CN102048680B - 一种含有扎托布洛芬的肠溶缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型非甾体抗炎药扎托布洛芬的新剂型，即扎托布洛芬肠溶缓释制剂，使用不溶于水同时不溶于胃肠液的基质作为缓释辅料，制备成肠溶缓释制剂。本发明制备的肠溶缓释制剂不存在药物突释现象，不同批次制剂的体外释药行为重现性好，更有利于患者服药后体内血药浓度保持平稳。

Description

一种含有扎托布洛芬的肠溶缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种肠溶缓释制剂及其制备方法，特别涉及一种新型非甾体抗炎药扎托布洛芬的肠溶缓释制剂及其制备方法。

背景技术

扎托布洛芬是一种具有消炎、镇痛、解热作用的非甾体抗炎药，它主要是通过抑制前列腺素合成、阻断炎症介质而起作用，用于治疗疼痛和类风湿性关节炎等骨骼肌肉系统病变。该药品由日本Chemiphar公司开发，于1993年在日本首次上市，2003-2004年又有8家公司上市销售该品。韩国于1999年上市销售该品。

本品镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，对亚急性和慢性炎症也同样有效，其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。

扎托布洛芬的化学结构式及理化性质如下：

采用苯和正己烷混合溶剂重结晶得到浅黄色晶体，熔点为135-139℃，无臭，无味。易溶于丙酮、氯仿，溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水和环己烷，在酸性条件下几乎不溶，溶于pH为6.8-7.2的磷酸盐缓冲液中。

一般情况下，非甾体抗炎药的最常见不良反应为消化道损害：主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎等。据美国的一份医学周刊报道，非甾体抗炎药的消化道溃疡发生率约15％～30％，每年因非甾体抗炎药引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25％是由非甾体抗炎药引起的，在14个国家1826例患者的内镜检查中证实非甾体抗炎药引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用非甾体抗炎药约有37％的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24％的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究指出，住院病人中34％～80％的死亡病人生前服用过非甾体抗炎药。

针对非甾体抗炎药在胃部出现溃疡等严重不良反应，有学者将其制备成肠溶制剂，由于药物在胃部不释放，因此对胃的损伤比常规制剂小很多，且其血药浓度与常规制剂类似，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。

作为非甾体抗炎药中的一种，扎托布洛芬属于芳基苯酸类药物。虽然经过结构修饰扎托布洛芬的不良反应发生率小于布洛芬等传统非甾体抗炎药，但仍有一定风险。相关资料报道在日本上市前及上市后使用扎托布洛芬的8190例病人中，有450例病人产生了不良反应，发生率为5.49％，主要表现为胃不适、胃痛、嗳气、下痢等消化系统症状(3.48％)，发疹、皮疹等过敏症状(0.45％)。

扎托布洛芬的生物半衰期短，因此需频繁给药，一般成人用法用量为一天3次，每次1片，每片80毫克。如此频繁大剂量的长期给药，势必会引起患者消化不良、恶心、腹痛、烧心等副作用，严重甚至会引起溃疡、胃穿孔以及胃出血。为减少胃部副作用，同时增加患者用药的顺应性，减少给药频率，有必要将扎托布洛芬制成肠溶缓释制剂。

肠溶制剂的常规制备方法是：采用肠溶辅料溶于有机溶剂中或将肠溶辅料制备成水分散体，然后通过包衣设备对素片进行包衣。

包衣过程的影响因素较多，操作人员之间的差异、批与批之间的差异经常发生。并且采用有机溶剂包衣时须严格控制有机溶剂的残留量，而且挥发出的有机成分容易对环境造成污染。水分散体乳胶包衣法虽然可以避免制剂溶剂残留和空气污染，但水分散体的研制技术在我国尚属空白，技术现状远远落后。目前，国内一些药物研究机构及药厂的膜控制剂的研究与开发所用辅料多数依赖进口。肠溶树脂水分散体的市场目前基本被德国洛姆公司等几家国外厂商垄断，市场价格昂贵，在药品的生产过程中增添了制造成本，不利于产品的商场竞争。

常规的缓释制剂，通常采用亲水凝胶类辅料和蜡质辅料制备骨架片来延缓药物释放。

亲水性凝胶骨架片的主要骨架材料为羟丙甲纤维素(HPMC)，其规格应在4000cPa·s以上，常用的HPMC为K4M(4000cPa·s)和K15M(15000cPa·s)。HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管哪种释放机制，凝胶骨架最后完全溶解，药物全部释放。亲水凝胶骨架材料还包括甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)、卡拉胶、海藻酸钠等，采用上述辅料制备的骨架片的药物释放机理与采用羟丙甲纤维素制备的骨架片药物释放的机理相似。通常制备缓释片需将原辅料混合均匀，然后采用适当的润湿剂制备软材、制粒、干燥、整粒、添加润滑剂、最后压片。润湿剂的选择取决于主药的性质，如果主药不溶于乙醇，制备缓释片时将主药与HPMC混匀，用乙醇做润湿剂制软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得，所得的片剂一般批间重现性比较好；如果主药溶于乙醇，通常不采用乙醇作为润湿剂，如果加入乙醇，一部分主药遇到乙醇会重新溶解，按照片剂的常规步骤，采用乙醇制软材后需制粒干燥，而颗粒的干燥是一个复杂的过程，一般来说，在干燥厢内设置多层支架，在支架上放入物料盘，物料盘内承载需要干燥的湿颗粒，干燥时，进入干燥器的空气经预热后进入干燥室内，通过物料表面时乙醇蒸发进入空气中，因乙醇的蒸发吸收热量，从而温度降低，一般干燥时通常设置为恒温干燥，因而一旦温度降低，空气会再次加热，温度升高，再次进入干燥室内汽化物料中的乙醇，乙醇挥发带走热量，引起温度降低，依次类推反复加热以提高干燥速率。由于空气对流的影响以及物料层厚薄的影响，颗粒在干燥过程中，会因为空间位置、物料层厚薄等因素的差异引起不同位置的颗粒干燥的程度不一致，而在干燥过程中溶解的部分药物会因为乙醇的蒸发而重新结晶，由于颗粒干燥程度不一致，势必引起不同位置颗粒中药物重结晶的差别，而重结晶后主药与辅料的结合作用方式也相应变化。主药重结晶的差异以及重结晶后主药与辅料结合作用方式的相应变化对缓释片在体内外的释放影响很大，容易造成同一批片剂不同片之间释放度的较大差异。同一批次颗粒在同一干燥箱内引起的差异尚且如此，不同批次的颗粒干燥引起的变化更加不可预测，批间差异更变化无常，因而对缓释制剂来说，采用此种制备工艺方法不可取。对于主药溶于乙醇的缓释片工艺，另有方法将主药与羟丙甲纤维素及相关辅料混合，以水为润湿剂制软材，虽然能够避免上述出现药物重结晶差异等问题，但由于羟丙甲纤维素遇水溶胀，粘度迅速增加，从而粘结成团，给制软材、制粒以及颗粒烘干造成极大困难。

扎托布洛芬不溶于水，溶于乙醇。无论采用乙醇制软材还是采用水制软材都会出现上述提及的问题，因而上述方法不利于制剂的批量生产。

蜡质类骨架片的主要骨架材料由水不溶但可溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂酸等。这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放。此类骨架片的制备工艺有三种：①溶剂蒸发技术，将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化；②熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒；③药物与十六醇在温度60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。采用工艺①制备缓释制剂，存在两个比较大的问题：(1)颗粒最终需测定溶剂残留；(2)将熔融的原辅料团块颗粒化需要特殊设备，常规带筛网摇摆式颗粒机很难制备出符合要求的颗粒，如果团块温度过高，制备所得颗粒经过筛网后重新凝结，如果团块温度过低，经过摇摆式颗粒机的打碎，经过筛网后，颗粒中细粉居多，流动性不好，同时可压性差。采用工艺②、③同样面临工艺①出现的问题。可以看出上述三种工艺均不适合工业化大生产，因而采用上述工艺用蜡质骨架材料制备扎托布洛芬缓释制剂也不合适。

作为与扎托布洛芬有关的缓释技术，已知申请号为200710049012.3、200710065128.6、WO/2007/086694等专利均公开了一种扎托布洛芬的缓释制剂的组合物及制备工艺。上述几个专利设计剂型时无一例外陷入了本专利发明人前面所提及的陷阱中，按照这几种专利所描述的方法制备所得的制剂要么批间释放度重现性不好、差异大，要么工艺复杂、不适合工业化生产。

发明内容

本发明目的提供一种扎托布洛芬的新型缓释制剂，即扎托布洛芬肠溶缓释制剂。本发明另一个目的是提供一种扎托布洛芬肠溶缓释制剂的制备方法。

扎托布洛芬肠溶缓释制剂由扎托布洛芬和基质按照比例99％-1％∶1％-99％组成，优选98％-50％∶2％-50％，更优选95％-70％∶5％-30％，甚至更优选90％-80％∶10％-20％。。

托布布洛芬为晶体，可以为正方体晶体，长方体晶体，球型晶体，菱晶，或其他形状晶体，也可以为上述几种晶体的一种或几种的混合体，优选正方体晶体、球形晶体。扎托布洛芬晶体粒径在50μm-2000μm范围内，可以优选100μm-1000μm的晶体，甚至可以优选100μm-400μm晶体，甚至可以更优选200μm-300μm晶体。

基质为不溶于水同时不溶于胃肠液的基质，可以选择为烃类，脂肪醇类或酯类中一种或几种的混合物，具体包括但不限于脂质，石蜡、微晶蜡硬质醇、羊毛醇、十六醇、十八醇、非离子乳化蜡、山嵛酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、虫白蜡、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、白蜡、黄蜡、二乙二醇二硬脂酸酯、十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单油酸酯、乙二醇单棕榈酸酯、乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸双酯、丙二醇棕榈酸双酯、丙二醇月桂酸双酯，也可以为它们其中的一种或几种的混合物。可以优选石蜡、微晶蜡、硬质醇、羊毛醇、十六醇、十八醇、非离子乳化蜡、山嵛酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、虫白蜡、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、白蜡、黄蜡、二乙二醇二硬脂酸酯、十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯，也可以为它们其中的一种或几种的混合物。甚至更优选山嵛酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、虫白蜡、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、白蜡、黄蜡、二乙二醇二硬脂酸酯等，也可以为它们其中的一种或几种的混合物。

扎托布洛芬肠溶缓释制剂的制备方法步骤如下：

将扎托布洛芬制备成晶体；将基质热熔，热熔的温度为大于基质的熔点，优选大于基质熔点10℃，特别优选大于基质熔点20℃；扎托布洛芬晶体在流化床内加热，使处于流化状态，流化床温度低于液态雾化基质熔点温度；雾化熔融基质液体，采用顶喷工艺使液态雾化基质液体沉积或包被于流化的扎托布洛芬晶体表面，经过层层沉积或包被，形成扎托布洛芬基质包衣颗粒。

扎托布洛芬属于芳基丙酸类非甾体抗炎药，长期给药容易引起胃部溃疡等严重不良反应，更为严重甚至影响生命；扎托布洛芬的生物半衰期短，给药频繁，一般成人用法用量为一天3次，每次1片，每片80毫克。为减少胃部副反应，增加患者用药的顺应性，减少给药频率，有必要将扎托布洛芬制备成肠溶缓释制剂。考虑到缓释制剂的常规制备方法的种种弊端，本专利发明人经过大量科学而详尽的试验，发明一种新的制备扎托布洛芬肠溶缓释制剂的方法：使用不溶于水同时不溶于胃肠液的基质作为缓释辅料，本专利中采用脂质。制备时，先将脂质热熔，再采用高压空气雾化，然后在流化床内使液态雾化脂质沉积或包被于扎沸腾的托布洛芬晶体表面，操作过程中控制扎托布洛芬晶体温度，使其温度低于脂质的熔点温度，因而液态雾化脂质遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，液态雾化脂质冷却形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬肠溶缓释颗粒，所得颗粒患者可以直接使用，也可以填充胶囊或压成片剂使用。由于扎托布洛芬不溶于水同时不溶于胃酸中，因此采用上述工艺制备的扎托布洛芬脂质颗粒在水中及胃酸中不释放药物；扎托布洛芬溶于pH为6.8-7.2的磷酸盐缓冲液(体外溶出试验肠液的替代溶液)中，因此采用上述工艺制备的扎托布洛芬脂质颗粒在pH为6.8-7.2的磷酸盐缓冲液中释放药物，但由于扎托布洛芬晶体被脂质层层包被，扎托布洛芬晶体从内部溶解到扩散到磷酸盐缓冲液中需要一个比较长的时间，从而体现出扎托布洛芬脂质颗粒在肠液中缓慢释放的现象。采用扎托布洛芬脂质颗粒制备而成的片剂，由于采用外力将颗粒固定在一起形成片剂形状，所形成的片剂与颗粒相比，减少了与磷酸盐缓冲液或肠液的接触面积，因而体现出更慢的释药现象。而将扎托布洛芬肠溶颗粒填充于胶囊中制备成的胶囊剂，由于胶囊壳的崩解需要一定时间，所以与扎托布洛芬脂质颗粒相比，释药速度也要慢，但快于片剂。通过上述阐述可以得出如下结论：无论包衣颗粒还是由包衣颗粒制成的胶囊及片剂均具有肠溶缓释的特征。本发明包衣颗粒的制备工艺与传统制备工艺相比具有新颖、简约、快捷等优势。所得制剂不同于传统的肠溶缓释制剂，不存在药物突释现象；由于制备过程中未改变扎托布洛芬的晶型，因而不同批次制剂的体外释药行为重现性好，更利于患者服药后体内血药浓度保持平稳，最终使药品稳定而有效的发挥药效作用、减少不良反应的发生。

本专利的试验过程在流化床中进行，先将脂质热熔，温度比所采用的脂质熔点高约20℃，以便降低熔融脂质液体的粘度，方便雾化。将熔融脂质液体包被与扎托布洛芬晶体前，先从流化床底部鼓风加热，气流从底部进入，使扎托布洛芬晶体处于流化加热状态，流化过程中控制进风温度，使扎托布洛芬晶体温度低于液态雾化脂质熔点温度，待温度恒定后，用高压空气雾化熔融脂质液体，采用顶喷工艺在流化床内使液态雾化脂质沉积或包被于流化的托布洛芬晶体表面，液态雾化脂质遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬颗粒表面，液态雾化脂质冷却形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道自由扩散。如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬脂质包衣颗粒。

具体的流化过程及脂质包被于扎托布洛芬晶体表面的原理见图1、图2，其中图1为雾化脂质液滴包被扎托布洛芬晶体的过程，该过程包括将原料扎托布洛芬从流化床底部进入，通过进气口的气流，使其处于流化加热状态；将脂质热熔，温度比所采用的脂质熔点高约20℃，经过喷嘴高压喷入基质，向下的液态雾化脂质遇向上的扎托布洛芬晶体后，冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬颗粒表面，包被形成扎托布洛芬脂质包衣颗粒，气流通过上部的出气口出气，过滤器形成的过滤系统防止包衣颗粒从出气口飞出，最终包衣颗粒落入流化床底部，往复循环，包衣过程最终完成；图2为扎托布洛芬晶体(以球形晶体为例)包衣过程的原理演示，该过程包括喷雾、浸润和凝结三步，最终形成包衣颗粒，其中喷雾过程是指液态雾化脂质从喷嘴喷出，浸润过程是指液态雾化脂质沉积或包被于流化的托布洛芬晶体表面，凝结过程是指液态雾化脂质冷却形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，凝结在扎托布洛芬晶体表面，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬脂质包衣颗粒的过程。

所得扎托布洛芬肠溶颗粒，患者可以直接使用，也可以填充胶囊或压成片剂使用。由于扎托布洛芬不溶于水同时也不溶于胃酸中，因此采用上述工艺制备的扎托布洛芬脂质颗粒在水中及胃酸中不释放药物；扎托布洛芬溶于pH为6.8-7.2的磷酸盐缓冲液(体外溶出试验肠液的替代溶液)，因此采用上述工艺制备的扎托布洛芬脂质颗粒在pH为6.8-7.2的磷酸盐缓冲液中释放药物，但由于扎托布洛芬晶体被脂质层层包被，扎托布洛芬晶体从内部溶解到扩散到磷酸盐缓冲液中需要一个比较长的时间，从而体现出扎托布洛芬脂质颗粒在肠液中缓慢释放的现象。采用扎托布洛芬脂质颗粒制备而成的片剂，由于采用外力将颗粒固定在一起形成片剂形状，所形成的片剂与颗粒相比，减少了与磷酸盐缓冲液或肠液的接触面积，因而体现出更慢的释药现象。而将扎托布洛芬颗粒填充于胶囊中制备成胶囊剂，由于胶囊壳的崩解需要一定时间，所以与扎托布洛芬脂质颗粒相比，释药速度也要慢，但快于片剂。

本发明所应用的流化床是指顶喷式流化床，包括但不限于以下厂家所生产的：重庆精工，重庆英格和常州佳发、德国格兰特等。

附图说明

图1雾化脂质液滴包被扎托布洛芬晶体的过程

图2扎托布洛芬晶体(以球形晶体为例)包衣过程的原理演示

图3实施例1三批颗粒的释放曲线

图4实施例2三批颗粒体外释放度曲线

图5实施例3三批颗粒体外释放度曲线

图6实施例4三批颗粒体外释放度曲线

图7实施例1-4颗粒的体外释放曲线

图8实施例1颗粒、片剂的体外释放曲线

图9实施例5-8的体外释放曲线

图10实施例1、实施例5的颗粒体外释放曲线

图11实施例2、实施例6的颗粒体外释放曲线

图12实施例3、实施例7的颗粒体外释放曲线

图13实施例4、实施例8的颗粒体外释放曲线

图14实施例4、实施例9的颗粒体外释放曲线

图15实施例10、实施例11的颗粒体外释放曲线

图16实施例12、实施例13的颗粒体外释放曲线

图17实施例3、实施例14的颗粒体外释放曲线

图18实施例3、实施例14、实施例15的颗粒体外释放曲线

实施例

以下通过实施例进一步详细描述但不限于本发明。

实施例1

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            10g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬颗粒表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，并把部分颗粒压制成片，备用。

按照实施例1的处方工艺重复制备三批颗粒及片剂样品，备用。

实施例2

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            20g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，并把部分颗粒压制成片，备用。

按照实施例2的处方工艺重复制备三批颗粒，备用。

实施例3

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            30g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，并把部分颗粒压制成片，备用。按照实施例3的处方工艺重复制备三批颗粒，备用。

实施例4

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            40g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，并把部分颗粒压制成片，备用。按照实施例4的处方工艺重复制备三批颗粒，备用。

实施例5

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，方晶)200g

山嵛酸甘油酯                        10g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例6

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，方晶)200g

山嵛酸甘油酯                        20g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例7

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，方晶)200g

山嵛酸甘油酯                        30g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例8

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，方晶)200g

山嵛酸甘油酯                        40g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例1)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例9

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            40g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力低于实施例1的雾化压力)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例1)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例10

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

硬脂酸棕榈酸乙二醇酯                    20g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在40℃左右；取硬脂酸棕榈酸乙二醇酯加热熔融，最后恒温至75℃，将恒温硬脂酸棕榈酸乙二醇酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化硬脂酸棕榈酸乙二醇酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于硬脂酸棕榈酸乙二醇酯的熔点温度，液态雾化硬脂酸棕榈酸乙二醇酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制硬脂酸棕榈酸乙二醇酯的喷雾速度，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例11

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，方晶)200g

硬脂酸棕榈酸乙二醇酯                20g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在40℃左右；取硬脂酸棕榈酸乙二醇酯加热熔融，最后恒温至75℃，将恒温硬脂酸棕榈酸乙二醇酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例10)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化硬脂酸棕榈酸乙二醇酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于硬脂酸棕榈酸乙二醇酯的熔点温度，液态雾化硬脂酸棕榈酸乙二醇酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制硬脂酸棕榈酸乙二醇酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例10)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例12

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，球形晶体)200g

单硬脂酸甘油酯                          20g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在40℃左右；取单硬脂酸甘油酯加热熔融，最后恒温至75℃，将恒温单硬脂酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化单硬脂酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于单硬脂酸甘油酯的熔点温度，液态雾化单硬脂酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制单硬脂酸甘油酯的喷雾速度，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例13

扎托布洛芬晶体(粒径200-300μm，方晶)200g

单硬脂酸甘油酯                      20g

精密称取扎托布洛芬方晶200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在40℃左右；取单硬脂酸甘油酯加热熔融，最后恒温至75℃，将恒温单硬脂酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例12)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化单硬脂酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于单硬脂酸甘油酯的熔点温度，液态雾化单硬脂酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制单硬脂酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例12)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例14

扎托布洛芬晶体(粒径400-600μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            30g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在50℃左右；取山嵛酸甘油酯加热熔融，最后恒温至85℃，将恒温山嵛酸甘油酯液体导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例3)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化山嵛酸甘油酯小液滴包被于流化的托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于山嵛酸甘油酯的熔点温度，液态雾化山嵛酸甘油酯的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制山嵛酸甘油酯的喷雾速度(喷雾速度同实施例3)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例15

扎托布洛芬晶体(粒径400-600μm，球形晶体)200g

山嵛酸甘油酯                            15g

单硬脂酸甘油酯                          15g

精密称取扎托布洛芬球形晶体200g，置于流化床内恒温沸腾，进气温度控制在40℃左右；取山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯加热熔融，搅拌均匀，成互溶脂质溶液，最后恒温至75℃，将恒温脂质溶液导入流化床内，采用高压空气雾化(雾化压力同实施例3)，采用顶喷技术，在流化床内使液态雾化脂质小液滴包被于流化的扎托布洛芬晶体表面，由于晶体温度低于固态脂质溶液的熔点温度，液态脂质溶液的小液滴遇扎托布洛芬晶体后，迅速冷凝成微小固体粒子而包被于扎托布洛芬晶体表面，需控制脂质溶液的喷雾速度(喷雾速度同实施例3)，以便于在扎托布洛芬晶体表面冷凝形成的微小固体粒子之间相互镶嵌，而非完全融合，即微小固体粒子之间存在孔道，以便于水分子和扎托布洛芬分子及其盐分子通过孔道扩散，如此经过层层包被，最终形成扎托布洛芬颗粒，备用。

实施例1-15的溶出对比研究

分别将实施例1-15进行体外溶出研究，参考日本药典扎托布洛芬普通片的质量标准结合缓释制剂的自身特点，制定扎托布洛芬缓释制剂的释放度测定方法，转速为50r·min^-1，介质温度为(37.0±0.5)℃，先采用人工胃液(pH 2.0)为释放介质，即0.1mol·L^-1HCl溶液750mL，2h后，加入0.2mol·L^-1磷酸钠溶液250mL，模拟人工肠液(pH6.8)，采用高效液相分别测定其在人工胃液中2h内及人工肠液中12h内的累积释放百分数。

试验结果如下：

首先测定实施例1三批颗粒的体外释放度，结果见图3。

从图3可以看出，实施例1的三批颗粒体外释放度重线性良好。

实施例2三批颗粒体外释放度曲线见图4。从图4可以看出，实施例2的三批颗粒体外释放度重线性良好。

实施例3三批颗粒体外释放度曲线见图5。从图5可以看出，实施例3的三批颗粒体外释放度重线性良好。

实施例4三批颗粒体外释放度曲线见图6。从图6可以看出，实施例4的三批颗粒体外释放度重线性良好。

实施例1-4颗粒的体外释放曲线见图7。从图7可以看出，随着包衣脂质用量的增加，扎托布洛芬体外释放逐步减缓。

实施例1颗粒、片剂的体外释放曲线见图8。从图8可以看出将颗粒压成片剂后，体外释放减缓。

实施例5-8的体外释放曲线见图9。实施例1、实施例5的颗粒体外释放曲线见图10。实施例2、实施例6的颗粒体外释放曲线见图11。实施例3、实施例7的颗粒体外释放曲线见图12。实施例4、实施例8的颗粒体外释放曲线见图13。

从图9、图10、图11、图12、图13可以看出，其他条件相同，采用扎托布洛芬方晶制备的缓释颗粒的体外释放比球晶制备的缓释颗粒体外释放快。

实施例4、实施例9的颗粒体外释放曲线见图14。从图14可以看出，其他条件相同，包衣时降低雾化压力，雾化的脂质小液滴变大，引起扎托布洛芬缓释颗粒体外释放增大。

实施例10、实施例11的颗粒体外释放曲线见图15。实施例12、实施例13的颗粒体外释放曲线见图16。实施例3、实施例14的颗粒体外释放曲线见图17。实施例3、实施例14、实施例15的颗粒体外释放曲线见图18。

试验结果证明，采用本专利详述的发明方法制备的扎托布洛芬肠溶缓释制剂，完全能够达到在胃内不释放药物，在肠内缓慢释放药物的要求。并且，采用此项技术制备的肠溶缓释制剂具备批间差异小，重现性好以及药物不突释等优点。

Claims (4)

1.一种含有扎托布洛芬的肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂包含扎托布洛芬以及发挥缓释作用所需辅料，扎托布洛芬和不溶于水同时不溶于胃肠液的基质按照比例99％-1％∶1％-99％组成；具体制备步骤如下：

将扎托布洛芬制备成晶体；

将基质热熔，热熔的温度为大于基质的熔点，优选大于基质熔点10℃；

所述扎托布洛芬晶体在流化床内加热，使之处于流化状态，流化床温度低于液态雾化基质熔点温度；

雾化熔融基质液体，采用顶喷工艺使液态雾化基质液体沉积或包被于流化的扎托布洛芬晶体表面，经过层层沉积或包被，形成扎托布洛芬基质包衣颗粒。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基质为烃类，脂肪醇类或酯类中一种或几种的混合物，其中，所述烃类辅料为石蜡、微晶蜡或两者的混合物；所述脂肪醇类辅料为硬质醇、羊毛醇、十六醇、十八醇或非离子乳化蜡中一种或几种的混合物；所述酯类为山嵛酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯、虫白蜡、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、白蜡、黄蜡、二乙二醇二硬脂酸酯；十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单油酸酯、乙二醇单棕榈酸酯、乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸双酯、丙二醇棕榈树双酯或丙二醇月桂酸双酯中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述扎托布洛芬为正方体晶体，长方体晶体，球星晶体，菱晶或其他形状晶体的一种或几种的混合体：所述扎托布洛芬采用降温结晶、蒸发结晶或球晶造粒方法制备成晶体。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述扎托布洛芬的晶体的粒径在50μm-2000μm范围内。

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