CN102614183B

CN102614183B - 一种替吉奥的口服制剂

Info

Publication number: CN102614183B
Application number: CN 201210055279
Authority: CN
Inventors: 王晶翼; 于艳玲; 杨清敏; 张明会
Original assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) CO Ltd; Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) CO Ltd; Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-05
Filing date: 2012-03-05
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2032-03-05
Also published as: CN102614183A

Abstract

本发明涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，含有如下粒度的活性成分：替加氟≤180μm、吉美嘧啶≤150μm、奥替拉西钾≤150μm。本发明在保证制剂中活性成分快速溶出的前提下，降低了其对人体胃肠道的刺激性，提高了患者用药的依从性。

Description

一种替吉奥的口服制剂

技术领域

本发明涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾(替吉奥、S-1、TS-1)的口服制剂，属于医药制剂技术领域。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续使用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度大最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。

吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，但FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟脲苷(FUTP)和一磷酸去氧氟脲苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP：FT以0.4∶1(摩尔比)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。OXO的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在ORTC的催化下，产生磷化，这一过程认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面。只有极少部分入血液循环、肿瘤组织及其它正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(摩尔比)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾以1∶0.4∶1(摩尔比)制成的胶囊剂已经上市，用于胃癌的治疗，命名为替吉奥，也称TS-1或S-1。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。

CN101574326A公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法，该发明提高了替吉奥的稳定性，然而药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到10mg/粒，对胃肠道刺激较大，同时采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN1660105A公开了一种替吉奥口崩片的处方及制备工艺，能够掩盖药物的不良苦味，药物的水溶性却没有得到改善。CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒，将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，以提高药物的溶出度和生物利用度，然而环糊精包合工艺较为复杂，车间产业化生产有诸多不便。

CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量达0.9-5mg/粒，增加了胃肠道刺激，降低患者用药依从性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种不加表面活性剂也能提高药物的溶出度且易于制作的替吉奥的口服制剂。本发明还提供一种所述替吉奥口服制剂的制备方法。

术语说明：

替吉奥的口服制剂，是指含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂。

表面活性剂，是指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使表面张力显著下降的物质。表面活性剂在口服固体制剂中常用作增溶剂，但大多对胃肠道黏膜有刺激性，对全身有慢性毒性作用。

本发明提供了如下技术方案：

一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，原料质量比组成如下：

替加氟10.0％-27.0％，吉美嘧啶3.0％-7.7％，奥替拉西钾10.0％-26.0％，填充剂20.0％-70.0％，崩解剂2.0％-10％，粘合剂1.0％-5.0％，润滑剂0.5％-5.0％，其中，替加氟的粒径≤180μm，吉美嘧啶的粒径≤150μm，奥替拉西钾的粒径≤150μm，且口服制剂中不含有表面活性剂。各成分加量之和为100％。

根据本发明优选的，所述替加氟的粒径≤80μm，吉美嘧啶的粒径≤50μm，奥替拉西钾的粒径≤50μm。

根据本发明进一步优选的，所述替加氟的粒径≤20μm，吉美嘧啶的粒径≤3μm，奥替拉西钾的粒径≤3μm。

根据本发明，所述填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等辅料按本领域现有技术即可。本发明优选如下：

所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种。

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明上述原料均可市场购买。

为了进一步提高制剂中活性成分的溶出度，本发明提供一种制备上述替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾口服制剂的方法，包括如下步骤：

(1)将填充剂、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、崩解剂加入湿法制粒机，预混3-10分钟至混合均匀，加入粘合剂的水溶液或水醇混合溶液制软材；或者，将填充剂、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、崩解剂、粘合剂加入湿法制粒机，预混3-10分钟至混合均匀，加入纯水或水醇混合溶液制软材；

(2)将上述制得的软材进行湿整粒，湿整粒控制粒度20-80目，在50-80℃干燥，控制颗粒水分在≤1.0wt％进行干整粒，干整粒控制粒度小于16目，加入润滑剂进行总混合3-20分钟，将所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。

本发明口服制剂的制备方法中，所述的粘合剂的水溶液或水醇混合溶液，是将粘合剂配制成质量浓度5～10％的水溶液或水醇混合溶液加入。所述的水醇混合溶液中水与醇以任意比例混合都可以，所述的醇有选为甲醇、乙醇或异丙醇。所述的水醇混合溶液优选为水-乙醇1∶1体积比的混合。

本发明人意外地发现，通过控制三种原料的粒度而在口服制剂中不加表面活性剂，制剂中活性成分的溶出度依然十分理想。与现有技术相比，本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂具有如下优良效果：

(1)不含表面活性剂，降低了对人体胃肠道的刺激性，提高了患者用药依从性。

(2)制剂中活性成分的溶出度较高，保证了药物的快速起效。

(3)制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围内。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例中高取代羟丙纤维素(H-HPC)的羟丙基含量1～5wt％，低取代羟丙纤维素(L-HPC)的羟丙基含量2～10wt％。

实施例1-21：

活性成分粒度分别为：80μm≤替加氟≤180μm、50μm≤吉美嘧啶≤150μm、50μm≤奥替拉西钾≤150μm，口服制剂的原料组成如表1-3所示。

表1.实施例1-7替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂

成分

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

替加氟

15g

20g

25g

40g

50g

吉美嘧啶

4.35g

5.8g

7.25g

11.6g

14.5g

奥替拉西钾

14.7g

19.6g

24.5g

39.2g

49g

乳糖

8g

10.7g

13.4g

21.4g

26.8g

53.6g

134g

甘露醇

12g

16g

20g

32g

40g

80g

200g

交联聚维酮

1.5g

2g

2.5g

4g

5g

10g

25g

聚维酮

0.75g

1g

1.25g

2g

2.5g

5g

12.5g

硬脂酸镁

0.3g

0.4g

0.5g

0.8g

1.0g

2.0g

5g

制备工艺，步骤如下：

1)配料：按处方称取乳糖、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联聚维酮、甘露醇、聚维酮、硬脂酸镁。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入乳糖、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联聚维酮、聚维酮、甘露醇。设定混合时间7分钟、搅拌速度250转/分钟、切刀速度1500转/分钟。启动湿法制粒机开始预混。

3)制软材：设定制软材时间3分钟、搅拌速度250转/分钟、切刀速度1500转/分钟。开启设备，在搅拌状态下加入水或水-乙醇(1∶1体积比)混合溶液适量制成适宜软材。

4)湿整粒：选用5mm×4mm筛网将制得软材湿整粒，设定整粒速度800转/分钟。

5)干燥：将湿颗粒加入流化床进行干燥，控制颗粒水分在≤1.0％的范围内。

6)干整粒：选用孔径1.2mm的筛网，进行干整粒。

7)总混：将干整粒所得颗粒与硬脂酸镁置于料斗混合机内，混合5分钟。

8)制备相应剂型：将总混所得颗粒压片或填充胶囊或分装成颗粒剂等方便口服的剂型。

表2.实施例8-14替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂

制备工艺

1)配料：按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、高取代羟丙纤维素、二氧化硅、滑石粉。将高取代羟丙纤维素配成5wt％水溶液或水-乙醇(1∶1体积比)混合溶液备用。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入按处方称取的微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉。设定混合时间7分钟、搅拌速度250转/分钟、切刀速度1500转/分钟。启动湿法制粒机开始预混。

3)制软材：设定制软材时间3分钟、搅拌速度250转/分钟、切刀速度1500转/分钟。开启设备，在搅拌状态下加入适量步骤1)配制的5wt％高取代羟丙纤维素水溶液或水-乙醇混合物溶液制成软材。

4)～6)的湿整粒、干燥、干整粒同实施例1-7。

7)总混：将干整粒所得颗粒与二氧化硅、滑石粉置于料斗混合机内，混合5分钟。

表3.实施例15-21替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂

制备工艺

1)配料：按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、淀粉。设定混合时间7分钟、搅拌速度250转/分钟、切刀速度1500转/分钟。启动湿法制粒机开始预混。

3)制软材：工艺参数同实施例1-7，在搅拌状态下加入水或水-乙醇(1∶1体积比)混合溶液适量制成适宜软材。

4)～8)的湿整粒、干燥、干整粒、总混、制备相应剂型同实施例1-7。

实施例22-42：

活性成分粒度分别为：20μm≤替加氟≤80μm、3μm≤吉美嘧啶≤50μm、3μm≤奥替拉西钾≤50μm，口服制剂的原料组成如表4-6所示。

表4.替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂的制备

制备工艺

1)配料：按处方称取乳糖、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联聚维酮、甘露醇、聚维酮、硬脂酸镁。将聚维酮配成10wt％水溶液或水-乙醇(1∶1)混合溶液备用。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入乳糖、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联聚维酮、甘露醇。预混工艺参数同实施例1-7。

3)制软材：工艺参数同实施例1-7，开启设备，在搅拌状态下加入10wt％聚维酮水溶液或或水-乙醇(1∶1)混合溶液制成适宜软材。

表5.实施例29-35替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂

制备工艺如下：

1)配料：按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、高取代羟丙纤维素、二氧化硅、滑石粉。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、高取代羟丙纤维素、淀粉。预混工艺参数同实施例1-7，。

3)制软材：工艺参数同实施例1-7，开启设备，在搅拌状态下加入水或水-乙醇(1∶1)混合溶液适量制成适宜软材。

4)～6)的湿整粒、干燥、干整粒同实施例1-7。

表6.实施例36-42替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂

制备工艺如下

1)配料：按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁。羟丙甲纤维素配成5wt％水溶液或水-乙醇(1∶1)混合溶液备用。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉。设定混合时间7分钟、搅拌速度250转/分钟、切刀速度1500转/分钟。启动湿法制粒机开始预混。

3)制软材：设定工艺参数同实施例1-7，开启设备，在搅拌状态下加入5wt％羟丙基纤维素水溶液或水-乙醇(1∶1)混合溶液制成适宜软材。

实施例43-63：

活性成分粒度分别为替加氟≤20μm、吉美嘧啶≤3μm、奥替拉西钾≤3μm口服制剂的制备

表7.实施例43-49替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂

制备工艺如下：

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入乳糖、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联聚维酮、聚维酮、甘露醇。预混工艺参数同实施例1-7，。

3)制软材：设定工艺参数同实施例1-7，开启设备，在搅拌状态下加入水或水-乙醇(1∶1)混合溶液适量制成适宜软材。

表8.实施例50-56替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂的制备

制备工艺如下：

1)配料：按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、高取代羟丙纤维素、二氧化硅、滑石粉。高取代羟丙纤维素配成5wt％水溶液或水-乙醇(1∶1)混合溶液备用。

2)预混：向HLSH2-6A型湿法制粒机中依次加入按处方称取微晶纤维素、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉。工艺参数同实施例1-7。

3)制软材：开启设备，在搅拌状态下加入5wt％高取代羟丙纤维素水溶液或水-乙醇(1∶1)混合溶液制成适宜软材。

4)～6)的湿整粒、干燥、干整粒同实施例1-7。

7)总混：将颗粒与二氧化硅、滑石粉置于料斗混合机内，混合5分钟。

表9.实施例57-63替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾口服固体制剂的制备

制备工艺

实施例64、溶出度试验

将以上表1-9所列的实施例分9组考察，对每组的后3例高比例的组方的胶囊剂进行溶出度试验，并与背景技术中最后一段的专利文件CN102302499A说明书第4-6页记载的对比实施例1-3(作为本发明的对比例1-3)进行溶出度对比。

采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，取实施例5、6、7，实施例12、13、14，实施例19、20、21，实施例26、27、28，实施例33、34、35，实施例40、41、42，实施例47、48、49，实施例54、55、56，实施例61、62、63中的胶囊，以0.1mol/L的盐酸水溶液为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37±0.5℃依法操作，在15分钟时，吸取溶液10ml，将溶液用0.22μm的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥胶囊的溶出度，限度为标示量的85％，溶出结果见下表。

表10替吉奥胶囊的溶出度测定结果

注：对比例1-3的数据来源于CN102302499A说明书第6页记载的对比实施例1-3。

实验结果显示，本发明的各实施例在15分钟时的溶出度都达到了95％以上，说明了本发明制得的替吉奥胶囊即便不含表面活性剂，只要严格控制原料粒度，奥替拉西钾、吉美嘧啶、替加氟均能够较快的溶出，从而起到良好的治疗效果，降低为刺激，提高患者依从性。

Claims

1.一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，原料质量百分比组成如下：

替加氟 10.0%-27.0%

吉美嘧啶 3.0%-7.7%

奥替拉西钾 10.0%-26.0%

填充剂 20.0%-70.0%

崩解剂 2.0%-10%

粘合剂 1.0%-5.0%

润滑剂 0.5%-5.0%，

其特征在于，替加氟的粒径≤20μm，吉美嘧啶的粒径≤3μm，奥替拉西钾的粒径≤3μm，且口服制剂中不含有表面活性剂。

2、根据权利要求1所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种。

3、根据权利要求1所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

4、根据权利要求1所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种。

5、根据权利要求1所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

6、权利要求1～5任一项所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾口服制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将填充剂、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、崩解剂加入湿法制粒机，预混3-10分钟至混合均匀，加入粘合剂的水溶液或水醇混合溶液制软材；或者，将填充剂、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、崩解剂、粘合剂加入湿法制粒机，预混3-10分钟至混合均匀，加入纯水或水醇混合溶液制软材；

（2）将上述软材进行湿整粒，湿整粒控制粒度20-80目，在50-80℃干燥，控制颗粒水分在≤1.0wt%进行干整粒，干整粒控制粒度小于16目，加入润滑剂进行总混合3-20分钟，将所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。