CN100427084C

CN100427084C - 口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法

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Publication number: CN100427084C
Application number: CNB2003101051943A
Authority: CN
Inventors: 潘卫三; 姜华威; 刘宏飞; 何仲贵
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2003-11-26
Filing date: 2003-11-26
Publication date: 2008-10-22
Anticipated expiration: 2023-11-26
Also published as: CN1543943A

Abstract

本发明公开了一种名称为口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法，它具有制备方法简单，副作用小，血药浓度平稳，给药次数少，药效持续时间长，显著提高生物利用度，能够使药物缓慢释放进入体内的特点，本发明中含水飞蓟素的增溶组合物10%-80%，阻滞剂5%-80%及余量的药用辅料。将水飞蓟素采用微粉化粉碎；采用熔融法或溶剂法或溶剂熔融法等固体分散体制备方法制备水飞蓟素固体分散体；在水飞蓟素固体分散体中加入配方配比要求的辅料，混合均匀压片或制成软材制粒或制成微丸进行包衣装入胶囊。本发明与现有普通片剂相比，其主要特点是对治疗慢性肝炎、迁延性肝炎及酒精肝等疾病具有显著疗效，从而扩大此类产品的市场需求。

Description

口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种以PVP K15为载体将水飞蓟素制备成固体分散体再制成口服缓释制剂的技术一口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

水飞蓟素难溶于水和一般有机溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响临床疗效。

中国专利申请1391894(申请号02125823)公开了一种“含环糊精或其衍生物的水飞蓟素注射液”，其工艺是将水飞蓟素在环糊精或其衍生物的包合作用下，溶解于水中，从而制备注射液。

中国专利申请1397277(申请号02125820)公开了一种“水飞蓟素注射液的制各方法”，其工艺是将水飞蓟素与碱反应成盐后，溶解于水中，从而制得水飞蓟素注射液。

中国专利申请1317486(申请号01101489)公开了一种“丙酮法生产水飞蓟素工艺”，其工艺是采用丙酮作为溶媒提取水飞蓟素，将合格的水飞蓟籽榨成2mm厚的油饼后粉碎，过40目筛，定量装入提取罐，加入定量的丙酮在60℃下循环提取20小时，提取液经浓缩后得到水飞蓟油膏，将油膏干燥后得到水飞蓟素粗品，将粗品用石油醚脱脂后进行第二次干燥，干燥后粉碎，过180目筛，出水飞蓟素。

中国专利申请(申请号00801319)公开了一种“水飞蓟素的口服微乳剂组合物”，其特征是以有机溶剂，表面活性剂和油为辅助表面活性剂，以Carduusmarianus提取物、水飞蓟素或水飞蓟素衍生物为模型药物，从而使水飞蓟素的体内生物利用度大大提高。

中国专利申请1418637(申请号02156856)公开了一种“治疗肝炎的水飞蓟宾葡甲胺分散片及其制备方法”，其特征是由水飞蓟宾葡甲胺(SilybinMeglumine)以及其余十种辅料组成，主要用于急性肝炎，慢性肝炎，初期肝硬化，脂肪肝，中毒性肝损害时保肝脏。

发明内容：

本发明的目的是提供一种口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法，它采用固体分散技术，以PVP K15为载体将其制成了固体分散体，以增加药物的溶出，提高其口服生物利用度。

本发明制剂按重量百分比含有如下组分：

水飞蓟素固体分散体 10％-80％

起缓释作用的辅料 5％-80％

其他辅料余量

水飞蓟素固体分散体中按重量百分比含有：水飞蓟素5％-80％，PVP K1520％-95％。

本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂，还包括先制成微囊、微球等再制成制剂的各种制剂。

上述起缓释作用的辅料为：羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。

上述的辅料为：致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、助漂剂、发泡剂、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、聚乙二醇(聚乙二醇200～400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用药用表面活性剂Tween(如Tween-80)、CremophorRH40、Poloxamer、PH调节剂及十二烷基硫酸钠等；PH调节剂可以是氨基酸盐、磷酸盐(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾)、柠檬酸盐、醋酸及醋酸盐、酒石酸盐等一种或一种以上弱酸性或弱碱性缓冲物。乳化剂可采用表面活性剂(如Tween-80、十二烷基硫酸钠、Tween-85、Mrij 35、Migyol30、Tagat To、Migyol 812等)，大豆卵磷脂，油酸及油酸盐，油醇，胆酸及胆酸盐等中的一种或几种；膜材料可采用醋酸纤维素、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。

上述的制剂的剂型有片型、包衣型、胶囊剂或其它剂型。

本发明所述的水飞蓟素的增溶组合物可以采用以下方法制备：

(一)、将水飞蓟素采用微粉化粉碎

(二)、采用熔融法或溶剂法或溶剂熔融法等固体分散体制备方法制备水飞蓟素固体分散体

本发明的优点是：水飞蓟素固体分散体缓释制剂，较之水飞蓟素片，既增加药物溶出，提高口服生物利用度，从而减少给药剂量，提高病人的顺应性，又具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点。

附图说明：

图1为根据实施例1制备的缓释制剂的溶出曲线图

图2为根据实施例2制备的缓释制剂的溶出曲线图

具体实施方式：

实施例1：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例1片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 50％

HPMC K4M 9％

乳糖 39％

十二烷基硫酸钠 1％

硬脂酸镁 1％

无水乙醇适量

制备方法：制备水飞蓟素-PVP K15固体分散体：按比例将水飞蓟素与PVPK15混溶于无水乙醇中，采用溶剂法制成水飞蓟素-PVP K15固体分散体。在水飞蓟素-PVP K15固体分散体中加入阻滞剂、填充剂、润滑剂等药用辅料，按一定的工艺处理后，混和均匀，粉末直接压片，即得水飞蓟素缓释片。HPMCK15M为亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制水飞蓟素的扩散，达到缓释目的。

实施例2：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例2片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 40％

HPMC K100 15％

乳糖 20％

微晶纤维素 23％

十二烷基硫酸钠 1％

硬脂酸镁 1％

无水乙醇适量

制备方法：按比例将水飞蓟素、PVP K15及处方量的阻滞剂混溶于无水乙醇中，待全部溶解后，再加入处方量的已混和均匀的其他辅料，按一定的工艺处理后，制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取颗粒检查合格后，加入适量硬脂酸镁，混和均匀后压片，即得水飞蓟素缓释片。

以该法制得的水飞蓟素缓释片工艺简单，对设备要求低，适合工业生产。

实施例3：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例3片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 50％

乙基纤维素 5％

乳糖 10％

十二烷基硫酸钠 2％

微晶纤维素 32％

滑石粉 1％

无水乙醇适量

制备方法：按比例将水飞蓟素、PVP K15及处方量的阻滞剂混溶于无水乙醇中，待全部溶解后，再加入处方量的已混和均匀的其他辅料，按一定的工艺处理后，制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取颗粒检查合格后，加入适量滑石粉，混和均匀后压片，即得水飞蓟素缓释片。

乙基纤维素为不溶性骨架材料，药物分散在不溶性骨架材料中，药物释放速度取决于扩散速度与药物的溶解速度无关。药物在骨架里呈饱和溶液状态，从不溶性骨架材料释放，达到缓释目的。

实施例4：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例4片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 30％

聚羧乙烯 20％

乳糖 30％

Tween 80 5％

淀粉 14％

硬脂酸 1％

无水乙醇适量

制备方法：按比例将水飞蓟素、PVP K15及处方量的阻滞剂、表面活性剂混溶于无水乙醇中，待全部溶解后，再加入处方量的已混和均匀的其他辅料，按一定的工艺处理后，制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取颗粒检查合格后，加入适量硬脂酸，混和均匀后压片，即得水飞蓟素缓释片。

亲水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制水飞蓟素的扩散，达到缓释目的。

实施例5：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例5片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 40％

聚丙烯酸树脂 20％

微晶纤维素 35％

十二烷基硫酸钠 1％

硬脂酸镁 1％

无水乙醇适重

10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 3％

制备方法：按比例将水飞蓟素、PVP K15混溶于无水乙醇中，待全部溶解后，再加入处方量的已混和均匀的其他辅料，按一定的工艺处理后，制成软材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取颗粒检查合格后，加入适量硬脂酸镁，混和均匀后压片，再以已混和均匀的聚丙烯酸树脂和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液进行包衣，即得水飞蓟素肠溶型缓释片。

聚丙烯酸树脂为胃肠道不溶解的聚合物为衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇液(PVP)为致孔剂，即在消化液中可溶解，使衣膜上有微孔，药物从微孔中释放，起缓释作用。

实施例6：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例6片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 30％

HPMC K100LV 40％

硬脂酸 7％

碱式碳酸镁 11％

十二烷基硫酸钠 1％

硬脂酸镁 1％

无水乙醇适量

制备方法：制备水飞蓟素-PVP K15固体分散体：按比例将水飞蓟素与PVPK15混溶于无水乙醇中，采用溶剂法制成水飞蓟素-PVP K15固体分散体。在水飞蓟素-PVP K15固体分散体中加入阻滞剂、填充剂、润滑剂等药用辅料，按一定的工艺处理后，混和均匀，粉末直接压片，即得水飞蓟素缓释片。HPMCK100LV为亲水性聚合物，遇胃液膨胀形成凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物密度，而漂浮于胃液上；硬脂酸为助漂剂，并能降低骨架的水化速度；碱式碳酸镁为发泡剂，遇胃酸产生CO₂，可进一步减轻制剂的密度，从而延长水飞蓟素片在胃中的滞留时间，达到缓释目的。

实施例7：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例7片剂按重量百分比含如下成分：

水飞蓟素固体分散体 50％

糖粉 16％

微晶纤维素 30％

十二烷基硫酸钠 3％

硬脂酸镁 1％

无水乙醇适量

以上个组分为核心部分。

羟丙甲纤维素 12g

丙二醇 3g

二氧化钛 3g

PEG6000 1g

十二烷基硫酸钠 0.5g

滑石粉 2g

水 120ml

以上各药为包衣水混悬液。

制备方法：按比例将水飞蓟素、PVP K15混溶于无水乙醇中，待全部溶解后，再加入处方量的已混和均匀的其他辅料，按一定的工艺处理后，制成软材，采用一定的工艺将其制备成微丸。将微丸用已配好的包衣液进行包衣，制得包衣微丸，装入胶囊，即得水飞蓟素缓释胶囊。

亲水性薄膜衣(HPMC等)口服后，遇消化液，构成薄膜衣的亲水聚合物吸水溶胀，形成凝胶屏障，控制了药物释放。

Claims

1、口服水飞蓟素缓释制剂，其特征在于：按重量百分比该制剂含有如下成分：

水飞蓟素固体分散体 10％-80％

起缓释作用的辅料 5％-80％

其他辅料余量

其中：水飞蓟素固体分散体以PVP K15为载体，按重量百分比计，该固体分散体含有：

水飞蓟素 5％-80％

PVPK15 20％-95％。

2、根据权利要求1所述的口服水飞蓟素缓释制剂，其特征在于：起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐类。

3、根据权利要求1所述的口服水飞蓟素缓释制剂，其特征在于：辅料为药物载体、抗粘剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、助漂剂、发泡剂、增溶剂、膜材料、溶剂。

4、根据权利要求1所述的口服水飞蓟素缓释制剂，其特征在于：制剂的剂型有片型、包衣型、胶囊型。

5、一种如权利要求1所述的口服水飞蓟素缓释制剂的制备方法，其特征在于：

a、将水飞蓟素采用微粉化粉碎；

b、采用熔融法或溶剂法或溶剂熔融法等固体分散体制备方法制备水飞蓟素固体分散体；其中水飞蓟素 5％-80％，PVPK15 20％-95％；

c、在水飞蓟素固体分散体中加入配方配比要求的辅料，混合均匀压片或制成软材制粒或制成微丸进行包衣装入胶囊。