CN101278932A - 含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有扎托布洛芬的缓释药物组合物。该缓释药物组合物以扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水合物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，加入一定量的缓释材料以及其它药学上可接受的辅料组成，经科学设计而得。该缓释药物组合物具有制备工艺成熟、便于工业化、质量稳定、可降低药物的不良反应，减少服药次数及可提高病人的顺应性等优点。

Description

含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法与应用

技术领域：

本发明涉及医药技术领域的药物组合物，尤其涉及一种含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法及应用。

背景技术：

扎托布洛芬(Zaltoprofen)是日本Chemiphar和Zeria公司研制成功的具有抗炎、解热和镇痛作用的非甾体抗炎药。本品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点，因而在临床上颇受好评，其化学结构式如下：

临床上可用于手术后、外伤后、拔牙后、慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩腕综合症等炎症或疼痛疾病的冶疗，成人口服每次1片，一天3次。如需顿服时一次1-2片，每片80mg。

扎托布洛芬于1993年在日本首次上市，韩国于1999年上市，2003-2004年日本又有8家公司上市销售本品。国内外尚只有其普通片剂的文献研究报道或产品上市。

发明内容：

本发明提供了一种含有扎托布洛芬的缓释药物组合物，它是采用新技术和新辅料研制而成。该缓释药物组合物经口服到达胃肠道后，药物有效成份被缓慢释放出来以供吸收，从而保持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，且有利于降低药物的毒副作用，进而保证药物使用的有效性和安全性，并可减少患者服药的次数、提高患者服药的顺应性，使用方便，特别适用于需长期服药的慢性疾病患者。

本发明的主要技术方案是该缓释药物组合物以扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，并含有缓释材料和其它药学上可接受的辅料。

本发明所述其它辅料可以是致孔剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂和无机盐等辅料中的一种和几种的混合物。

本发明所述扎托布洛芬缓释药物组合物可由缓释和速释两部分组成。缓释部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，并含有缓释材料或缓释材料和其它药学上可接受的辅料；速释部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，并可不含有或可含有其它药学上可接受的辅料。

本发明所述缓释材料可以是丙烯酸树脂类、羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅橡胶、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化大豆磷酯、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、山嵛酸甘油脂、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖、甘露聚糖、乙烯聚合物、聚羧乙烯(卡波姆)、聚乙烯醇和普鲁朗尼克F-127等药学上可接受的缓释材料中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为1％-50％(w/w)；优选缓释材料以羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚羧乙烯中的一种或几种的混合物为1％-35％(w/w)；最佳优选为2％-25％(w/w)。

致孔剂可以是PEG类、糖类、甘露醇、山梨醇等药学上可作为致孔剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、海藻酸类、皂土、胶体硅酸镁铝等药学上可作为崩解剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

填充剂可以是淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等药学上可作为填充剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

润湿剂可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷等药学上可作为润湿剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-20％(w/w)。

粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝、纤维素及其衍生物等药学上可作为粘合剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁(钠)等药学上可作为润滑剂的物质中的一种或几种混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-20％(w/w)。

助流剂可以是微粉硅胶等药学上可作为助流剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-30％(w/w)。

着色剂可以是二氧化钛、日落黄、虫胶色素、焦糖、苏木、甜菜红、β-胡萝卜素、松豆叶、曙红等药学上可作为着色剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-40％(w/w)。

芳香剂可以是丁子香油、小豆蔻油、肉桂油、薄荷油、L-薄荷醇等药学上可作为芳香剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-40％(w/w)。

甜味剂可以是蜂蜜、葡萄糖、木糖醇、甜叶菊苷、阿斯巴坦、糖精等药学上可作为甜味剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-40％(w/w)。

表面活性剂可以是肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、苯扎氯铵、苯扎溴铵、卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂、脂肪酸甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸脂类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物类等药学上可作为表面活性剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-60％(w/w)。

无机盐可以是碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝等药学上可作为辅料的无机盐中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

单剂量为每一片/每一粒/每一袋中主药含量(以扎托布洛芬计算)为40-300mg。

如该缓释药物组合物由缓释和速释两部分组成，那单剂量中缓释部分主药含量(以扎托布洛芬计算)为10-290mg，速释部分主药含量(以扎托布洛芬计算)为＞0-290mg。

本发明所述缓释药物组合物可以是12小时给药一次、24小时给药一次中的一种。

本发明所述缓释药物组合物的剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂中的一种。

本发明所述缓释药物组合物的制备工艺如下：

a.取主药或经一定方式处理后的主药或主药与经一定方式处理后的主药各一部分，并将所取得的主药或所取得的主药与辅料混匀；

b.将经步骤a得到的主药或主药与辅料混合物直接装胶囊或直接装袋或直接压片而得；或将经步骤a得到的主药或主药与辅料混合物制粒后，再装胶囊或装袋或压片而得；

c.经步骤b得到的片剂可进一步包衣。

在上述制备方法中所述的经一定方式处理后的主药可以是指将主药通过冷冻干燥、喷雾干燥、球晶技术制粒等一种或几种的综合利用使主药的粒径范围为1nm-2mm。

在上述制备方法中所述的经一定方式处理后的主药可以是指利用球磨机、冲击式粉碎机、流能磨等一种或多种的综合利用对主药进行微粉化，使主药的粒径范围为1nm-2mm。

在上述制备方法中所述的经一定方式处理后的主药可以是指单独将主药或者是将主药和辅料溶解于水或有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶剂中而得，或进一步干燥而得。

在上述制备方法中所述的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿等药学上可允许使用的有机溶剂中的一种或几种的混合物。

在上述制备方法中所述的干燥可以是冷冻干燥、喷雾干燥、减压蒸馏干燥、微波干燥、吸干等中的一种或几种的综合利用。

在上述制备方法中所述的经一定方式处理后的主药可以是指将主药与载体经一定方法形成固体分散物。

在上述制备方法中所述的载体可以是聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性性剂类、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟甲乙纤维素等药学上可接受的载体中的一种或几种的混合物；在该固体分散物中，主药∶载体＝1000∶1-1∶1000(w/w)。

在上述制备方法中所述的一定方法可以是熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等固体分散体制备方法中的一种或几种的综合利用。

在上述制备方法中所述对所取得的片剂进行包衣所需要的衣膜材料可以是糖浆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、乙基纤维素、玉米朊等药学上可作为衣膜材料的物质中的一种或几种的混合物，在该片剂中的用量为＞0-40％(w/w)。

扎托布洛芬缓释药物组合物可用于手术后、外伤后、拔牙后、慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩腕综合症等炎症或疼痛疾病的冶疗。

扎托布洛芬的含量测定用HPLC分析，色谱条件如下：

用十八烷基硅烷(ODS)键合相为填充剂；流动相为乙腈∶水∶乙酸＝70∶29∶1；检测波长为330nm。

体外释放度测定条件：

释放度方法：转篮法

释放介质：1000ml磷酸盐缓冲液(PH6.8)

转速：100转/分

本发明的优点是：制作工艺成熟、可靠、稳定性好、药量含量可控、疗效高、毒副作用小，可为广大患者提供安全、稳定、有效的缓释药物组合物。

实施例

以下通过实施例形式的具体方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域技术知识和手段做出的相应修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。

实施例1

其处方是：

扎托布洛芬       150g

羟丙基甲基纤维素 60g

乳糖             200g

羧甲基淀粉钠     50g

磷酸氢钙         80g

10％淀粉浆       适量

硬脂酸镁         5g

微粉硅胶         2.5g

                                           

制成             1000片

制备工艺：

①扎托布洛芬与乳糖混合均匀后，加入到流能磨中进行微粉化。

②将①所得微粉化物与处方中其它辅料混合均匀，用10％淀粉浆制软材，软材过3号筛整粒，湿颗粒50℃干燥半小时，干颗粒整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片而得。

实施例2

其处方是：

扎托布洛芬         150g

羟丙基甲基纤维素   90g

乳糖               75g

甘露醇             75g

丁子香油           2.5g

阿斯巴坦           2.5g

硬脂酸镁           5g

微粉硅胶           2.5g

10％淀粉浆         适量

                                           

制成               1000袋

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，装袋而得。

实施例3

其处方是(制1000片)：

缓释部分处方：

扎托布洛芬            90g

羟丙基甲基纤维素      60g

乳糖                  120g

羧甲基淀粉钠          50g

磷酸氢钙              80g

10％淀粉浆            适量

硬脂酸镁              5g

微粉硅胶              2.5g

速释部分处方：

扎托布洛芬            60g

乳糖                  80g

羧甲基淀粉钠          10g

10％淀粉浆      适量

硬脂酸镁        5g

微粉硅胶        2.5g

制备工艺

缓释部分制备工艺：

按处方量称取原辅料，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，为缓释颗粒。

速释部分制备工艺：

按处方量称取原辅料，混合均匀，加入10％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，为速释颗粒。将速释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压片而得；或直接将速释颗粒和缓释颗粒混合均匀后，置于给药漏斗中，用普通压片机压制而得。

实施例4

其处方是：

扎托布洛芬            150g

羟丙基甲基纤维素      60g

乳糖                  200g

羧甲基淀粉钠          50g

Tween-80              10g

二氯甲烷              适量

丙酮                  适量

水                    适量

10％淀粉浆            适量

硬脂酸镁              5g

微粉硅胶              2.5g

                                           

制成                  1000片

制备工艺：

①将扎托布洛芬溶于由二氯甲烷和丙酮组成的有机溶机中。

②在搅拌条件下，将①所得有机溶液加到含有Tween-80的水溶液中，继续搅拌8小时。

③在水溶液中加入乳糖，冻干。

将冻干物粉碎过筛，并与处方中其它辅料混合均匀，用10％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗粒50℃干燥半小时，干颗粒整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片而得。

实施例5

其处方是：

扎托布洛芬            150g

羟丙基甲基纤维素      30g

聚羧乙烯              30g

甘露醇                75g

羧甲基淀粉钠          10g

交联聚维酮(PVPP)      20g

5％聚维酮(PVPK30)醇液 适量

                                        

制成                  1000片

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，加入5％聚维酮乙醇液制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，压片而得。

实施例6

其处方是：

扎托布洛芬        150g

羟丙基甲基纤维素  60g

PVP               200g

羧甲基淀粉钠      50g

磷酸氢钙          80g

氯仿              适量

10％淀粉浆        适量

硬脂酸镁          5g

微粉硅胶           2.5g

                                          

制成               1000片

制备工艺：

①称取处方量PVP加到氯仿中，60℃水浴中加热熔解，加入扎托布洛芬，混匀，于40～50℃水浴中减压蒸发，干燥器中干燥，过6号筛。

将①所得粉末与处方中其它辅料混合均匀，用10％淀粉浆制软材，软材过3号筛整粒，湿颗粒50℃干燥半小时，干颗粒整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片而得。

实施例7

其处方是：

扎托布洛芬            40g

羟丙基甲基纤维素      5g

乳糖                  80g

可压淀粉              240g

聚维酮(PVPK30)        10g

硬脂酸镁              5g

微粉硅胶              2.5g

                                           

制成                  1000片

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，压片而得。

实施例8

其处方是：

扎托布洛芬        300g

羟丙基甲基纤维素  150g

乳糖              75g

甘露醇            75g

羧甲基淀粉钠      40g

硬脂酸镁          5g

微粉硅胶          2.5g

5％淀粉浆         适量

                                            

制成            1000粒

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，加入5％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，装胶囊而得。

实施例9

其处方是：

扎托布洛芬           150g

羟丙基甲基纤维素     60g

乳糖                 200g

羧甲基淀粉钠         50g

磷酸氢钙             80g

聚维酮(PVPK30)       5g

乙醇                 50ml

欧巴代包衣液         适量

硬脂酸镁             5g

微粉硅胶             2.5g

                                          

制成                 1000片

制备工艺：

1)将20g扎托布洛芬和5g聚维酮(PVPK30)溶解于50ml乙醇中；

2)将1)所得50ml乙醇溶液与处方中的剩余扎托布洛芬和处方中的其它辅料混合物捏合，并将上述捏合的软材过3号筛制粒，湿颗粒50℃干燥1小时，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片而得。

3)将2)制得的素片去除细粉加入包衣锅中，预热至45℃，调节压缩空气压力、包衣锅转速和喷枪的喷速，使包衣锅内的片芯不粘片。包衣至片重增加至1％时，停止包衣。将包衣片从包衣锅内取出，放入有干燥剂的干燥柜内，至少5小时后，取出检验，包装即得本品。

实施例10

其处方是：

扎托布洛芬          150g

羟丙基甲基纤维素                 80g

甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物  20g

甘露醇                           10g

交联聚维酮(PVPP)                 240g

二氧化钛                         5g

5％淀粉浆                        适量

                                                  

制成                             1000片

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，加入5％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，压片而得。

实施例11

其处方是：

扎托布洛芬              40g

羟丙基甲基纤维素        75g

微粉硅胶                2.5g

10％Tween-80乙醇液      适量

                                         

制成                    1000片

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，加入10％Tween-80乙醇液制软材，软材过3号筛制粒，湿颗粒50℃干燥半小时，干燥后整粒，加入微粉硅胶混匀，压片而得。

实施例12

其处方是：

扎托布洛芬              150g

羟丙基甲基纤维素        60g

乳糖                    240g

磷酸氢钙                80g

聚维酮(PVPK30)          10g

硬脂酸镁                10g

                                        

制成                    1000片

制备工艺：按处方量称取原辅料，混合均匀，压片，碎片过3号筛制粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片而得。

实施例13

其处方是：

扎托布洛芬          150g

羟丙基甲基纤维素    60g

乳糖                100g

PEG400              50g

羧甲基淀粉钠        50g

微粉硅胶            50g

10％淀粉浆          适量

硬脂酸镁            5g

                                        

制成                1000片

制备工艺：

①扎托布洛芬与PEG400混合均匀后，加入微粉硅胶。用玻璃研钵研和，过60目筛制粒；

②将①所制颗粒与处方中其它辅料混合均匀，用10％淀粉浆制软材，软材过2号筛整粒，湿颗粒50℃干燥半小时，干颗粒整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而得。

实施例14

其处方是：

扎托布洛芬           150g

羟丙基甲基纤维素     30g

卡波姆               30g

PEG4000              150g

羧甲基淀粉钠         50g

磷酸氢钙             80g

10％淀粉浆           适量

硬脂酸镁             5g

微粉硅胶             2.5g

                                          

制成                 1000片

制备工艺：

按处方量称取原辅料，混合均匀，加入10％淀粉浆制软材，软材过3号筛制粒，湿颗料50℃干燥半小时，干燥后整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片而得。

实施例14体外累积释药百分率

时间(小时)	1	2	3	4	6	8	10	12	16	20	24
												累积释药百分率(％)	11.48	19.27	24.04	29.04	37	48.96	57.09	64.00	74.11	82.03	89.59

Claims (31)

1. 一种含有扎托布洛芬的缓释药物组合物，其特征在于以缓释药物组合物中的扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，并含有缓释材料和其它药学上可接受的辅料。

2. 根据权利要求1所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于该缓释药物组合物可由缓释和速释两部分组成；缓释部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，并含有缓释材料或缓释材料和其它药学上可接受的辅料；速释部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的盐及酯类衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬与其它化学成分形成的复方为有效药物成分，并可不含有或可含有其它药学上可接受的辅料。

3. 根据权利要求1和2所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的缓释材料可以是丙烯酸树脂类、羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅橡胶、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化大豆磷酯、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、山嵛酸甘油脂、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖、甘露聚糖、乙烯聚合物、聚羧乙烯(卡波姆)、聚乙烯醇和普鲁朗尼克F-127等药学上可接受的缓释材料中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为1％-50％(w/w)；优选缓释材料以羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚羧乙烯中的一种或几种的混合物为1％-35％(w/w)；最佳优选为2％-25％(w/w)。

4. 根据权利要求1和2所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的其它辅料可以是致孔剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂和无机盐等辅料中的一种和几种的混合物。

5. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的致孔剂可以是PEG类、糖类、甘露醇、山梨醇等药学上可作为致孔剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

6. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、海藻酸类、皂土、胶体硅酸镁铝等药学上可作为崩解剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

7. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的填充剂可以是淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等药学上可作为填充剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

8. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的润湿剂可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷等药学上可作为润湿剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-20％(w/w)。

9. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝、纤维素及其衍生物等药学上可作为粘合剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

10. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁(钠)等药学上可作为润滑剂的物质中的一种或几种混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-20％(w/w)。

11. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的助流剂可以是微粉硅胶等药学上可作为助流剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-30％(w/w)。

12. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的着色剂可以是二氧化钛、日落黄、虫胶色素、焦糖、苏木、甜菜红、β-胡萝卜素、松豆叶、曙红等药学上可作为着色剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-40％(w/w)。

13. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的芳香剂可以是丁子香油、小豆蔻油、肉桂油、薄荷油、L-薄荷醇等药学上可作为芳香剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-40％(w/w)。

14. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的甜味剂可以是蜂蜜、葡萄糖、木糖醇、甜叶菊苷、阿斯巴坦、糖精等药学上可作为甜味剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-40％(w/w)。

15. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的表面活性剂可以是肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、苯扎氯铵、苯扎溴铵、卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂、脂肪酸甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸脂类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物类等药学上可作为表面活性剂的物质中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-60％(w/w)。

16. 根据权利要求4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于所述的无机盐可以是碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝等药学上可作为辅料的无机盐中的一种或几种的混合物，在该缓释药物组合物中的用量为＞0-80％(w/w)。

17. 根据权利要求1，2和4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于该缓释药物组合物的剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂中的一种。

18. 根据权利要求1，2和4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于单剂量为每一片/每一粒/每一袋中主药含量(以扎托布洛芬计算)为40-300mg。

19. 根据权利要求1，2和4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于如该缓释药物组合物由缓释和速释两部分组成，那单剂量中缓释部分主药含量(以扎托布洛芬计算)为10-290mg，速释部分主药含量(以扎托布洛芬计算)为＞0-290mg。

20. 根据权利要求1，2和4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于该缓释药物组合物可以是12小时给药一次、24小时给药一次中的一种。

21. 一种如权利要求1，2和4所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于制备过程如下：

a.取主药或经一定方式处理后的主药或主药与经一定方式处理后的主药各一部分，并将所取得的主药或所取得的主药与辅料混匀；

b.将经步骤a得到的主药或主药与辅料混合物直接装胶囊或直接装袋或直接压片而得；

或将经步骤a得到的主药或主药与辅料混合物制粒后，再装胶囊或装袋或压片而得；

c.经步骤b得到的片剂可进一步包衣。

22. 根据权利要求21所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的经一定方式处理后的主药可以是指将主药通过冷冻干燥、喷雾干燥、球晶技术制粒等一种或几种的综合利用使主药的粒径范围为1nm-2mm。

23. 根据权利要求21所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的经一定方式处理后的主药可以是指利用球磨机、冲击式粉碎机、流能磨等一种或多种的综合利用对主药进行微粉化，使主药的粒径范围为1nm-2mm。

24. 根据权利要求21所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的经一定方式处理后的主药可以是指单独将主药或者是将主药和辅料溶解于水或有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶剂中而得，或进一步干燥而得。

25. 根据权利要求24所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿等药学上可允许使用的有机溶剂中的一种或几种的混合物。

26. 根据权利要求24所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的干燥可以是冷冻干燥、喷雾干燥、减压蒸馏干燥、微波干燥、吸干等中的一种或几种的综合利用。

27. 根据权利要求21所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的经一定方式处理后的主药可以是指将主药与载体经一定方法形成固体分散物。

28. 根据权利要求27所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的载体可以是聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性性剂类、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟甲乙纤维素等药学上可接受的载体中的一种或几种的混合物；在该固体分散物中，主药∶载体＝1000∶1-1∶1000(w/w)。

29. 根据权利要求27所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于所述的一定方法可以是熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等固体分散体制备方法中的一种或几种的综合利用。

30. 根据权利要求21所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法，其特征在于对所取得的片剂进行包衣所需要的衣膜材料可以是糖浆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、乙基纤维素、玉米朊等药学上可作为衣膜材料的物质中的一种或几种的混合物，在该片剂中的用量为＞0-40％(w/w)。

31. 一种如权利要求1，2和21所述的扎托布洛芬缓释药物组合物，其特征在于该缓释药物组合物可用于手术后、外伤后、拔牙后、慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩腕综合症等炎症或疼痛疾病的冶疗。