CN107224585B - 一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物 - Google Patents
一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物及其制备方法，其所述的组合物为多层片剂，从内到外结构依次包括片芯、肠溶层、隔离层和含药层。通过处方工艺筛选含药层增重为7％‑30％，隔离层增重5％‑15％，药物组合物稳定性好且含量均匀，符合药典标准。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的是一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物及其制备方法。
背景技术
骨关节炎是关节炎中最常见的类型，全世界有约1.51亿人患有骨关节炎。我国75岁以上人群的患病率则高达80％，而该病的致残率高达53％。随着中国逐渐进入老龄化社会，以及中国人均寿命的延长，这一情况更加严重。
非甾体抗炎药(NSAIDs)，是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物，该类药物应用广泛、起效快、镇痛效果好，是治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等风湿性疾病的一线药物。临床上常用的有布洛芬、萘普生、双氯芬酸、萘丁美酮、吲哚美辛、吡罗昔康等，然而在长期使用NSAIDs进行治疗的人群中，50％的患者存在发生消化道溃疡的风险。非甾体药物可能增加胃肠道发炎、溃疡、严重出血以及胃穿孔的风险、情况严重下有致死的可能。
质子泵抑制剂(PPI)包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等药物，这些药物可使正常人及溃疡患者的基础胃酸分泌及由组胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌明显受到抑制，还可对胃黏膜有保护作用。
2010年4月30日，FDA批准含有延释肠溶型萘普生(naproxen)和速释型埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium)的混合片剂用于治疗关节炎，商品名为Vimovo。该药物设计思想为埃索美拉唑镁首先在胃中释放，随后萘普生在小肠中溶解，肠溶包衣可阻止萘普生在pH5.5以下释放。埃索美拉唑镁速释可以对胃肠道起到保护作用，提前为萘普生营造良好的用药环境，降低萘普生引起的胃溃疡发生的风险。
CN1116899C涉及一种含质子泵抑制剂和NSAID的多单位片剂剂型，片剂结构从内到外分别排列如下：片芯为质子泵抑制剂药物，外加隔离层，再肠溶包衣，制成小丸，最外层为NSAID快速崩解层，最终得到含质子泵抑制剂和NSAID快速崩解多单位片剂。该专利得到的片剂NSAID为速释，而质子泵抑制剂为肠溶微丸缓慢释放，NSAID对胃肠道产生副作仍无法避免。
CN101683339A公开了一种含有兰索拉唑和萘普生的药用组合物，该片剂的制备方法为兰索拉唑和萘普生混合压片制得，该专利得到的片剂兰索拉唑和萘普生均为速释，进入胃内，两者同时释放，萘普生对胃仍存在刺激性作用。
CN102209529A涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其中实施例1公开了PN 400制剂为多层片剂，片芯为萘普生，片芯被肠溶包衣和艾美拉唑所包围，却未提到隔离层，肠溶材料为酸性物质，艾美拉唑对酸不稳定。
CN104208039A公开了一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂，其制备方法为将萘普生和埃索美拉唑镁分别制成肠溶微丸和薄膜包衣片，避免了酸性肠溶材料对埃索美拉唑稳定性的影响。但是该片剂中萘普生微丸重量为埃索美拉唑镁薄膜包衣片的14倍左右，将其混合装于同一胶囊中制得的片剂存在混合不均匀的问题，同时该工艺对胶囊填充机设备要求较高，难以工业化生产。
因此，需要开发出一种新的包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物，该组合物既能发挥质子泵抑制剂对胃粘膜的保护作用，减少非甾体抗炎药胃肠道副作用，又能解决质子泵抑制剂对酸不稳定，含量不均匀的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种新的包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物，该组合物中非甾体抗炎药为迟释，肠溶层和质子泵抑制剂之间加入隔离层，避免质子泵抑制剂对酸不稳定；进一步处方工艺筛选中，申请人发现质子泵抑制剂的含量均匀性与含药层增重有关，含药层增重范围在7％～30％之间，得到的片剂含量均匀性符合药典要求，处方稳定合理，符合工业化大生产的要求。
本发明的目的在于提供一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物，该组合物为多层片剂，从内到外结构依次包括片芯、肠溶层、隔离层和含药层，其中，片芯包含非甾体抗炎药，含药层包含质子泵抑制剂，其特征在于：含药层增重为7％-30％。
本发明目的在于提供一种组合物，所述的片芯包含非甾体药、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述的肠溶层包含肠衣材料、抗黏剂和增塑剂；所述的隔离层包含隔离成分、抗黏剂和增塑剂；所述的含药层包含质子泵抑制剂、粘合剂、抗黏剂和稳定剂。
本发明优选方案，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，更优选交联羧甲基纤维素钠ND-2HS、交联聚维酮CL或交联聚维酮XL-10，进一步优选交联羧甲基纤维素钠ND-2HS或交联聚维酮CL，更进一步优选交联羧甲基纤维素钠ND-2HS；
所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5或羟丙基纤维素SL，更优选聚维酮K30或羟丙甲纤维素E5，进一步优选聚维酮K30；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或聚乙二醇，优选硬脂酸镁或微粉硅胶；
所述的肠衣材料选自尤特奇、醋酸邻苯二甲酸纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯，优选尤特奇L30D-55、尤特奇S100或尤特奇L100，进一步优选尤特奇L30D-55或尤特奇S100，更进一步优选尤特奇L30D-55；
所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸镁甘油酯或微粉硅胶，优选滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，进一步优选滑石粉；
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇6000或丙二醇，优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇6000或丙二醇，进一步优选柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000，更进一步优选柠檬酸三乙酯；
所述的隔离成分选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素或单水乳糖中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素E5或微晶纤维素，进一步优选羟丙甲纤维素E5；
所述的稳定剂选自氧化镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选氧化镁、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠或氢氧化钾；
所述的非甾体抗炎药选自布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗西康或萘丁美酮，优选萘普生或萘丁美酮；
所述的质子泵抑制剂选自埃索美拉唑镁、奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑，优选埃索美拉唑镁或雷贝拉唑；
本发明优选方案，隔离层增重5％-15％，优选5％-12％，进一步优选5％-7％。
本发明优选方案，含药层增重7％-30％，优选7％-25％，进一步优选7％-15％。
本发明优选方案，肠溶层增重在8％-10％范围时，在0.1mol/L盐酸溶液中2小时片剂没有膨胀溶解，耐酸性较好。
本发明目的在于提供一种组合物，每单位规格处方如下：
片芯
非甾体抗炎药 500mg
崩解剂 20-30mg
粘合剂 20-30mg
润滑剂 5-10mg
肠溶层
肠衣材料 35-40mg
抗黏剂 8-14mg
增塑剂 2.5-5mg，
隔离层
隔离成分 20-60mg
抗黏剂 2-10mg
增塑剂 2-6mg，隔离层增重为 5％-12％，
含药层
质子泵抑制剂 20mg
粘合剂 2-90mg
抗黏剂 1-60mg
稳定剂 1-4mg，含药层增重为 7％-25％。
本发明的另一目的在于提供一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)片芯：称取处方量的非甾体药物和崩解剂，用粘合剂制软材，20目制粒干燥加入处方量润滑剂总混、压片，得到片芯；
(2)肠溶层：将抗黏剂和增塑剂溶于水中，加入肠衣材料，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将上述(1)的片芯加入到包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
(3)隔离层：先将增塑剂溶于乙醇，依次加入隔离成分、水和抗黏剂，搅拌均匀，即为隔离层包衣液；将上述(2)包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
(4)含药层：将质子泵抑制剂药物和稳定剂溶于乙醇中，依次加入粘合剂、水和抗黏剂，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将上述(3)包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
本发明涉及一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物其在制备非甾体抗炎药治疗疾病有关的胃肠道副作用的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明片剂层结构，从内到外依次为片芯、肠溶层、隔离层和含药层，质子泵抑制剂首先释放，避免非甾体抗炎药对胃肠道产生副作用；
(2)本发明在肠溶层和含药层之间加入隔离层，解决了质子泵抑制剂对酸敏感的问题，进一步地，隔离层增重范围在5％-12％时可以起到更好的隔离效果，本发明制得的片剂稳定性更好；
(3)非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物，质子泵抑制剂比重小，其重量仅为非甾体抗炎药的二十五分之一，通过控制含药层的增重范围在7％-25％，解决了片剂中质子泵抑制剂含量不均匀的问题。
术语解释
“非甾体抗炎药”非限制性实施例包括但不限于阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康、托美汀、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸和萘丁美酮；
“质子泵抑制剂”非限制性实施例包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或埃索美拉唑及其药学上可接受的盐；
“崩解剂”非限制性实施例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠；
“粘合剂”非限制性实施例包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钙、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；
“润滑剂”非限制性实施例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、聚乙二醇和甘油二十二烷酸酯；
“肠衣材料”非限制性实施例包括但不限于尤特奇、醋酸邻苯二甲酸纤维素酯和邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯；
尤特奇(EUDRAGIT)是合成药用辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，通称为丙烯酸树脂。根据化学组成的不同，常用的尤特奇型号为L 30D-55、L100-55、L 100、S 100、FS 30D；
尤特奇L 30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物的水分散体(聚合物含量30％，即质量分数为30％)，在酸性条件下，聚合物不能溶解，在pH值大于5.5的溶液中溶解；
尤特奇L 100-55是尤特奇L 30D-55喷雾干燥物，在pH值大于5.5的溶液中溶解；
尤特奇L 100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物粉末，在pH值大于6的溶液中溶解；
尤特奇S 100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物粉末，在pH值大于7的溶液中溶解；
尤特奇FS 30D是甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物的水分散体(聚合物含量30％)，在pH值大于6的溶液中溶解；
“抗黏剂”非限制性实施例包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸镁甘油酯和微粉硅胶；
“增塑剂”非限制性实施例包括但不限于柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇6000和丙二醇；
“隔离成分”非限制性实施例包括但不限于羟丙甲纤维素、微晶纤维素和单水乳糖；
“稳定剂”非限制性实施例包括但不限于氧化镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水；
“湿法制粒”是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法；
“干法制粒”是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或块状后，粉碎成所需大小颗粒的方法；
“流化床制粒”是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法；
具体实施方式
原料来源：
以下实施例可以有助于理解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。
实施例1萘普生 埃索美拉唑镁多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘普生和交联羧甲基纤维素钠ND-2HS，用质量分数为10％的聚维酮K30制软材，20目制粒干燥加入处方量硬脂酸镁总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于水中，加入质量分数为30％的尤特奇L30D-55水分散体，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入到包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的埃索美拉唑镁和氢氧化钠溶于乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
实施例2萘普生 埃索美拉唑镁多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘普生和交联羧甲基纤维素钠ND-2HS，用质量分数为10％的聚维酮K30制软材，20目制粒干燥加入处方量硬脂酸镁总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于水中，加入质量分数为30％的尤特奇L30D-55水分散体，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入到包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的埃索美拉唑镁和氢氧化钠溶于乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
实施例3萘普生 埃索美拉唑镁多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘普生和交联羧甲基纤维素钠ND-2HS，用质量分数为10％的聚维酮K30制软材，20目制粒干燥加入处方量硬脂酸镁总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于水中，加入质量分数为30％的尤特奇L30D-55水分散体，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入到包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的埃索美拉唑镁和氢氧化钠溶于乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
实施例4萘普生 埃索美拉唑镁多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘普生和交联羧甲基纤维素钠ND-2HS，用质量分数为10％的聚维酮K30制软材，20目制粒干燥加入处方量硬脂酸镁总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和柠檬酸三乙酯溶于水中，加入质量分数为30％的尤特奇L30D-55水分散体，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入到包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的埃索美拉唑镁和氢氧化钠溶于乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
对比例1萘普生 埃索美拉唑镁多层片剂(1000片)
表1 不同隔离层增重的萘普生埃索美拉唑镁多层片剂处方
表2 不同含药层增重的萘普生埃索美拉唑镁多层片剂处方
备注：尤特奇L30D-55以聚合物的重量计算，埃索美拉唑镁以埃索美拉唑的重量计算，溶剂量不计算在片重中，对比例1-1、1-2、1-3、1-4制备方法同实施例1。
实施例5萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘丁美酮和交联聚维酮CL，用质量分数为10％的羟丙基纤维素E5制软材，20目制粒干燥加入处方量微粉硅胶总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇L100-55，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇，依次加入微晶纤维素、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的雷贝拉唑和氢氧化钾溶于无水乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
实施例6萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘丁美酮和交联聚维酮CL，用质量分数为10％的羟丙基纤维素E5制软材，20目制粒干燥加入处方量微粉硅胶总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇L100-55，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇，依次加入微晶纤维素、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的雷贝拉唑和氢氧化钾溶于无水乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
实施例7萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘丁美酮和交联聚维酮CL，用质量分数为10％的羟丙基纤维素E5制软材，20目制粒干燥加入处方量微粉硅胶总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇L100-55，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇，依次加入微晶纤维素、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的雷贝拉唑和氢氧化钾溶于无水乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
实施例8萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂(1000片)
制备方法如下：
片芯：称取处方量的萘丁美酮和交联聚维酮CL，用质量分数为10％的羟丙基纤维素E5制软材，20目制粒干燥加入处方量微粉硅胶总混，压片，得到片芯；
肠溶层：将处方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇L100-55，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将片芯加入包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
隔离层：将处方量的柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇，依次加入微晶纤维素、水和滑石粉，搅拌均匀，即得隔离层包衣液；将包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
含药层：将处方量的雷贝拉唑和氢氧化钾溶于无水乙醇中，依次加入羟丙甲纤维素E5、水和滑石粉，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
对比例2萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂(1000片)
表3不同隔离层增重的萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂处方
表4不同含药层增重的萘丁美酮 雷贝拉唑多层片剂处方
备注：溶剂量不计算在片重中，对比例2-1、2-2、2-3、2-4的制备方法同实施例5。
实施例9 含量均匀度测定
因片剂中非甾体抗炎药的重量为质子泵抑制剂的二十五倍，质子泵抑制剂的含量较低，不容易混匀，因此可通过测质子泵抑制剂的含量来评价片剂含量均匀度。
测定方法：根据《中国药典》2010年版二部附录ⅩE，取供试品10片，分别测定，每片置100mL量瓶中，加流动相适量，使完全崩解，用流动相稀释至刻度，振摇30分钟，滤过，取续滤液，高效液相测定埃索诶拉唑镁或雷贝拉唑的含量，分别计算每片以标示量为100的埃索美拉唑镁或雷贝拉唑的相对含量X，计算均值
标准差S和相对评价偏差A值
当A+1.8S≤15.0时，则含量均匀度符合规定。
表5 实施例1～4和对比例1-1～1-4埃索美拉唑镁含量均匀度测定
| 编号 | 含药层增重 | 含量均匀度A+1.8S |
| 实施例1 | 7％ | 14.15 |
| 实施例2 | 9％ | 12.87 |
| 实施例3 | 20％ | 6.29 |
| 实施例4 | 25％ | 4.62 |
| 对比例1-1 | 7％ | 14.08 |
| 对比例1-2 | 7％ | 14.22 |
| 对比例1-3 | 4％ | 17.98 |
| 对比例1-4 | 5％ | 16.52 |
表6 实施例5～8和对比例2-1～2-4雷贝拉唑含量均匀度测定
由表5-6可以看出，含药层增重在7％-25％时，埃索美拉唑镁或雷贝拉唑的含量A+1.8S＜15，符合药典规定；含药层增重＜7％时，对比例1-3、对比例1-4、对比例2-3和2-4，A+1.8S大于15，均匀度不合格。
分析原因如下：由于主药(埃索美拉唑、镁雷贝拉唑)的量是固定的，含药层增重越小，主药在包衣液配方中比例越大，所需包衣时间越短，包衣层越薄，导致片剂含量不均匀；反之，当含药层增重变大时，主药在包衣液配方中比例减小，所需包衣时间越长，包衣层厚度越厚，利于控制含药层增重和主药的含量均匀性，但是若含药层增重过多，辅料成本增大。因此，从含量均匀度和成本考虑，选择含药层增重在7％-25％范围。
结论：含药层增重7％-25％范围内得到的片剂，含量均匀度较好。
实施例10 稳定性考察
将以实施例1～8、对比例1-1、对比例1-2、对比例2-1、对比例2-2工艺方法所得片剂于40±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中加速考察6个月，结果如表7～表8所示。
表7 萘普生埃索美拉唑镁多层片剂稳定性考察
表8 萘丁美酮雷贝拉唑多层片剂稳定性考察
由表7～8可以看出，实施例1-8得到的片剂6个月加速实验稳定性较好，外观、有关物质和含量变化均无明显变化，而对比例1-1、对比例1-2、对比例2-1和对比例2-2外观颜色变深、有关物质明显增多，含量降低，片剂不稳定。分析原因如下：质子泵抑制剂对酸敏感，肠溶层中尤特奇为偏酸性材料，因此隔离层增重对其稳定性起关键作用。对比例1-1、对比例1-2、对比例2-1和对比例2-2隔离层增重小于5％，隔离效果不理想，导致含药层中的埃索美拉唑或雷贝拉唑遇酸变质，有关物质增大，含量降低；而实施例1-8隔离层增重在5％-12％范围可达到较好的隔离效果，得到的片剂稳定性好。
结论：实施例1-8隔离层增重5％-12％，得到的片剂稳定性较好。
Claims (6)
1.一种包含非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的组合物，该组合物为多层片剂，从内到外结构依次包括片芯、肠溶层、隔离层和含药层，其中，片芯包含非甾体抗炎药，含药层包含质子泵抑制剂，其特征在于：含药层增重为7％-30％；隔离层增重5％-12％；
所述的片芯包含非甾体药、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
所述的肠溶层包含肠衣材料、抗黏剂和增塑剂；
所述的隔离层包含隔离成分、抗黏剂和增塑剂；
所述的含药层包含质子泵抑制剂、粘合剂、抗黏剂和稳定剂；
所述的非甾体抗炎药选自萘普生或萘丁美酮，所述的质子泵抑制剂选自埃索美拉唑镁或雷贝拉唑。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，每单位规格处方如下：
片芯
非甾体抗炎药500mg
崩解剂20-30mg
粘合剂20-30mg
润滑剂5-10mg
肠溶层
肠衣材料35-40mg
抗黏剂8-14mg
增塑剂2.5-5mg，
隔离层
隔离成分20-60mg
抗黏剂2-10mg
增塑剂2-6mg，隔离层增重为5％-12％，
含药层
质子泵抑制剂20mg
粘合剂2-90mg
抗黏剂1-60mg
稳定剂1-4mg，含药层增重为7％-25％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠；
所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或聚乙二醇；
所述的肠衣材料选自尤特奇、醋酸邻苯二甲酸纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯；
所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶；
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇6000或丙二醇；
所述的隔离成分选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素或单水乳糖中的一种或多种；
所述的稳定剂选自氧化镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠ND-2HS、交联聚维酮CL或交联聚维酮XL-10；
所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5或羟丙基纤维素SL；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶；
所述的尤特奇选自尤特奇L30D-55、尤特奇S100或尤特奇L100；
所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶；
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇6000或丙二醇；
所述的隔离成分选自羟丙甲纤维素E5或微晶纤维素；
所述的稳定剂选自氧化镁、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)片芯：称取处方量的非甾体药物和崩解剂，用粘合剂制软材，20目制粒干燥加入处方量润滑剂总混、压片，得到片芯；
(2)肠溶层：将抗黏剂和增塑剂溶于水中，加入肠衣材料，搅拌均匀，作为肠溶包衣液；将上述(1)的片芯加入到包衣锅中，开动机器，包裹肠溶层；
(3)隔离层：先将增塑剂溶于乙醇，依次加入隔离成分、水和抗黏剂，搅拌均匀，即为隔离层包衣液；将上述(2)包有肠溶层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包裹隔离层；
(4)含药层：将质子泵抑制剂药物和稳定剂溶于乙醇中，依次加入粘合剂、水和抗黏剂，搅拌均匀，即为含药层包衣液；将上述(3)包有隔离层的片芯置于包衣锅中，开动机器，包含药层。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物其在制备非甾体抗炎药治疗疾病有关的胃肠道副作用的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20201027 |