CN103142607B - 一种替吉奥胶囊制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种替吉奥胶囊制剂的制备方法，由如下方法制备：替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在亲水材料的水溶液中，利用球磨机进行研磨，然后进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀，充填胶囊。

Description

一种替吉奥胶囊制剂的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替吉奥胶囊制剂的制备方法。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1～3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。

吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。

CN101574326A公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾的胶囊制剂及其制备方法，其特征在于该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸钾微丸。但制备微丸制剂，工艺较为复杂，大生产难度大，且三种小丸粒径、密度均有差异，胶囊充填过程，装量差异难以保证。另外，该发明虽然提高了替吉奥的稳定性，但药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到10mg/粒，对胃肠道刺激较大，同时采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN102614183A公开了一种替吉奥的口服制剂，含有如下粒度的活性成分：替加氟≤180μm、吉美嘧啶≤150μm、奥替拉西钾≤150μm，进一步优选的，所述替加氟的粒径≤20μm，吉美嘧啶的粒径≤3μm，奥替拉西钾的粒径≤3μm。尽管制剂中不含有表面活性剂，但加入了崩解剂。由于崩解剂容易吸潮，而导致药物的降解，同时微粉化技术，粉尘大，不利于劳动保护。

CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量0.9～5mg/粒，具有胃肠道刺激作用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明拟提供一种不加表面活性剂，不加崩解剂的胶囊制剂。

发明人考虑到，如去除表面活性剂和崩解剂，则粒径是影响药物溶出的关键因素，因此减小药物粒径尤为重要。从现有技术看来，微粉化后，仍需增加崩解剂，药物方能在15min完全溶出。因此发明人考虑进一步减小药物粒径，通过球磨机，利用氧化锆小球为研磨介质，不加表面活性剂和崩解剂，将药物粒径粉碎至200nm以下，但实验发现干法研磨较难研细，容易聚集成团，发明人加入纯水，作为溶剂，进行湿法研磨，将研磨后的药物混悬液在流化床中喷雾干燥在常用的药用辅料上，得到含药细粉，但是实验结果表明：溶出度仅略有提高。

发明人考虑可能是药物在喷雾干燥过程中聚集，因此，发明人在研磨过程中加入亲水性辅料，作为亲水性载体，同法制备，通过胶囊充填机进行充填，结果表明，药物溶出迅速，5min即可完全溶出，用乳糖、甘露醇和蔗糖作为亲水材料时发现，乳糖在水中溶解速度不如蔗糖快，渗透压不如蔗糖高，导致溶出度虽然已经较高，但最终药物溶出效果不如甘露醇，更不如蔗糖。而且在使用乳糖和甘露醇时，在喷雾干燥过程中药物混悬液容易沉降，发明人考虑应该是药液粘度小所致。最终优选蔗糖作为亲水性材料，实验结果良好，干燥过程顺利，取得了意想不到的效果。

在本项发明中，发明人创造性的利用亲水材料，采用湿法研磨技术，与喷雾干燥技术联用，不但减少了辅料种类，而且药物溶出迅速，且喷雾干燥过程中药物不发生沉降，生产过程顺利。

本发明是通过如下技术实现的：

替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在亲水材料的水溶液中，利用球磨机进行研磨，然后进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀，充填胶囊。

球磨机研磨后，药物粒径控制在D90<200nm，优选的D90<100nm。

润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选的是硬脂酸镁。

亲水材料的水溶液浓度以重量比（蔗糖/水）计为20～65%。亲水材料优选蔗糖。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（1）基本无粉尘，有利于劳动保护；

（2）药物溶出迅速，5min可完全溶出；

（3）无表面活性剂和崩解剂，保障用药安全。

具体实施方式

不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例1

制备工艺：

称取蔗糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入蔗糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨60min，研磨粒度测定结果，D90<180nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例2

制备工艺：

称取蔗糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入蔗糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨90min，研磨粒度测定结果，D90<130nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与滑石粉混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例3

制备工艺：

称取蔗糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入蔗糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<90nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与微粉硅胶混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例4

制备工艺：

称取蔗糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入蔗糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<90nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例5

制备工艺：

称取蔗糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入蔗糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<90nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例6

制备工艺：

称取蔗糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入蔗糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<90nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂富马酸钠混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例7

制备工艺：

称取甘露醇，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入甘露醇水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<90nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

实施例8

制备工艺：

称取乳糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入乳糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<130nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例1

制备工艺：

处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入水中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，将混悬液在加入蔗糖的流化床中喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例2

制备工艺：

处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入球磨机中，研磨120min，得混合物，将混合物与过100目筛的蔗糖、硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例3

制备工艺：

处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，分别气流粉碎，D90<3μm。然后与过100目筛的蔗糖，混合均匀，加入水适量，制粒，干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

验证实施例

采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以水溶液为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37±0.5℃依法操作，在5分钟、15分钟时，分别吸取溶液10ml，将溶液用0.22μm的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥胶囊的溶出度，溶出结果见下表。

溶出度测定结果

实施例	5min溶出度(%)	15min溶出度(%)
			实施例1	93.2	99.8
实施例2	95.7	98.7
			实施例3	96.8	98.9
实施例4	97.2	99.8

实施例5	94.4	98.8
			实施例6	93.5	98.7
实施例7	90.1	98.2
			实施例8	80.0	98.2
对比实施例1	54.2	87.2
			对比实施例2	48.9	86.5
对比实施例3	50.6	87.1

从表中看出，本发明实施例1～8，溶出迅速，5min基本完全溶出；对比实施例1，研磨时未加蔗糖，喷雾干燥后药物有聚集，未能充分分布在蔗糖表面，故溶出差；对比实施例2，原料采用干法研磨，药物容易聚集，且研磨后与蔗糖普通混合，难以分散在蔗糖表面，溶出差；对比实施例3，，原料气流粉碎后，有蔗糖混合，湿法制粒，制粒后药物颗粒又会变大，因此溶出差。

以上结果进一步验证了本发明的有益效果。

Claims (6)

1.一种替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在亲水材料的水溶液中，利用球磨机进行研磨，所得药物粒径控制在D90<200nm，然后进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀，充填胶囊，所述亲水材料选自甘露醇、蔗糖和乳糖。

2.如权利要求1所述的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述亲水材料的水溶液为蔗糖的水溶液。

3.如权利要求2所述的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，蔗糖水溶液的浓度以蔗糖/水重量比计为20～65%。

4.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，球磨机研磨所得药物粒径控制在D90<100nm。

5.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的替吉奥胶囊制剂的制备方法，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁。