CN103833712A - 硝克柳胺化合物晶ii型、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了硝克柳胺化合物的五种晶型物质作为药物原料；涉及含有硝克柳胺原料药五种晶型物质的制备方法；涉及使用五种晶型纯品及不同比例混晶样品作为药物原料活性成分制备开发的各种药物及其药物组合物；此外，本发明还涉及利用硝克柳胺晶型样品作为药物原料在治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病中的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型影响而使药物在生物体内血药浓度提高并发挥治疗作用。

Description

硝克柳胺化合物晶II型、其制法和其药物组合物与用途
本申请是中国专利申请200810227626.0的分案申请，原申请200810227626.0的申请日为2008年11月28日，其名称为“硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途”。 
技术领域
本发明涉及硝克柳胺化合物的五种晶型物质作为药物原料；涉及含有硝克柳胺原料药五种晶型物质的制备方法；涉及使用五种晶型纯品及不同比例混晶样品作为药物原料活性成分制备开发的各种药物及其药物组合物；此外，本发明还涉及利用硝克柳胺晶型样品作为药物原料在治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病中的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型影响而使药物在生物体内血药浓度提高并发挥治疗作用。 
背景技术
硝克柳胺（化学名：3-(3’-羧基-4’-羟基苯胺羰基)-6-硝基-7-羟基-8-甲基香豆素；英文名：3-(3’-carboxy-4’-hydroxy-anilino-carbo-)-6-nitro-7-hydroxy-8-methyl-couma rin），化合物结构如下 
Figure BDA0000457066310000011
在中国专利CN1207392A（公开号）中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“维甲酰香豆素类化合物及其制备方法和含化合物的药物组合物”[1]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物。 
在中国专利CN1506359A（公开号）和CN1829506（公开号）中记载了中国医 学科学院药物研究所发明的“新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”[2,3]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物在作为肾保护、高血压、心脑血管疾病、II型糖尿病、肿瘤、癌前变以及水肿药物中的应用。 
在中国专利CN11955175A（公开号）中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“香豆素衍生物及其制法和药物组合物与用途”[4]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物在治疗慢性肾衰、糖尿病、高血压和心脑血管疾病以及肝硬化和前列腺肥大药物中的应用。 
发明内容
本发明目的之一：提供硝克柳胺样品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型等五种固体物质存在形式。 
本发明目的之二：提供硝克柳胺样品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型等五种固体物质的制备工艺方法。 
本发明目的之三：提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型及晶V型的晶型纯品作为药物原料，或使用上述五种晶型样品按不同比例配比制成混合晶型的药物原料，在用于治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病过程中，由于固体物质的晶型差异而提高药物发挥治疗作用时所产生的生物体内血药浓度变化。 
本发明目的之四：提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型纯品、或含有由上述五种晶型按任意不同配比获得的混合晶型样品作为药物原料，并混有一种或多种药用赋形剂的组合物，制成的片剂、胶囊、丸剂、针剂及各种缓、控释制剂等不同药物制剂形式。 
本发明目的之五：提供硝克柳胺晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型纯品及混晶型样品作为固体药物的活性成分原料，用于治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等各类疾病的药物及其组合物。 
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案： 
硝克柳胺晶I型样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为
Figure BDA0000457066310000031
α＝98.95°，β=116.03°，γ＝99.98°。在晶I型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N,N’-二甲基甲酰胺（或称DMF）(CH3)2NCHO的结晶溶剂分子存在。晶态下1个不对称单位中含有4个相同的硝克柳胺化合物分子和5.5个DMF分子，硝克柳胺与有N,N’-二甲基甲酰胺分子比例为4.0:5.5。图1给出硝克柳胺样品分子结构图，图2给出硝克柳胺分子立体结构投影图，图3给出硝克柳胺晶I型样品的分子晶胞堆积投影图。表1给出非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表2给出成键原子的键长值，表3给出成键原子的键角值。 
表1硝克柳胺晶I型样品的非氢原子坐标参数（相对坐标） 
Figure BDA0000457066310000033
Figure BDA0000457066310000041
表2硝克柳胺晶I型样品的成键原子键长值
Figure BDA0000457066310000042
Figure BDA0000457066310000043
Figure BDA0000457066310000051
表3硝克柳胺晶I型样品的成键原子键角值（°） 
Figure BDA0000457066310000052
Figure BDA0000457066310000061
Figure BDA0000457066310000071
2.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值时的晶态固体物质（表4，图4）： 
表4硝克柳胺晶I型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure BDA0000457066310000073
3.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中（图5）存在一个吸热峰，转变值在121℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 
4.硝克柳胺晶I型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱（图6）在3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm－1处有吸收峰，其中3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm－1峰为硝克柳胺晶I型固体物质的主要特征吸收峰。 
硝克柳胺晶II型样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有单斜晶系对称性，空间群为P21，晶胞参数值为
Figure BDA0000457066310000081
α＝90°，β=87.77°，γ＝90°，在晶II型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂和H2O结晶水分子存在。晶态下1个不对称单位中含有2个相同的硝克柳胺化合物分子和0.5个二甲胺和0.5个结晶水分子组成，硝克柳胺与二甲胺和结晶水的分子比例为2.0:0.5:0.5。图7给出硝克柳胺晶II型样品的分子晶胞堆积投影图。表5给出硝克柳胺晶II型样品非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表6给出硝克柳胺晶II型样品成键原子的键长值，表7给出硝克柳胺晶II型样品成键原子的键角值。 
表5硝克柳胺晶II型样品的非氢原子坐标参数（相对坐标） 
Figure BDA0000457066310000083
Figure BDA0000457066310000091
表6硝克柳胺晶II型样品的成键原子键长值 
表7硝克柳胺晶II型样品的成键原子键角值 
Figure BDA0000457066310000093
Figure BDA0000457066310000101
2.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值
Figure BDA0000457066310000102
和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值时的晶态固体物质（表8，图8）： 
表8硝克柳胺晶II型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure BDA0000457066310000103
Figure BDA0000457066310000111
3.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中（图9）存在两个放热峰，转变值分别在307℃左右固体和345℃左右。 
4.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱（图10）在3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、1117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm-1处有吸收峰，其中3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm －1峰为硝克柳胺晶II型固体物质的主要特征吸收峰。 
硝克柳胺晶III型样品的形态特征： 
本发明获得的硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为 α＝90.43°，β=91.73°，γ＝72.74°。在晶III型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂分子存在，晶态下的一个不对称单位内的硝克柳胺分子与二甲胺分子比例为2:2。图11给出硝克柳胺晶III型的晶胞堆积投影图。表9给出硝克柳胺晶III型的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表10给出硝克柳胺晶III型的成键原子的键长值，表11给出硝克柳胺晶III型的成键原子的键角值。 
表9晶III型硝克柳胺晶III样品的原子坐标参数（相对坐标） 
Figure BDA0000457066310000113
Figure BDA0000457066310000121
表10晶III型硝克柳胺样品的成键原子键长值
Figure BDA0000457066310000123
表11晶III型硝克柳胺样品的成键原子键角值（°） 
Figure BDA0000457066310000124
Figure BDA0000457066310000131
2.硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值时的晶态固体物质（表12，图12）： 
表12硝克柳胺晶III型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure BDA0000457066310000133
3.硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中（图13）存在一个吸热峰，转变值在191℃左右，存在一个放热峰，转变值在293.5℃左右。 
4.硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱（图14）在3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm-1处有吸收峰，其中3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm－1峰为硝克柳胺晶III型固体物质的主要特征吸收峰。 
硝克柳胺晶IV型样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶IV型样品在使用单晶X射线衍射结构分析时，含有一种硝克柳胺的晶IV型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P-1，晶胞参数值为
Figure BDA0000457066310000142
α＝98.91°，β=102.20°，γ＝91.55°。在晶IV型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N,N’-二甲基甲酰胺（或称为DMF）(CH3)2NCHO结晶溶剂分子存在。晶态一个不对称单位中含有硝克柳胺与DMF分子的比例为1:1。图15给出硝克柳胺晶IV型分子的晶胞堆积投影图。表13给出硝克柳胺晶IV型的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表14给出硝克柳胺晶IV型的成键原子的键长值，表15给出硝克柳胺晶IV型的成键原子的键角值。 
表13硝克柳胺晶IV型样品的原子坐标参数（相对坐标） 
Figure BDA0000457066310000143
表14硝克柳胺晶IV型样品的成键原子键长值
Figure BDA0000457066310000151
表15硝克柳胺晶IV型样品的成键原子键角值（°） 
Figure BDA0000457066310000153
2.硝克柳胺晶IV型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值时的晶态固体物质（表16，图16）： 
表16硝克柳胺晶IV型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
3.硝克柳胺晶IV型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中（图17）存在两个吸热峰，转变值分别在94℃左右和172℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 
4.硝克柳胺晶IV型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱（图18）在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1处有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm－1峰为硝克柳胺晶IV型固体物质的主要特征吸收峰。 
硝克柳胺晶V型（非晶态）样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶V型（非晶态）固体物质，其特征在于非晶态固体样品中含有缔合水而不含有其它溶剂分子，当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值
Figure BDA0000457066310000162
和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值时的固体物质（表17，图19）： 
表17硝克柳胺晶V型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure BDA0000457066310000163
2.硝克柳胺晶V型（非晶态）固体物质，其特征在于它的DSC图谱中（图20）存在一个吸热峰，转变值在169℃左右，存在一个放热峰，转变值在345℃左右。 
3.硝克柳胺晶V型（非晶态）固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱（图21）在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1处有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm－1峰为硝克柳胺晶IV型固体物质的主要特征吸收峰。 
本发明再一方面还涉及以本发明化合物晶型作为活性成份的药物组合物。 
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。 
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。 
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。 
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。 
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷 酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。 
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。 
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。 
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。 
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。 
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。 
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。 
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。 
本专利发现了硝克柳胺存在有五种不同晶型固体物质（晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型）存在状态；并发明了五种不同晶型样品的制备工艺方法；发现了不同晶型硝克柳胺样品在生物体内的血药浓度不同；发明了应用五种晶型纯品或按不同比例配比获得的混晶样品作为活性成分而制成的药物原料药及不同剂型的固体药物组合物，发现了硝克柳胺晶型样品可作为药物原料在治疗糖尿病肾病、高血压肾病、高血压、糖尿病并发症等疾病中的应用；发现了晶型状态影响硝克柳胺药物在生物体内血药浓度，晶型可提高药物的临床疗效而发挥对疾病的防治作用。 
N,N’-二甲基甲酰胺（或称DMF）分子式(CH3)2NCHO 
附图说明：
图1硝克柳胺样品的分子结构图 
图2硝克柳胺晶分子立体结构投影图 
图3硝克柳胺晶I型样品的分子晶胞堆积投影图 
图4硝克柳胺晶I型样品的粉末X射线衍射图谱 
图5硝克柳胺晶I型样品的DSC图谱 
图6硝克柳胺晶I型样品的红外吸收光谱 
图7硝克柳胺晶II型样品的分子晶胞堆积投影图 
图8硝克柳胺晶II型样品的粉末X射线衍射图谱 
图9硝克柳胺晶II型样品的DSC图谱 
图10硝克柳胺晶II型样品的红外吸收光谱 
图11硝克柳胺晶III型样品的分子晶胞堆积投影图 
图12硝克柳胺晶III型样品的粉末X射线衍射图谱 
图13硝克柳胺晶III型样品的DSC图谱 
图14硝克柳胺晶III型样品的红外吸收光谱 
图15硝克柳晶IV型胺样品的分子晶胞堆积投影图 
图16硝克柳胺晶IV型样品的粉末X射线衍射图谱 
图17硝克柳胺晶IV型样品的DSC图谱 
图18硝克柳胺晶IV型样品的红外吸收光谱 
图19硝克柳胺晶V型（非晶态）样品的粉末X射线衍射图谱 
图20硝克柳胺晶V型（非晶态）样品的DSC图谱 
图21硝克柳胺晶V型（非晶态）样品的红外图谱 
具体实施方式
为更好的说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此内容。 
实施例1 
硝克柳胺晶I型样品的制备方法： 
使用DMF溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度65℃至75℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间3天，最终制备获得的晶I型固体物质样品。 
硝克柳胺晶I型样品的制备方法： 
使用DMF、水混合溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度65℃至75℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间3天，最终制备获得的晶I型固体物质样品。 
实施例2 
硝克柳胺晶II型样品样品的制备方法： 
使用DMF溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度75℃至85℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间2天，最终制备获得的晶II型固体物质样品。 
硝克柳胺晶II型样品样品的制备方法： 
使用DMF、水混合溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度75℃至85℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间2天，最终制 备获得的晶II型固体物质样品。 
实施例3 
硝克柳胺晶III型样品样品的制备方法： 
使用DMF溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度65℃至75℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间5天，最终制备获得的晶III型固体物质样品。 
硝克柳胺晶III型样品样品的制备方法： 
使用DMF、水混合溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度65℃至75℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间5天，最终制备获得的晶III型固体物质样品。 
实施例4 
硝克柳胺晶IV型样品样品的制备方法： 
使用DMF溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度85℃至95℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间3天，最终制备获得的晶IV型固体物质样品。 
硝克柳胺晶IV型样品样品的制备方法： 
使用DMF、水混合溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度85℃至95℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间3天，最终制备获得的晶IV型固体物质样品。 
实施例5 
硝克柳胺晶V型样品样品的制备方法： 
使用DMF溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度75℃至85℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间2天，再经稀盐酸进行转晶1天以上，最终制备获得的晶V型固体物质样品。 
使用DMF、水混合溶剂系统将硝克柳胺样品溶解后，放置在温度范围度75℃ 至85℃，相对湿度范围在50%以内的环境下，经过重结晶生长时间2天，再经稀盐酸进行转晶1天以上，最终制备获得的晶V型固体物质样品。 
实施例6 
组合药物制剂的制备方法（片剂）： 
一种组合药物制剂的制备方法，其特征在于使用几种赋形剂将硝克柳胺晶I，II，III，IV，V型纯晶型固体样品、或由不同晶型按不同比例配比混合获得混晶固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～100mg的片剂，表18给出片剂配方： 
表18硝克柳胺固体药物片剂配方 
将硝克柳胺晶型纯品或由不同晶型按一定比例混合制成的混晶固体样品作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
参考文献 
1、中国专利，公开号CN1207392A 
2、中国专利，公开号CN1506359A 
3、中国专利，公开号CN1829506 
4、中国专利，公开号CN11955175A 。

Claims (15)

1.硝克柳胺的晶II型，其特征在于，当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有单斜晶系对称性，空间群为P21，晶胞参数值为
Figure FDA0000457066300000011
Figure FDA0000457066300000012
α＝90°，β=87.77°，γ＝90°，在晶II型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂和H2O结晶水分子存在。
2.根据权利要求1的硝克柳胺晶II型，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值
Figure FDA0000457066300000013
和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）具有如下特征峰值：
Figure FDA0000457066300000014
3.根据权利要求1－2中任一硝克柳胺晶II型，其特征在于，其DSC图谱中存在两个放热峰，转变值分别在307℃和345℃。
4.根据权利要1－2中任一硝克柳胺的晶II型，其特征在于，其红外吸收光谱在3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm－1峰为硝克柳胺晶II型固体物质的主要特征吸收峰。
5.一种硝克柳胺的混合晶型，其特征在于，含有权利要求1-4中任一项的晶II型。
6.一种硝克柳胺的原料药，含有权利要求1-4中任一项的晶II型或权利要求5的混合晶型。
7.一种药物组合物，含有有效剂量的权利要求1-4中任一项的晶II型和药效学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，含有有效剂量的权利要求5的硝克柳胺混合晶型和药效学上可接受的载体。
9.根据权利要求7-8中任一项的组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂。
10.根据权利要求7-8中任一项的组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓、控释制剂。
11.权利要求1-4中任一项的硝克柳胺晶II型在制备治疗高血压、糖尿病并发症疾病的药物的应用。
12.权利要求5的硝克柳胺混合晶型在制备治疗高血压、糖尿病并发症疾病的药物的应用。
13.根据权利要求11和12中任一项的应用，其特征在于，所述的高血压并发症选自高血压肾病，糖尿病并发症选自糖尿病肾病。
14.权利要求1-4中任一项所述的硝克柳胺晶II型的制备方法，其特征在于，使用DMF单一溶剂；先将样品完全溶解，放置在温度范围在75℃至85℃，相对湿度范围在50%以内，经过重结晶生长时间2天，最终制备获得的晶II型固体物质样品。
15.权利要求1-4中任一项所述的硝克柳胺晶II型的制备方法，其特征在于，使用DMF和水溶剂，以不同配比制成混合溶剂系统；先将样品完全溶解，放置在温度范围在75℃至85℃，相对湿度范围在50%以内，经过重结晶生长时间2天，最终制备获得的晶II型固体物质样品。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101747305B (zh) * 2008-11-28 2014-06-18 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途
SG191992A1 (en) 2011-01-19 2013-08-30 Univ Cincinnati Apolipoprotein aiv as an antidiabetic peptide
WO2013109342A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 University Of Cincinnati Method of treating diabetes using non-glycosylated apolipoprotein a-iv
US10232019B2 (en) 2012-07-25 2019-03-19 University Of Cincinnati Method of treating hyperglycemic disorders using apolipoprotein AIV
JP2015524808A (ja) 2012-07-25 2015-08-27 ユニバーシティ・オブ・シンシナティ アポリポタンパク質ａｉｖを用いたｉ型糖尿病の治療法
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
CN107935976B (zh) * 2017-11-13 2020-01-17 山东大学 香豆素酰胺衍生物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1506359A (zh) * 2002-12-05 2004-06-23 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2115409B (en) * 1982-02-24 1985-08-07 Zyma Sa Novel crystal modifications of (+)-catechin
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
BRPI0508260A (pt) * 2004-03-02 2007-07-31 Takeda Pharmaceutical sal de metal alcalino terroso ou um sal de amina orgánico de um composto, composto, processo para a produção de um sal de metal alcalino terroso de um composto, cristal, medicamento, agente para a regressão, inibição da progressão ou estabilização de uma lesão arteriosclerótica ou aterosclerótica, uso do composto
CN101747305B (zh) * 2008-11-28 2014-06-18 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1506359A (zh) * 2002-12-05 2004-06-23 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI SHENG ET AL.: "A HPLC method for determination of nicousamide in dog plasma and its application to pharmacokinetic studies", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B》 *
盛莉等: "硝克柳胺在大鼠体内的药代动力学", 《山西医科大学学报》 *

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