x 150 mm, Shisheido)
이동상: 아세트니트릴:물:빙초산(300:200:1)
유량: 1 mL/분
2) 시험 결과
시간의 경과에 따른 용출율을 시험한 결과를 도 1(실시예 1-3), 도 2(실시예 4), 도 3(실시예 5-7), 및 도 4(도 8-10)에 나타내었다.
도 1 내지 4의 시간에 따른 용출율을 살펴보면, 전반적으로 모든 서방성 정제가 12 시간 내지 24 시간 동안 활성성분을 지속적으로 방출하는 특성을 나타내어, 본원발명의 서방성 정제가 원하는 1 일 1 회투여에 적절한 서방성 정제임을 확인할 수 있었다.
또한, 실시예에 따라 달라지는 구체적인 성분의 차이에 따른 용출 패턴을 분석하면 다음과 같았다.
도 1에 따르면, 용출시험 결과 4000 cps 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로즈를 사용하여 제조된 실시예 1의 정제 및 100 cps 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로즈를 사용하여 제조된 실시예 2의 정제는 점도차이로 인하여 24시간에 40% 용출률과 80%의 용출률의 차이를 확인 할 수 있었다. 또한 실시예 2와 단지 희석제인 결정 셀룰로즈를 활성성분의 과립의 제조 시에 혼합하여 제조한 점만을 달리하여 제조한 실시예 3의 정제는 실시예 2의 정제에 비해 초기 용출률이 증가하였다.
따라서, 도 1에 나타난 시험결과로부터 친수성 중합체의 점도가 높아지면 활성성분의 방출속도가 더 느려지며, 희석제가 과립중에 존재할 경우 초기 용출율이 증가될 수 있다는 것을 알 수 있다. 또한, 동일한 서방성 정제일지라도 공정단계에 따라 용출속도가 제어 가능한 잘토프로펜 서방정 정제를 제조 할 수 있다는 것을 알 수 있다.
도 3에 따르면, 실시예 5 내지 7에서 제조된 잘토프로펜 서방성 정제의 용출시험 결과, 활성성분의 과립화 단계에서 희석제를 결정 셀룰로즈를 사용한 실시예 5는 12시간에 90% 이상의 용출률을 보였으며, 장용성 중합제를 희석제로 사용한 실시예 6에서는 24시간에 100% 용출률을 확인하였다. 실시예 7의 서방성 정제는 수용성 분산액으로 제공되어지는 유드라짓 L30D를 결합제로 사용함에 따라서 18시간에 100% 용출률을 나타내었다. 따라서, 각각의 결합제 및 희석제의 종류에 따라 방출 지연 및 제어가 용이함을 확인 할 수 있었다.
실시예 8 내지 10의 용출시험 결과를 나타낸 도 4에 따르면, 친수성 중합체의 함량이 감소하고 희석제의 함량이 증가함에 따라 약물의 방출속도가 증가한다는 것을 확인할 수 있었다.
상기 시험결과로부터 본원 발명의 서방성 정제는 함유되는 친수성 중합체, 결합제, 및 희석제의 종류의 선택 및 함량에 따라 용출 특성이 용이하게 조절될 수 있다는 것을 알 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 활성성분인 1일 1회 투여할 수 있도록 지속적인 방출이 가능할 뿐만 아니라, 함유되는 친수성 중합체, 결합제, 및 희석제의 종류의 선택 및 함량에 따라 용출 특성이 용이하게 조절될 수 있는 잘토프로펜-함유 서방성 제제 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.

Claims (8)

  1. 잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립이 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스 중에 산포되어 있으며 희석제가 상기 과립 또는 매트릭스 중에 존재하는 잘토프로펜 함유 서방성 정제로서,
    상기 친수성 중합체는 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 빈 고무, 구아 고무, 카라야 고무, 한천, 펙틴, 카라긴, 가용성 또는 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카보머, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 천연 또는 합성 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무, 및 단백질계 물질로 구성된 그룹에서 선택되는 잘토프로펜 함유 서방성 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 잘토프로펜 100 중량부에 대하여 친수성 중합체 5 내지 60 중량부, 결합제 1 내지 30 중량부, 및 희석제 5 내지 60 중량부로 존재하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 5 내지 100,000 cps의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 장용성 중합체로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 장용성 중합체는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 희석제는 락토오즈, 덱스트린, 전분, 결정 셀룰로즈, 장용성 중합체, 인산일수소칼슘, 탄산칼슘, 당류, 및 이산화규소로 구성된 그룹에서 선택되는 것은 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  7. 삭제
  8. 잘토프로펜 및 결합제를 함유하는 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 과립에 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 부가하고 혼합하여 타정하는 단계를 포함하고,
    상기 과립을 제조하는 단계 또는 타정하는 단계에서 희석제를 부가하여 과립을 제조하거나 타정하는 것을 특징으로 하며,
    상기 친수성 중합체는 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 빈 고무, 구아 고무, 카라야 고무, 한천, 펙틴, 카라긴, 가용성 또는 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카보머, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 천연 또는 합성 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무, 및 단백질계 물질로 구성된 그룹에서 선택되는, 제1항 내지 제3항, 제5항, 및 제6항 중 어느 한 항의 서방성 정제를 제조하는 방법.
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