KR101330063B1 - 니코우사미드 화합물의 5가지 결정형, 이의 제조방법, 약물 조합물 및 용도 - Google Patents

니코우사미드 화합물의 5가지 결정형, 이의 제조방법, 약물 조합물 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 약물 원료로는 니코우사미드 화합물의 5가지 부동한 결정이 있으며 본 발명의 내용에는 상술한 원료의 니코우사미드 화합물의 5가지 부동한 결정의 제조방법, 5가지 부동한 결정의 순제품 및 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 결정의 활성성분을 약물원료로 하여 제조개발한 각종 약물 및 약물 조합물이 포함된다. 그외, 본 발명에는 니코우사미드 결정을 약물 원료로 한 신장공능부전, 심뇌혈관질환, 고혈압, II형 당뇨병, 고혈압 혹은 당뇨병 복합증, 암, 전암성병변 및 수종 등 질병의 응용과 각종 질병을 치료하는 과정에서 발생하는 결정의 영향에 의하여 혈중 약물농도가 높아졌을 때 발휘하는 치료작용도 포함된다.
화학식 I
Figure 112011049472934-pct00059

Description

니코우사미드 화합물의 5가지 결정형, 이의 제조방법, 약물 조합물 및 용도{The five crystal forms of the nicousamide, the preparation methods, the pharmaceutical compositions and the uses thereof}
본 발명의 약물 원료에는 니코우사미드 화합물의 5가지 유형의 결정이 있으며 상술한 원료의 니코우사미드 화합물의 5가지 결정의 제조방법, 5가지 결정의 순제품 및 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 결정의 활성성분을 약물원료로 하여 제조개발한 각종 약물 및 약물 조합물이 포함된다. 그외, 본 발명에는 니코우사미드 결정을 약물 원료로 한 신장공능부전, 심뇌혈관질환, 고혈압, II형 당뇨병, 고혈압 혹은 당뇨병 복합증, 암, 전암성병변 및 수종 등 질병의 응용과 각종 질병을 치료하는 과정에서 발생하는 결정의 영향에 의하여 혈중 약물농도가 높아졌을 때 발휘하는 치료작용도 포함된다.
니코우사미드 (화학명칭: 3-(3'-카복시-4'-하이드록시아닐리노카보)-6-니트로-7-하이드록시-8-메틸쿠마린. 영어명칭: 3-(3-carboxy-4-hydroxy-anilino-carbo-)-6-nitro-7-hydroxy-8-methyl-coumarin), 화합물의 구조식은 아래와 같다.
Figure 112011049472934-pct00001
니코우사미드 화합물의 구조식
중국특허CN1506359A(공개번호)와 CN1829506(공개번호)에서는 중국 의학 과학원 약물연구소에서 발명한 "새로운 쿠마린 아미드 유도체의 제조방법과 약물 조합물의 용도"에 관한 특허를 기재하였다. 상술한 두 특허에는 니코우사미드 화합물 및 그 유도체의 제조방법, 그리고 니코우사미드 화합물 및 약물 혼합물의 신장공능부전, 심뇌혈관질환, 고혈압, II형 당뇨병, 고혈압 혹은 당뇨병 복합증, 암, 전암성병변 및 수종 등 질병에 관한 응용이 포함된다.
본 발명의 첫번째 목적: 니코우사미드의 결정 I, 결정 II, 결정 III, 결정 IV와 결정 V 등 5가지 고체물질의 존재형식.
본 발명의 두번째 목적: 니코우사미드 양품의 결정 I, 결정 II, 결정 III, 결정 IV와 결정 V 등 5가지 고체물질의 제조방법.
본 발명의 세번째 목적: 니코우사미드 양품의 결정 I, 결정 II, 결정 III, 결정 IV와 결정 V의 순제품 및 상술한 5가지 결정을 임의의 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 결정을 약물 원료로 하는, 한가지 혹은 여러가지 약용 부형제를 첨가한 조성물로 제조하여 만든 알약, 캡슐, 환제, 주사제와 각종 지효성제제, 방출조절제제 등 부동한 약물제제의 형식.
본 발명의 네번째 목적: 니코우사미드 양품의 결정 I, 결정 II, 결정 III, 결정 IV와 결정 V의 순제품을 약물 원료로 하는, 혹은 상술한 5가지 결정을 임의의 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 결정을 약물 원료로 한 신장공능부전, 심뇌혈관질환, 고혈압, II형 당뇨병, 고혈압 혹은 당뇨병 복합증, 암, 전암성병변 및 수종 등 질병의 응용과 각종 질병을 치료하는 과정에서 발생하는 결정의 영향에 의하여 혈중 약물농도가 높아졌을 때 발휘하는 치료작용.
본 발명의 다섯번째 목적: 니코우사미드 양품의 결정 I, 결정 II, 결정 III, 결정 IV와 결정 V의 순제품 혹은 상술한 5가지 결정을 임의의 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 고체 약물의 활성성분을 약물 원료로 한 신장공능부전, 심뇌혈관질환, 고혈압, II형 당뇨병, 고혈압 혹은 당뇨병 복합증, 암, 전암성병변 및 수종 등 질병을 치료하는 약물 및 약물 조합물.
본 발명의 목적에 근거하여 아래의 기술방안을 채용할 수 있다.
니코우사미드 결정 I의 형태특징:
1. 니코우사미드 결정 I의 고체물질에서 단결정 X선 회절을 이용하여 구조를 분석했을 때 본 결정은 삼사정계 대칭성이 존재하였으며 공간군은 P1, 결정의 단위격자수는 a=13.666Å, b=14.091Å, c=14.370Å，α=98.95°, β=116.03°, γ=99.98° 이다.
결정 I의 고체상태의 물질중 니코우사미드 C18H12N2O9 분자외 아직도 N,N'-디메틸포름아마이드 결정의 용매분자가 존재한다. 1개의 비대칭 결정단위중 4개의 상등한 니코우사미드 화합물 분자와 5.5개의 DMF분자가 존재하며 니코우사미드와 N,N'-디메틸포름아마이드 분자지간의 비례는 4.0:5.5이다. 도 1은 니코우사미드의 분자구조도이고, 도 2는 니코우사미드의 분자의 입체 구조 투영도, 도 3은 니코우사미드 결정 I의 결정세포 추적투영도이다. 표 1은 비수소 원자의 좌표변수와 등가온도 인자의 결과 수치이고 표 2는 원자결합의 결합길이, 표 3은 원자결합의 결합각의 수치 결과이다.
[표 1]
니코우사미드 결정 I의 비수소 원자 좌표변수(상대좌표)
Figure 112011049472934-pct00002
[표 2]
니코우사미드 결정 I의 원자결합길이(Å)
Figure 112011049472934-pct00003
[표 3]
니코우사미드 결정 I의 원자결합각(˚)
Figure 112011049472934-pct00004
Figure 112011049472934-pct00005
2. 니코우사미드 결정 I의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크 높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정 피크의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 4, 도 4).
[표 4]
니코우사미드 결정 I의 분말을 X선 회절로 측정한 특정 피크의 수치
Figure 112011049472934-pct00006
3. 니코우사미드 결정 I의 고체물질의 DSC 도면 중(도 5) 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 121℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는342℃ 좌우이다.
4. 니코우사미드 결정 I의 고체물질의 적외선 흡수 스펙트럼 결과(도 6) 3564.6, 3341.8, 3296.2、3084.9, 2930.4, 1917.2, 1721.1, 1670.8, 1621.7, 1557.0, 1536.1, 1486.8, 1444.4, 1385.3, 1313.6, 1302.0, 1286.3, 1238.7, 1196.5, 1117.8, 1071.4, 1016.6, 965.1, 912.5, 849.9, 830.5, 791.1, 763.7, 746.9, 727.1, 674.7, 620.8, 578.9, 557.7, 527.6, 508.4, 460.0, 436.8cm-1에 흡수가 있는데 그중 3341.8, 3296.2, 2930.4, 1917.2, 1721.1, 1670.8, 1557.0, 1385.3, 1302.2, 1238.7, 1196.5, 912.5, 849.9, 791.1, 620.8, 436.8 cm-1가 니코우사미드 결정 I의 주요한 특정 흡수피크이다.
본 발명의 니코우사미드 결정 I에서, 우선으로 기본상 순수한 니코우사미드 결정 I을 약물 활성물질로 선택한다. 즉 기본상에서 기타 유형의 니코우사미드 결정을 함유하지 않은 물질을 말한다. 그러나 본 발명에서도 기타 한가지 혹은 여러가지의 니코우사미드 혼합물을 함유한 니코우사미드 결정 I을 포함한다. 만약 약용 활성물질이 니코우사미드 결정 I과 기타 니코우사미드 결정의 혼합물이라면 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 50% 이상을 차지한 것을 우선으로 하며, 또한 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 70% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 80% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 90% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 95% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 98% 이상을 차지한 것을 제일 우선으로 한다.
본 발명에는 니코우사미드 결정 I과 약효학적으로 공인된 기타 운반체의 약물 조합물도 포함된다.
본 발명의 니코우사미드 결정 I의 제조방법은 아래와 같다.
(a) 단일한 혹은 혼합적인 용매를 사용하여 니코우사미드를 완전히 용해될 때까지 가열한 후 온도범위가 65~75℃, 상대습도 범위가 90% 이하인 환경하에서 24~90시간의 중결정을 거쳐 최종 결정 I의 용액을 얻는다.
(b) 상술한 용액에서 니코우사미드 결정 I의 고체물질을 분리해 낸다.
(c) 분리해 낸 양품을 표면의 용매가 전부 없어질 때까지 건조시킨다.
상술한 용매에는 단일 혹은 혼합 용매가 포함된다. 예를 들면, DMF 혹은 DMF와 혼합하여 용해될 수 있는 용매가 있다. DMF와 혼합하여 혼합용매를 형성할 수 있는 용매에는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, 암모니아수, 염산, 물 등이 있다. 단일 용매 중 우선으로 DMF, 에틸알콜, 95% 알콜을 선택하는데 제일 우선으로는 DMF를 선택한다.
혼합 용매는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, DMF, 암모니아수, 염산, 물중에서 부동한 용매지간의 조합(두가지 혹은 두가지 이상의 용매를 혼합하여 사용)과 부동한 비례에 따라 제조한 혼합 용매계통이 있다. 혼합 용매 중에서는 DMF와 물의 혼합 용매를 우선으로 선택한다.
온도는 65℃부터 75℃ 사이를 선택하는데 우선으로 67℃부터 74℃ 사이, 제일 우선으로는 68℃부터 72℃를 선택한다.
상대습도 범위는 90% 이하를 선택하는데 우선으로 70% 이하, 더 우선으로 50% 이하, 제일 우선으로는 40% 이하를 선택한다.
중결정의 시간은 24시간 부터 90시간 사이를 선택하는데 우선으로 48시간 부터 80시간, 제일 우선으로는 72시간을 선택한다.
니코우사미드 결정 II의 형태특징:
1. 니코우사미드 결정 II의 고체물질에서 단결정 X선 회절을 이용하여 구조를 분석했을 때 본 결정은 단사정계 대칭성이 존재하였으며 공간군은 P21, 결정의 단위격자수는 a=7.205Å, b=32.723Å, c=8.081Å, α=90°, β=87.77°, γ=90°이다.
결정 II의 고체상태의 물질중니코우사미드 C18H12N2O9 분자외에 아직도 일정한 비례의 디메틸아민 (CH3)2NH 결정 용매분자와 H2O 용매분자가 존재한다. 1개의 비대칭 결정단위중 2개의 상등한 니코우사미드 화합물 분자와 0.5개의 디메틸아민, 그리고 0.5개의 결정수 분자가 존재하는데 니코우사미드와 디메틸아민, 그리고 결정수 분자지간의 비례는 2.0:0.5:0.5이다. 도 7은 니코우사미드 결정 II의 결정세포 추적투영도이다. 표 5는 비수소 원자의 좌표변수와 등가온도인자의 결과 수치이고 표 6은 원자결합의 결합길이, 표 7은 원자결합의 결합각의 수치 결과이다.
[표 5]
니코우사미드 결정 II의 비수소 원자 좌표변수(상대좌표)
Figure 112011049472934-pct00007
[표 6]
니코우사미드 결정 II의 원자결합길이(Å)
Figure 112011049472934-pct00008
[표 7]
니코우사미드 결정 II의 원자결합각(˚)
Figure 112011049472934-pct00009
2. 니코우사미드 결정 II의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 고체상태 결정의 특정 피크는 아래에 표시한 바와 같다(표 8, 도 8).)
[표 8]
니코우사미드 결정 II의 분말을 X선 회절로 측정한 특정 피크의 수치
Figure 112011049472934-pct00010
3. 니코우사미드 결정 II의 고체물질의 DSC 도면 중(도 9) 2개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 307℃ 좌우와 345℃ 좌우이다.
4. 니코우사미드 결정 II의 고체물질의 적외선 흡수 스펙트럼 결과(도 10) 3299.0, 3138.1, 3068.8, 2786.8, 2448.4, 1911.8, 1720.0, 1662.8, 1621.6, 1547.9, 1486.1, 1471.4, 1442.0, 1376.1, 1351.7, 1312.4, 1286.3, 1240.5, 1193.4, 1147.4, 1117.4, 1070.7, 1018.8, 965.3, 954.1, 914.9, 850.5, 836.1, 790.2, 762.5, 747.0, 726.1, 716.4, 680.2, 621.7, 580.1, 564.0, 527.0, 508.5, 458.5cm-1에 흡수가 있는데 그중 3299.0, 3138.1, 3068.8, 2786.8, 2448.4, 1911.8, 1720.0, 1662.8, 1547.9, 1376.1, 1351.7, 1240.5, 1193.4, 954.1, 914.9, 836.1, 716.4, 680.2, 564.0, 458.5cm-1가 니코우사미드 결정 II의 주요한 특정 흡수피크이다.
본 발명의 니코우사미드 결정 II에서, 우선으로 기본상 순수한 니코우사미드 결정 II를 약물활성물질로 선택한다. 즉 기본상에서 기타 유형의 니코우사미드 결정을 함유하지 않은 물질을 말한다. 그러나 본 발명에서도 기타 한가지 혹은 여러가지의 니코우사미드 혼합물을 함유한 니코우사미드 결정 II를 포함한다. 만약 약용활성물질이 니코우사미드 결정 II와 기타 니코우사미드 결정의 혼합물이라면 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 II가 최소 50% 이상을 차지한 것을 우선으로 하며, 또한 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 II가 최소 70% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 II가 최소 80% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 II가 최소 90% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 II가 최소 95% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 II가 최소 98% 이상을 차지한 것을 제일 우선으로 한다.
본 발명에는 니코우사미드 결정 II와 약효학적으로 받아들일 수 있는 운반체의 약물 조합물도 포함된다.
본 발명의 니코우사미드 결정 II의 제조방법은 아래와 같다.
(a) 단일한 혹은 혼합적인 용매를 사용하여 니코우사미드을 완전히 용해될 때까지 가열한 후 온도범위가 75~85℃, 상대습도 범위가 90% 이하인 환경하에서 중결정을 거쳐 최종 결정 II의 고체물질 양품용액을 얻는다.
(b) 상술한 용액에서 니코우사미드 결정 II의 고체물질을 분리해 낸다.
(c) 분리해 낸 양품을 표면의 용매가 전부 없어질 때까지 건조시킨다.
상술한 용매에는 단일 혹은 혼합 용매가 포함된다. 예를 들면, DMF 혹은 DMF와 혼합하여 용해될 수 있는 용매가 있다. DMF와 혼합하여 혼합용매를 형성할 수 있는 용매에는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, 암모니아수, 염산, 물 등이 있다. 단일 용매 중 우선으로 DMF, 에틸알콜, 95% 알콜을 선택하는데 제일 우선으로는 DMF를 선택한다.
혼합 용매는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, DMF, 암모니아수, 염산, 물중에서 부동한 용매지간의 조합(두가지 혹은 두가지 이상의 용매를 혼합하여 사용)과 부동한 비례에 따라 제조한 혼합용매계통이 있다. 혼합용매 중에서는 DMF와 물의 혼합용매를 우선으로 선택한다.
온도는 75℃부터 85℃ 사이를 선택하는데 우선으로 77℃부터 84℃ 사이, 제일 우선으로는 78℃부터 82℃를 선택한다.
상대습도 범위는 90% 이하를 선택하는데 우선으로 70% 이하, 더 우선으로 50% 이하, 제일 우선으로는 40% 이하를 선택한다.
중결정의 시간은 24시간 부터 120시간 사이를 선택하는데 우선으로 36 시간 부터 96시간, 제일 우선으로는 48시간을 선택한다.
니코우사미드 결정 III의 형태특징:
본 발명의 니코우사미드 결정 III의 고체물질을 단결정 X선 회절을 이용하여 구조를 분석했을 때 본 결정은 삼사정계 대칭성이 존재하였으며 공간군은 P1, 결정의 단위격자수는 a=7.923A， b=10.313A， c=12.983A， α=90.43°， β=91.73°， γ=72.74° 이다. 결정 III의 고체상태의 물질중니코우사미드 C18H12N2O9 분자외에 아직도 디메틸아민 (CH3)2NH 결정의 용매분자가 존재한다. 니코우사미드와 디메틸아민 (CH3)2NH 분자지간의 비례는 2:2이다. 도 11은 니코우사미드 결정 III의 결정세포 추적투영도이고 표 9는 니코우사미드 결정 III의 비수소 원자의 좌표변수와 등가 온도인자의 결과 수치이고 표 10은 원자결합의 결합길이, 표 11은 원자결합의 결합각의 결과이다.
[표 9]
니코우사미드 결정 III의 비수소 원자 좌표변수(상대좌표)
Figure 112011049472934-pct00011
[표 10]
니코우사미드 결정 III의 원자결합길이(Å)
Figure 112011049472934-pct00012
[표 11]
니코우사미드 결정 III의 원자결합각(˚)
Figure 112011049472934-pct00013
2. 니코우사미드 결정 III의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정 피크의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 12, 도 12).
[표 12]
니코우사미드 결정 III의 분말을 X선 회절로 측정한 특정 피크의 수치
Figure 112011049472934-pct00014
3. 니코우사미드 결정 III의 고체물질의 DSC 도면 중(도 13) 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 191℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 293.5℃ 좌우이다.
4. 니코우사미드 결정 III의 고체물질의 적외선 흡수 스펙트럼 결과(도 14) 3238.6, 3081.4, 2787.8, 2469.8, 1728.7, 1670.1, 1621.1, 1557.1, 1529.8, 1488.3, 1472.0, 1443.3, 1361.5, 1346.3, 1314.6, 1284.3, 1234.4, 1195.6, 1117.9, 1071.0, 1022.7, 968.2, 916.6, 907.1, 893.4, 834.3, 825.1, 786.8, 763.0, 746.5, 727.1, 705.2, 673.9, 622.9, 578.7, 558.9, 529.2, 508.3, 461.0, 425.6cm-1에 흡수가 있는데 그중 3081.4, 2469.8, 1728.7, 1529.8, 1284.3, 1234.4, 1195.6, 907.1, 825.1, 786.8, 705.2, 425.6cm-1가 니코우사미드 결정 III의 주요한 특정 흡수피크이다.
본 발명의 니코우사미드 결정 III에서, 우선으로 기본상 순수한 니코우사미드 결정 III을 약물활성물질로 선택한다. 즉 기본상에서 기타 유형의 니코우사미드 결정을 함유하지 않은 물질을 말한다. 그러나 본 발명에서도 기타 한가지 혹은 여러가지의 니코우사미드 혼합물을 함유한 니코우사미드 결정 III을 포함한다. 만약 약용활성물질이 니코우사미드 결정 III과 기타 니코우사미드 결정의 혼합물이라면 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 III이 최소 50% 이상을 차지한 것을 우선으로 하며, 또한 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 III이 최소 70% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 III이 최소 80% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 III이 최소 90% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 I이 최소 95% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 III이 최소 98% 이상을 차지한 것을 제일 우선으로 한다.
본 발명에는 니코우사미드 결정 III과 약효학적으로 받아들일 수 있는 운반체의 약물 조합물도 포함된다.
본 발명의 니코우사미드 결정 III의 제조방법은 아래와 같다.
(a) 단일한 혹은 혼합적인 용매를 사용하여 니코우사미드을 완전히 용해될 때까지 가열한 후 온도범위가 65~75℃, 상대습도 범위가 90% 이하인 환경하에서 100~240시간의 중결정을 거쳐 최종 결정 III의 용액을 얻는다.
(b) 상술한 용액에서 니코우사미드 결정 III의 고체물질을 분리해 낸다.
(c) 분리해 낸 양품을 표면의 용매가 전부 없어질 때까지 건조시킨다.
상술한 용매에는 단일 혹은 혼합 용매가 포함된다. 예를 들면, DMF 혹은 DMF와 혼합하여 용해될 수 있는 용매가 있다. DMF과 혼합하여 혼합용매를 형성할 수 있는 용매에는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, 암모니아수, 염산, 물 등이 있다. 단일 용매 중 우선으로 DMF, 에틸알콜, 95% 알콜을 선택하는데 제일 우선으로는 DMF를 선택한다.
혼합 용매는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, DMF, 암모니아수, 염산, 물중에서 부동한 용매지간의 조합(두가지 혹은 두가지 이상의 용매를 혼합하여 사용)과 부동한 비례에 따라 제조한 혼합용매계통이 있다. 혼합용매 중에서는 DMF와 물의 혼합용매를 우선으로 선택한다.
온도는 65℃부터 75℃ 사이를 선택하는데 우선으로 67℃부터 74℃ 사이, 제일 우선으로는 68℃부터 72℃를 선택한다.
상대습도 범위는 90% 이하를 선택하는데 우선으로 70% 이하, 더 우선으로 50% 이하, 제일 우선으로는 40% 이하를 선택한다.
중결정의 시간은 100시간 부터 240시간 사이를 선택하는데 우선으로 110시간 부터 180시간, 제일 우선으로는 120시간을 선택한다.
니코우사미드 결정 IV의 형태특징:
결정 IV의 고체물질을 단결정 X선 회절을 이용하여 구조를 분석했을 때 한가지니코우사미드 결정 IV만 존재하였으며 본 결정은 삼사정계 대칭성이 존재하였고 공간군은 P1, 결정의 단위격자수는 a=7.315Å, b=8.074Å, c=19.157Å, α=98.91°, β=102.20°, γ=91.55°이다. 결정 IV의 고체상태의 물질중니코우사미드 C18H12N2O9 분자외에 아직도 N,N'-디메틸포름아마이드(혹은 DMF)(CH3)2NCHO 결정의 용매분자가 존재한다. 니코우사미드와 DMF 분자지간의 비례는 1:1이다. 도 15는 니코우사미드 결정 IV의 결정세포 추적투영도이고 표 13은 니코우사미드 결정 IV의 비수소 원자의 좌표변수와 등가 온도인자의 결과 수치이고 표 14는 원자결합의 결합길이, 표 15는 원자결합의 결합각의 결과이다.
[표 13]
니코우사미드 결정 IV의 비수소 원자 좌표변수(상대좌표)
Figure 112011049472934-pct00015
[표 14]
니코우사미드 결정 IV의 원자결합길이(Å)
Figure 112011049472934-pct00016
[표 15]
니코우사미드 결정 IV의 원자결합각(˚)
Figure 112011049472934-pct00017

2. 니코우사미드 결정 IV의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정한 피크수치의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 16, 도 16).)
[표 16]
니코우사미드 결정 IV의 분말을 X선 회절로 측정한 특정 피크의 수치
Figure 112011049472934-pct00018
3. 니코우사미드 결정 IV의 고체물질의 DSC 도면 중(도 17) 2개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 94℃와 172℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 342℃ 좌우이다.
4. 니코우사미드 결정 IV의 고체물질의 적외선 흡수 스펙트럼 결과(도 18) 3565.3, 3488.9, 3238.7, 3104.2, 1719.8, 1669.1, 1621.6, 1560.6, 1537.0, 1488.0, 1471.6, 1445.9, 1379.1, 1359.7, 1313.6, 1285.7, 1258.6, 1152.8, 1237.1, 1194.2, 1118.6, 1071.3, 1021.5, 968.3, 917.5, 893.2, 848.5, 835.4, 789.2, 763.4, 746.7, 727.2, 674.4, 623.1, 579.1, 559.4, 528.8, 506.1, 427.9cm-1에 흡수가 있는데 그중 3565.3, 3488.9, 3238.7, 1719.8, 1669.1, 1560.6, 1379.1, 1258.6, 1237.1, 1194.2, 835.4, 427.9cm-1가 니코우사미드 결정 IV의 주요한 특정 흡수피크이다.
본 발명의 니코우사미드 결정 IV에서, 우선으로 기본상 순수한 니코우사미드 결정 IV를 약물활성물질로 선택한다. 즉 기본상에서 기타 유형의 니코우사미드 결정을 함유하지 않은 물질을 말한다. 그러나 본 발명에서도 기타 한가지 혹은 여러가지의 니코우사미드 혼합물을 함유한 니코우사미드 결정 IV를 포함한다. 만약 약용활성물질이 니코우사미드 결정 IV와 기타 니코우사미드 결정의 혼합물이라면 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 IV가 최소 50% 이상을 차지한 것을 우선으로 하며, 또한 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 IV가 최소 70% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 IV가 최소 80% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 IV가 최소 90% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 IV가 최소 95% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 IV가 최소 98% 이상을 차지한 것을 제일 우선으로 한다.
본 발명에는 니코우사미드 결정 IV와 약효학적으로 받아들일 수 있는 운반체의 약물 조합물도 포함된다.
본 발명의 니코우사미드 결정 IV의 제조방법은 아래와 같다.
(a) 단일한 혹은 혼합적인 용매를 사용하여 니코우사미드을 완전히 용해될 때까지 가열한 후 온도범위가 85~95℃, 상대습도 범위가 90% 이하인 환경하에서 중결정을 거쳐 최종 결정 IV의 용액을 얻는다.
(b) 상술한 용액에서 니코우사미드 결정 IV의 고체물질을 분리해 낸다.
(c) 분리해 낸 양품을 표면의 용매가 전부 없어질 때까지 건조시킨다.
상술한 용매에는 단일 혹은 혼합 용매가 포함된다. 예를 들면, DMF 혹은 DMF와 혼합하여 용해될 수 있는 용매가 있다. DMF와 혼합하여 혼합용매를 형성할 수 있는 용매에는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, 암모니아수, 염산, 물 등이 있다. 단일 용매 중 우선으로 DMF, 에틸알콜, 95% 알콜을 선택하는데 제일 우선으로는 DMF를 선택한다.
혼합 용매는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, DMF, 암모니아수, 염산, 물중에서 부동한 용매지간의 조합(두가지 혹은 두가지 이상의 용매를 혼합하여 사용)과 부동한 비례에 따라 제조한 혼합용매계통이 있다. 혼합용매 중에서는 DMF와 물의 혼합용매를 우선으로 선택한다.
온도는 85℃부터 95℃ 사이를 선택하는데 우선으로 87℃부터 94℃ 사이, 제일 우선으로는 88℃부터 92℃를 선택한다.
상대습도 범위는 90% 이하를 선택하는데 우선으로 70% 이하, 더 우선으로 50% 이하, 제일 우선으로는 40% 이하를 선택한다.
중결정의 시간은 24시간 부터 120시간 사이를 선택하는데 우선으로 36 시간 부터 96시간, 제일 우선으로는 72시간을 선택한다.
니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 형태특징:
1. 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 고체물질의 특징은 비결정상태의 고체중에 다른 용매분자 대신 회합수가 있다는 것이다. 상술한 니코우사미드 결정 V 를 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정한 피크수치의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 17, 도 19).
[표 17]
니코우사미드 결정 V의 분말을 X선 회절로 측정한 특정 피크의 수치
Figure 112011049472934-pct00019
2. 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 고체물질의 DSC 도면 중(도 20) 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 169℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 345℃ 좌우이다.
3. 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 고체물질의 적외선 흡수 스펙트럼 결과(도 21) 3565.3, 3488.9, 3238.7, 3104.2, 1719.8, 1669.1, 1621.6, 1560.6, 1537.0, 1488.0, 1471.6, 1445.9, 1379.1, 1359.7, 1313.6, 1285.7, 1258.6, 1152.8, 1237.1, 1194.2, 1118.6, 1071.3, 1021.5, 968.3, 917.5, 893.2, 848.5, 835.4, 789.2, 763.4, 746.7, 727.2, 674.4, 623.1, 579.1, 559.4, 528.8, 506.1, 427.9cm-1에 흡수가 있는데 그중 3565.3, 3488.9, 3238.7, 1719.8, 1669.1, 1560.6, 1379.1, 1258.6, 1237.1, 1194.2, 835.4, 427.9cm-1가 니코우사미드 결정 V의 주요한 특정 흡수피크이다.
본 발명의 니코우사미드 결정 V에서, 우선으로 기본상 순수한 니코우사미드 결정 V를 약물활성물질로 선택한다. 즉 기본상에서 기타 유형의 니코우사미드 결정을 함유하지 않은 물질을 말한다. 그러나 본 발명에서도 기타 한가지 혹은 여러가지의 니코우사미드 혼합물을 함유한 니코우사미드 결정 V를 포함한다. 만약 약용활성물질이 니코우사미드 결정 V와 기타 니코우사미드 결정의 혼합물이라면 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 V가 최소 50% 이상을 차지한 것을 우선으로 하며, 또한 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 V가 최소 70% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 V가 최소 80% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 V가 최소 90% 이상을 차지한 것을 더 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 V가 최소 95% 이상을 차지한 것을 더욱 우선으로 하며, 이 혼합물 중 니코우사미드 결정 V가 최소 98% 이상을 차지한 것을 제일 우선으로 한다.
본 발명에는 니코우사미드 결정와과 약효학적으로 받아들일 수 있는 운반체의 약물 조합물도 포함된다.
본 발명의 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 제조방법은 아래와 같다.
(a) 단일한 혹은 혼합적인 용매를 사용하여 니코우사미드을 완전히 용해될 때까지 가열한 후 온도범위가 75~85℃, 상대습도 범위가 90% 이하인 환경하에서 중결정을 거쳐 최종 니코우사미드의 고체물질을 얻는다.
(b) 상술한 용액에서 니코우사미드의 고체물질을 분리해 낸다.
(c) 분리해 낸 양품을 희염산으로 하루이상의 전환결정을 통하여 최종 니코우사미드 결정 V의 고체물질을 얻는다.
(d) 표면의 용매가 전부 없어질 때까지 건조시킨다.
상술한 용매에는 단일 혹은 혼합 용매가 포함된다. 예를 들면, DMF 혹은 DMF와 혼합하여 용해될 수 있는 용매가 있다. DMF와 혼합하여 혼합용매를 형성할 수 있는 용매에는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, 암모니아수, 염산, 물 등이 있다. 단일 용매 중 우선으로 DMF, 에틸알콜, 95% 알콜을 선택하는데 제일 우선으로는 DMF를 선택한다.
혼합 용매는 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, DMF, 암모니아수, 염산, 물중에서 부동한 용매지간의 조합(두가지 혹은 두가지 이상의 용매를 혼합하여 사용)과 부동한 비례에 따라 제조한 혼합용매계통이 있다. 혼합용매 중에서는 DMF와 물의 혼합용매를 우선으로 선택한다.
온도는 75℃부터 85℃ 사이를 선택하는데 우선으로 77℃부터 84℃ 사이, 제일 우선으로는 78℃부터 82℃를 선택한다.
상대습도 범위는 90% 이하를 선택하는데 우선으로 70% 이하, 더 우선으로 50% 이하, 제일 우선으로는 40% 이하를 선택한다.
중결정의 시간은 24시간 부터 120시간 사이를 선택하는데 우선으로 36 시간 부터 96시간, 제일 우선으로는 48시간을 선택한다.
본 발명에는 또니코우사미드 결정을 활성성분으로 하는 약물 조합물도 포함된다. 이런 약물 조합물의 제조방법에는 몇가지 부형제로 니코우사미드 결정 I， II， III， IV， V 등 순수한 결정 혹은 부동한 결정을 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 혼합결정을 유효성분으로 하는 조합방식이 있다.
본 발명의 약물 조합물은 본 약학 영역에서 공인하는 방법을 리용하여 제조 하였으며니코우사미드 결정과 한가지 혹은 여러가지 약학범위내에서 접수할 수 있는 고체 혹은 액체의 부형제와/혹은 보조제를 결합하여 사람 혹은 동물에 사용이 가능한 임의의 제제로 만들었다. 니코우사미드 결정이 약물 조합물내에서 차지하는 함량은 보통 0.1~95중량%이다.
니코우사미드 결정 혹은 니코우사미드 결정을 함유한 기타 약물 조합물은 약물 투여량에 따라 투여할 수 있는데 약물 투여 도경에는 장내 혹은 비장내 투여 방식이 있다. 예를 들면, 구강복용, 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 비강내 투여, 구강점막 투여, 안구, 페, 호흡도, 피부, 음도, 직장등을 이용한 투여방식등이 있다.
약물의 제제에는 약체제제, 고체제제 혹은 반고체제제의 형식이 존재한다. 액체제제에는 용약제(참용액과 교질용액), 유액제(o/w형, w/o형과 복합유액제), 혼탁액, 주사액(물주사액과 분말주사액 그리고 수액), 점안약, 점비약, 세제, 도찰제등이 있고 고체제제에는 알약(보통알약, 장용알약, 구강정, 분산정, 저착정, 발포정, 구강붕해정), 캡슐(하드캡슐, 소프트캡슐, 장용캡슐), 과립제, 가루제, 미환제, 점적환제, 좌제, 막제, 패치, 기(분)무제, 스프레이등이 있으며 반고체제제에는 연고제, 젤리제, 습포제 등이 있다.
니코우사미드 결정으로는 지효성제제, 방출조절제, 표적화제제, 그리고 각종 미립 약물 전달 시스템 등 보통제제들도 만들수 있다.
니코우사미드 결정을 알약으로 만들려면 본 약학 범위내에서 공인하는 많은 부형제들을 사용할 수 있는데 이런 부형제에는 희석제, 접착제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 조류제 등이 포함된다. 희석제에는 전분, 호정, 자당, 포도당, 유당, 마니톨, 솔비톨, 자일리톨, 미정질셀룰루스, 류산칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘등이 있다. 윤활제에는 물, 에틸알콜, 이소프로필알콜이 있고 접착제에는 녹말시럽, 호정, 당시럽, 꿀, 포도당용액, 미정질셀룰루스, 아카시아시럽, 젤라틴시럽, 카복시메틸셀룰루스나트륨, 메틸셀룰루스, 하이드록시프로메틸셀룰루스, 에틸셀룰루스, 아크랄수지, 카보머, 폴리비닐폴라피로리돈, 폴리에틸렌글리콜 등이 있다. 붕해제에는 드라이전분, 미정질셀룰루스, 저대체하이드록시프로셀룰루스, 크로스폴리비닐폴라피로리돈, 크로스카복시메틸셀룰루스, 카복시메틸스타치나트륨, 탄산수소나트륨, 구연산, 폴리옥시에틸렌솔비톨지방산에스테르, 도데실황산나트륨 등이 있다. 윤활제와 조류제에는 탤컴, 이산화규소, 경지산염, 타타르산, 유동파라핀, 폴리에틸렌글리콜 등이 있다.
니코우사미드 결정의 알약을 진일보로 가공하여 코팅제로도 만들수 있다. 이런 코팅제에는 사탕코팅제, 박막코팅제, 장용코팅제, 이중층제와 다층제 등이 포함된다.
본 발명의 약을 매개 단위량의 캡슐로 만들기 위해서는 유효성분인 니코우사미드 결정을 반드시 희석제, 조류제와 혼합하여 혼합물을 직접 하드캡슐 혹은 소프트캡슐에 넣어야 된다. 또한 유효성분을 먼저 희석제, 접착제, 붕해제와 함께 섞어서 과립 혹은 미환제의 형식으로 만든 다음 다시 하드캡슐이나 소프트캡슐에 넣어도 된다. 니코우사미드 결정의 알약제에 사용되는 각종 희석제, 접착제, 윤활제, 붕해제, 조류제 등은 모두 니코우사미드 결정의 캡슐제제에도 사용될 수 있다.
니코우사미드 결정을 주사액으로 만들기 위해서는 물, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 프로필렌글리콜 혹은 이들의 혼합물을 용매로 하여 본 약학 범위내에서 광범히하게 사용되는 기타 증용제, 보조용해제, pH조절제, 삼투압 조절제 등을 적당한 양으로 혼합하여 제조할 수 있다. 증용제 혹은 보조용해제에는 플록사머, 레시틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 등이 있고 pH조절제에는 인산염, 초산염, 염산, 수산화나트륨 등이 있고 삼투압 조절제에는 염화나트륨, 마니톨, 포도당, 인산염, 초산염 등이 있다. 예를 들면, 랭동건조 분말제제를 만들때 마니톨, 포도당 등을 지탱제로 넣어 만들수가 있다.
그외, 만약 수요된다면 약물제제중에 필요한 착색제, 방부제, 향료, 교미제 등 기타 첨가제도 넣을수 있다.
약물의 더 나은 치료효과를 위해서 본 발명의 약물 혹은 약물 조합물을 임의의 공인된 투여도경을 통하여 투입할 수 있다.
니코우사미드 결정의 약물 조합물의 약물 투여량은 예방 혹은 치료하려는 질병의 성질과 엄중한 정도, 그리고 환자 혹은 동물의 개체 정황에 근거하여 투입도경과 약물제제등을 큰 범위내에서 변화시킬수 있다. 일반적으로 니코우사미드 결정의 하루양의 범위는 0.001-150mg/Kg의 체중양이며 우선으로 0.1-100mg/Kg, 더 우선으로 1-60mg/Kg, 제일 우선으로는 2-30mg/Kg의 양을 사용한다. 상술한 양은 한개의 약물제량 단위가 될 수도 있고 몇개의 약물제량 단위로 나누어 투입할 수도 있는데 이는 모두 의사의 임상경험과 기타 치료수단을 결합하여 치료하는 여부에 달려있다.
본 발명의 화합물 혹은 조성물은 단독적으로 복용할 수도 있고 기타 치료 약물 혹은 같은 질병에 관한 기타 유형의 약물과 합병하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물이 기타 치료약물과 공동으로 사용되여 협동작용을 발휘할때 반드시 실제 상황에 근거하여 약물의 투여량을 조절하여 사용하여야 된다.
본 발명에서는 니코우사미드가 5가지 부동한 고체상태의 결정유형(결정 I, 결정 II, 결정 III, 결정 IV, 결정 V)이 존재한다는 것을 발견하였고 다섯가지 부동한 결정의 제조방법을 발명하였으며 부동한 유형의 결정이 생물체내에서의 혈중 약물 농도가 부동하다는점을 발견하였다. 본 발명에서는 또 다섯가지 결정의 순제품 혹은 부동한 비례에 따라 혼합하여 얻은 혼합제품을 유효성분으로 하여 부동한 제제의 고체상태의 약물 조합물을 제조하였다. 이러한 약물 조합물은 신장공능부전, 심뇌혈관질환, 고혈압, II형 당뇨병, 고협압 혹은 당뇨병복합증, 암, 전암성병변, 수종 등 질병에 예방과/혹은 치료작용을 일으킨다. 더우기 당뇨병 신장질환, 고혈압 신장질환등 질병에 약효가 우수하다. 본 발명의 약물을 생물체내의 혈중 약물 농도를 측정하였을 때 결정의 상태가 혈중 약물 농도에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 결정의 상태하에 약물의 임상치료효과를 향상시키며 나아가 질병에 대하여 예방효과를 일으킬수 있다.
술어 혹은 간략명칭
N,N'-디메틸포름아마이드(혹은 DMF), 분자식 (CH3)2NCHO.
도 1 니코우사미드의 분자구조도
도 2 니코우사미드 결정의 분자입체구조 투영도
도 3 니코우사미드 결정 I의 분자 정포추적투영도
도 4 니코우사미드 결정 I의 분말 X선 회절 결과 도표
도 5 니코우사미드 결정 I의 DSC 도표
도 6 니코우사미드 결정 I의 적외선 흡수 스펙트럼
도 7 니코우사미드 결정 II의 분자 정포추적투영도
도 8 니코우사미드 결정 II의 분말 X선 회절 결과 도표
도 9 니코우사미드 결정 II의 DSC 도표
도 10 니코우사미드 결정 II의 적외선 흡수 스펙트럼
도 11 니코우사미드 결정 III의 분자 정포추적투영도
도 12 니코우사미드 결정 III의 분말 X선 회절 결과 도표
도 13 니코우사미드 결정 III의 DSC 도표
도 14 니코우사미드 결정 III의 적외선 흡수 스펙트럼
도 15 니코우사미드 결정 IV의 분자 정포추적투영도
도 16 니코우사미드 결정 IV의 분말 X선 회절 결과 도표
도 17 니코우사미드 결정 IV의 DSC 도표
도 18 니코우사미드 결정 IV의 적외선 흡수 스펙트럼
도 19 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 분말 X선 회절 결과 도표
도 20 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 DSC 도표
도 21 니코우사미드 결정 V(비결정상태)의 적외선 흡수 스펙트럼
도 22 부동한 용매로 중결정하여 얻은 니코우사미드가 랫트내에서의 혈중 약물 농도의 분석결과
본 발명의 기술 방안을 더욱 상세하게 설명하기 위하여 아래와 같은 몇가지 실시예를 설명하였다. 그러나 본 발명의 모든 내용이 아래의 몇가지에만 국한되는 것은 아니다.
제조예
니코우사미드의 합성:
100ℓ의 반응용기에 35 kg의 DMF를 넣고 5.2 kg의 니코우사미드 가수분해물을 넣은후 골고루 섞어 용해시킨 다음 1.6kg의 피리딘을 가하고 천천히 교반하는 상황하에서 3.0kg의 옥살일클로라이드를 한방울한방울 떨어뜨린다. 그리고 교반하여 30분간 반응시킨 후 차례로 3.2 kg의 5-아미노살리실산과 3.2kg의 피리딘을 넣고 50~60℃에서 5시간 동안 반응한 다음 밤을 새우고 여과한다. 그다음 DMF로 세척하고 차례로 희염산, 물로 씻는다. 마지막에 건조시킨 후 니코우사미드의 크루드 양품 7.5 kg을 얻었다.
중결정을 통한 순화 및 정제과정:
7.5kg의 니코우사미드의 크루드 양품에 106kg의 DMF와 0.2kg의 활성탄소를 넣고 150℃에서 30분간 교반하여 반응한 후 여과하여 여과액을 실온에 놓고 밤을 샌다. 이튿날 여액을 수집하고 산생된 고체물질을 물로 씻은후 건조시켜 5.3kg의 니코우사미드를 얻었다. 회수율은 70.7%이다.
실시예에 사용된 분석의기의 타입및 구체적인 측정조건:
단결정 X선 회절 분석
일본 MAC DIP-2030K면 탐측기를 사용하였다.
실험조건: MoKa 조사, 석묵단색기, 결정체와 IP반면사이의 거리는d= 100mm이며 관압력은 50kV, 관류는 90mA이고 ω스캔을 사용하였다. 최대의 2θ각은 50°이고 스캔 범위는 0~180°, 백스윙 각도는 5°, 간격은 5°, 스캔 속도는 1.5°/min이다. 매개 화면은 모두 2번씩 스캔하였으며 모두 합하여 36폭의 도면을 얻었다.
분말의 X선 회절 분석
일본역학 Rigaku D/max-2550 분말 X선 회절의기를 사용하였다.
실험조건: CuKα 조사, 석묵단색기를 사용하였고 관압력은 40kV, 관류는 150mA이다. 2θ각의 범위는 3~80°, 스캔 속도는 8°/min이며 보장은 0.02°, 발사슬릿은 DS=1°, 접수슬릿은 RS=0.15mm, 분산슬릿은 SS=1°이다.
적외선 흡수 스펙트럼
미국 열전회사(Thermo)의 FTIR의기를 사용하였다. 타입은 Nicolet 5700이다.
실험조건: KBr 태블릿.
DSC의기
일본 NSK회사의 EXSTAR 6200의기를 사용하였다.
실험조건: 알루미늄 도가니를 사용하였고 대조물질은 Al2O3이며 N2 =60ml/min， 승온속도는 10°C/min이다.
실시예 1 니코우사미드 결정 I의 제조방법
니코우사미드의 합성:
1ℓ의 반응용기에 36g의 니코우사미드크루드 양품을 넣고 540mL의 디메틸포름아마이드를 넣은후 유조에 넣고 150℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후 다시 온도가 72℃, 상대습도가 40%인 환경속에서 72시간 동안 정지시킨 후 26.5g의 황색 결정을 얻었다.
상술한 결정을 단결정 X선 회절을 통하여 구조분석을 진행한 결과 삼사정계 대칭성이 존재하였으며 공간군은 P1, 단위격자수는 a=13.666Å, b=14.091Å, c=14.370Å, α=98.95°, β=116.03°, γ=99.98°이다.
상술한 결정의 고체상태의 물질중 니코우사미드 C18H12N2O9 분자외 아직도 N,N'-디메틸포름아마이드(혹은 DMF, (CH3)2NCHO)결정의 용매분자가 존재한다. 1개의 비대칭 결정단위중 4개의 상등한 니코우사미드 화합물 분자와 5.5개의 DMF분자가 존재하며 니코우사미드와 N,N'-디메틸포름아마이드 분자지간의 비례는 4.0:5.5이다. 도 1은 니코우사미드의 분자구조도이고, 도 2는 니코우사미드의 분자의 입체구조 투영도, 도 3은 니코우사미드 결정 I의 결정세포 추적투영도이다. 표 1은 비수소 원자의 좌표변수와 등가 온도인자의 결과 수치이고 표 2는 원자결합의 결합길이, 표 3은 원자결합의 결합각도의 수치 결과이다.
상술한 결정의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정 피크의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 4, 도 4).
상술한 결정의 고체물질의 DSC 도면 중(도 5) 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 121℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 342℃ 좌우이다.
상술한 결정을 KBr 태블릿을 통하여 적회선 흡수 스펙트럼으로 분석한 결과 도 6에서 표시한 바와 같이 3564.6, 3341.8, 3296.2, 3084.9, 2930.4, 1917.2, 1721.1, 1670.8, 1621.7, 1557.0, 1536.1, 1486.8, 1444.4, 1385.3, 1313.6, 1302.0, 1286.3, 1238.7, 1196.5, 1117.8, 1071.4, 1016.6, 965.1, 912.5, 849.9, 830.5, 791.1, 763.7, 746.9, 727.1, 674.7, 620.8, 578.9, 557.7, 527.6, 508.4, 460.0, 436.8cm-1에 특정흡수피크가 있는데 그중 3341.8, 3296.2、2930.4, 1917.2, 1721.1, 1670.8, 1557.0, 1385.3, 1302.2, 1238.7, 1196.5, 912.5, 849.9, 791.1, 620.8, 436.8 cm-1가 주요한 특정흡수피크이다.
이상의 도면의 수치를 통하여 본 실시예를 통하여 얻은 결정의 유형은 니코우사미드 결정 I이라는 것을 알수 있다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 온도하에 72시간 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00020
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 I이였다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 상대습도 조건하에 72시간 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00021
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 I이였다.
니코우사미드를 부동한 용매와 혼합하여 가열용해한 후 72시간의 중결정을 거친후 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00022
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 I이였다.
니코우사미드 결정 I의 약물 조합물의 제조(알약):
몇가지 부형제를 사용하여 니코우사미드 결정 I의 순제품의 고체물질을 약물의 유효성분으로 하여 매개 알약에 함약량이 5~60mg인 알약을 만들었다. 표 18-1은 알약의 처방비례이다.
표 18-1
Figure 112011049472934-pct00023
니코우사미드 결정 I을 약물의 활성성분 원료로 하여 알약을 제조하는 방법은 몇가지 종류의 부형제와 원료약을 혼합한 후 적당량의 1%의 하이드록시메틸셀룰루스나트륨을 넣어 제조한 후 체로 과립을 가려낸뒤，건조시키고，경지산 마그네슘과 탤컴을 넣고 균일하게 혼합한다.
실시예 2 니코우사미드 결정 II의 제조방법
1ℓ의 반응용기에 36g의 니코우사미드크루드 양품을 넣고 540mL의 디메틸포름아마이드를 넣은후 유조에 넣고 150℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후 다시 온도가 82℃, 상대습도가 40%인 환경속에서 48시간 동안 정지시킨 후 25.5g의 황색 결정을 얻었다.
상술한 결정을 단결정 X선 회절을 통하여 구조분석을 진행한 결과 단사정계 대칭성이 존재하였으며 공간군은 P21, 단위격자수는 a=7.205Å, b=32.723Å, c=8.081Å, α=90°, β=87.77°, γ=90°이다.
상술한 결정의 고체상태의 물질중 니코우사미드 C18H12N2O9 분자외에 아직도 일정한 비례의 디메틸아민 (CH3)2NH 결정 용매분자와 H2O 용매분자가 존재한다. 1개의 비대칭 결정단위중 2개의 상등한 니코우사미드 화합물 분자와 0.5개의 디메틸아민, 그리고 0.5개의 결정수 분자가 존재하는데 니코우사미드와 디메틸아민, 그리고 결정수 분자지간의 비례는 2.0:0.5:0.5이다. 도 7은 니코우사미드 결정 II의 결정세포 추적투영도이다. 표 5는 비수소 원자의 좌표변수와 등가 온도인자의 결과 수치이고 표 6은 원자결합의 결합길이, 표 7은 원자결합의 결합각의 수치 결과이다.
상술한 결정의 고체물질을 분말 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정 피크의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 8, 도 8).
상술한 결정의 고체물질의 DSC 도면 중(도 9) 2개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 307℃ 좌우와 345℃ 좌우이다.
상술한 결정을 KBr 태블릿을 통하여 적외선 흡수 스펙프럼으로 분석하였을 때 결과는 도 10에서 표시한 바와 같다. 3299.0, 3138.1、3068.8, 2786.8, 2448.4, 1911.8, 1720.0, 1662.8, 1621.6, 1547.9, 1486.1, 1471.4, 1442.0, 1376.1, 1351.7, 1312.4, 1286.3, 1240.5, 1193.4, 1147.4, 1117.4, 1070.7, 1018.8, 965.3, 954.1, 914.9, 850.5, 836.1, 790.2, 762.5, 747.0, 726.1, 716.4, 680.2, 621.7, 580.1, 564.0, 527.0, 508.5, 458.5cm-1에 흡수피크가 있는데 그중 3299.0, 3138.1, 3068.8, 2786.8, 2448.4, 1911.8, 1720.0, 1662.8, 1547.9, 1376.1, 1351.7, 1240.5, 1193.4, 954.1, 914.9, 836.1, 716.4, 680.2, 564.0, 458.5cm-1의 피크가 특정흡수피크이다.
이상의 도면의 수치를 통하여 본 실시예를 통하여 얻은 결정의 유형은 니코우사미드 결정 II이라는 것을 알수 있다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 온도하에 48시간 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00024
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 II였다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 상대습도 조건하에 48시간 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00025
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 II였다.
니코우사미드를 부동한 용매와 혼합하여 가열용해 한 후 48시간의 중결정을 거친후 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00026
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 II였다.
니코우사미드 결정 II의 약물 조합물의 제조(알약):
몇가지 부형제를 사용하여 니코우사미드 결정 II의 순제품의 고체물질을 약물의 유효성분으로 하여 매개 알약에 함약량이 5~60mg인 알약을 만들었다. 표 18-2은 알약의 처방비례이다.
도 18-2
Figure 112011049472934-pct00027
니코우사미드 결정 II를 약물의 활성성분 원료로 하여 알약을 제조하는 방법은 몇가지 종류의 부형제와 원료약을 혼합한 후 적당량의 1%의 하이드록시메틸셀룰루스나트륨을 넣어 제조한 후 체로 과립을 가려낸뒤，건조시키고，경지산 마그네슘과 탤컴을 넣고 균일하게 혼합한 후 태블릿을 거쳐 제조한다.
실시예 3 니코우사미드 결정 III의 제조방법
1ℓ의 반응용기에 36g의 니코우사미드크루드 양품을 넣고 540mL의 디메틸포름아마이드를 넣은후 유조에 넣고 150℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후 다시 온도가 72℃, 상대습도가 40%인 환경속에서 5일 동안 정지시킨 후 26.7g의 황색 결정을 얻었다.
본 발명의 결정의 고체물질을 단결정 X선 회절을 이용하여 구조를 분석했을 때 본 결정은 삼사정계 대칭성이 존재하였으며 공간군은 P1, 결정의 단위격자수는 a=7.923A， b=10.313A， c=12.983A， α=90.43°， β=91.73°， γ=72.74° 이다. 결정 III의 고체상태의 물질중니코우사미드 C18H12N2O9 분자외에 아직도 디메틸아민 (CH3)2NH 결정의 용매분자가 존재한다. 니코우사미드와 디메틸아민 (CH3)2NH 분자지간의 비례는 2:2이다. 도 11은 니코우사미드 결정 III의 결정세포 추적투영도이고 표 9는 니코우사미드 결정 III의 비수소 원자의 좌표변수와 등가 온도인자의 결과 수치이고 표 10은 원자결합의 결합길이, 표 11은 원자결합의 결합각의 결과이다.
상술한 결정의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정 피크의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 12, 도 12).
상술한 결정의 고체물질의 DSC 도면 중(도 13) 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 191℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 293.5℃ 좌우이다.
상술한 결정을 KBr 태블릿을 통하여 적회선 흡수 스펙트럼으로 분석한 결과 도 14에서 표시한 바와 같이 3238.6, 3081.4, 2787.8, 2469.8, 1728.7, 1670.1, 1621.1, 1557.1, 1529.8, 1488.3, 1472.0, 1443.3, 1361.5, 1346.3, 1314.6, 1284.3, 1234.4, 1195.6, 1117.9, 1071.0, 1022.7, 968.2, 916.6, 907.1, 893.4, 834.3, 825.1, 786.8, 763.0, 746.5, 727.1, 705.2, 673.9, 622.9, 578.7, 558.9, 529.2, 508.3, 461.0, 425.6cm-1에 흡수피크가 있는데 그중 3081.4, 2469.8, 1728.7, 1529.8, 1284.3, 1234.4, 1195.6, 907.1, 825.1, 786.8, 705.2, 425.6cm-1에 특정 흡수피크가 있다.
이상의 도면의 수치를 통하여 본 실시예를 통하여 얻은 결정의 유형은 니코우사미드 결정 III이라는 것을 알수 있다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 온도하에 5일 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00028
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 III이였다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 상대습도하에 5일 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00029
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 III이였다.
니코우사미드를 부동한 용매와 혼합하여 가열용해 한 후 5일 동안의 중결정을 거친후 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00030
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 III이였다.
니코우사미드 결정 III의 약물 조합물의 제조(알약):
몇가지 부형제를 사용하여 니코우사미드 결정 III의 순제품의 고체물질을 약물의 유효성분으로 하여 매개 알약에 함약량이 5~60mg인 알약을 만들었다. 표 18-3은 알약의 처방비례이다.
도 18-3
Figure 112011049472934-pct00031
니코우사미드 결정 III을 약물의 활성성분 원료로 하여 알약을 제조하는 방법은 몇가지 종류의 부형제와 원료약을 혼합한 후 적당양의 1%의 하이드록시메틸셀룰루스나트륨을 넣어 제조한 후 체로 과립을 가려낸뒤，건조시키고，경지산 마그네슘과 탤컴을 넣고 균일하게 혼합한 후 태블릿을 거쳐 제조한다.
실시예 4 니코우사미드 결정 IV의 제조방법
1ℓ의 반응용기에 36g의 니코우사미드크루드 양품을 넣고 540mL의 디메틸포름아마이드를 넣은후 유조에 넣고 150℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후 다시 온도가 82℃, 상대습도가 40%인 환경속에서 3일 동안 정지시킨 후 25.3g의 황색 결정을 얻었다.
상술한 결정의 고체물질을 단결정 X선 회절을 이용하여 구조를 분석했을 때 삼사정계 대칭성이 존재하였고 공간군은 P1, 결정의 단위격자수는 a=7.315Å, b=8.074Å, c=19.157Å, α=98.91°, β=102.20°, γ=91.55°이다. 결정 IV의 고체상태의 물질중 니코우사미드 C18H12N2O9 분자외에 아직도 N,N'-디메틸포름아마이드(혹은 DMF)(CH3)2NCHO 결정의 용매분자가 존재한다. 니코우사미드와 DMF 분자지간의 비례는 1:1이다. 도 15는 니코우사미드 결정 IV의 결정세포 추적투영도이고 표 13은 니코우사미드 결정 IV의 비수소 원자의 좌표변수와 등가 온도인자의 결과 수치이고 표 14는 원자결합의 결합길이, 표 15는 원자결합의 결합각의 결과이다.
상술한결정의 고체물질을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정 피크의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 16, 도 16).
상술한 결정의 고체물질의 DSC 도면 중(도 17) 2개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 각각 94℃와 172℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 342℃ 좌우이다.
상술한 결정을 KBr 태블릿을 통하여 적회선 흡수 스펙트럼으로 분석한 결과 도 18에서 표시한 바와 같이 3565.3, 3488.9, 3238.7, 3104.2, 1719.8, 1669.1, 1621.6, 1560.6, 1537.0, 1488.0, 1471.6, 1445.9, 1379.1, 1359.7, 1313.6, 1285.7, 1258.6, 1152.8, 1237.1, 1194.2, 1118.6, 1071.3, 1021.5, 968.3, 917.5, 893.2, 848.5, 835.4, 789.2, 763.4, 746.7, 727.2, 674.4, 623.1, 579.1, 559.4, 528.8, 506.1, 427.9cm-1에 흡수피크가 있는데 그중 3565.3, 3488.9, 3238.7, 1719.8, 1669.1, 1560.6, 1379.1, 1258.6, 1237.1, 1194.2, 835.4, 427.9cm-1의 피크가 주요한 특정 흡수피크이다.
이상의 도면의 수치를 통하여 본 실시예를 통하여 얻은 결정의 유형은 니코우사미드 결정 IV이라는 것을 알수 있다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 온도하에 72시간 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00032
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 IV였다.
5g의 니코우사미드 크루드 양품에 75mL의 디메틸포름아마이드를 넣고 유조에서 150℃까지 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반하여 부동한 상대습도하에 72시간 동안 정제하여 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00033
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 IV였다.
니코우사미드를 부동한 용매와 혼합하여 가열용해 한 후 72시간의 중결정을 거친후 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00034
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두
니코우사미드 결정 IV의 약물 조합물의 제조(알약):
몇가지 부형제를 사용하여 니코우사미드 결정 IV의 순제품의 고체물질을 약물의 유효성분으로 하여 매개 알약에 함약량이 5~60mg인 알약을 만들었다. 표 18-4는 알약의 처방비례이다.
도 18-4
Figure 112011049472934-pct00035
니코우사미드 결정 IV를 약물의 활성성분 원료로 하여 알약을 제조하는 방법은 몇가지 종류의 부형제와 원료약을 혼합한 후 적당양의 1%의 하이드록시메틸셀룰루스나트륨을 넣어 제조한 후 체로 과립을 가려낸뒤，건조시키고，경지산 마그네슘과 탤컴을 넣고 균일하게 혼합한 후 태블릿을 거쳐 제조한다.
실시예 5 니코우사미드 결정 V의 제조방법
보조(a) 1ℓ의 반응용기에 36g의 니코우사미드크루드 양품을 넣고 540mL의 디메틸포름아마이드를 넣은후 유조에 넣고 150℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후 다시 온도가 82℃, 상대습도가 40%인 환경속에서 48시간 동안 정지시킨 후 25.5g의 황색 결정을 얻었다.
보조(b) 상술한 생성물 25g을 1ℓ짜리 삼구병에 넣은후 500mL의 0.2N의 희염산을 넣고 내면온도를 50℃로 공제한 후 48시간 동안 교반하여 반응시킨다. 그다음 여과한 후 150mL의 물로 씻고 건조시킨 후 80℃하에서 진공건조 12시간한 후 23.0g의 비결정상태의 황색분말을 얻었다. 회수율은 92%이다.
상술한 결정을 X선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사), 표시된 회절 피크의 위치는: 2-세타 수치(˚) 혹은 d 수치(Å)와 회절 피크의 상대적 강도: 피크높이(높이%)로 표시하였다. 상술한 특징을 갖고 있는 특정한 피크수치의 고체상태 결정은 아래에 표시한 바와 같다(표 17, 도 19). 상술한 결정 (비결정상태)의 고체물질의 특징은 비결정상태의 고체중에 다른 용매분자 대신 회합수가 있다는 것이다.
상술한 비결정상태의 고체물질의 DSC 도면 중(도 20) 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 169℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 345℃ 좌우이다.
상술한 결정을 KBr 태블릿을 통하여 적회선 흡수 스펙트럼으로 분석한 결과 도 21에서 표시한 바와 같이 3565.3, 3488.9, 3238.7, 3104.2, 1719.8, 1669.1, 1621.6, 1560.6, 1537.0, 1488.0, 1471.6, 1445.9, 1379.1, 1359.7, 1313.6, 1285.7, 1258.6, 1152.8, 1237.1, 1194.2, 1118.6, 1071.3, 1021.5, 968.3, 917.5, 893.2, 848.5, 835.4, 789.2, 763.4, 746.7, 727.2, 674.4, 623.1, 579.1, 559.4, 528.8, 506.1, 427.9cm-1에 흡수피크가 있는데 그중 3565.3, 3488.9, 3238.7, 1719.8, 1669.1, 1560.6, 1379.1, 1258.6, 1237.1, 1194.2, 835.4, 427.9cm-1의 피크가니코우사미드 결정 V의 주요 특징 흡수피크이다.
이상의 도면의 수치를 통하여 본 실시예를 통하여 얻은 결정의 유형은 니코우사미드 결정 V(비결정상태)이라는 것을 알수 있다.
보조(b) 상술한 생성물 25g을 1ℓ짜리 삼구병에 넣은후 500mL의 0.2N의 희염산을 넣고 부동한 내면온도하에서 48시간 동안 교반하여 반응시킨다. 그다음 여과한 후 150mL의 물로 씻고 건조시킨 후 80℃하에서 진공건조 12시간한 후 비결정상태의 황색분말을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00036
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 V였다.
보조(b) 상술한 생성물 25g을 1ℓ짜기 삼구병에 넣은후 부동한 농도의 희염산을 넣고 내면의 온도를 82℃가 되게 공제한 후 48시간 동안 교반하여 반응시킨다. 그다음 여과한 후 150mL의 물로 씻고 건조시킨 후 80℃하에서 진공건조 12시간한 후 비결정상태의 황색분말을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00037
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 V였다.
보조(a) 니코우사미드를 부동한 용매와 혼합하여 가열용해 한 후 48시간의 중결정을 거친후 결정을 얻었다.
Figure 112011049472934-pct00038
보조(b) 다시 상술한 생성물 5g을 500mL짜기 삼구병에 넣은후 100mL의 희염산을 넣고 내면의 온도를 82℃가 되게 공제한 후 48시간 동안 교반하여 반응시킨다. 그다음 여과한 후 150mL의 물로 씻고 건조시킨 후 80℃하에서 진공건조 12시간한 후 비결정상태의 황색분말을 얻었다.
상술한 결정들을 단결정 X선 회절, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼과 DSC분석을 통하여 얻은 결과 상술한 결정들의 유형은 모두 니코우사미드 결정 V였다.
니코우사미드 결정 V의 약물 조합물의 제조(알약):
몇가지 부형제를 사용하여 니코우사미드 결정 V의 순제품의 고체물질을 약물의 유효성분으로 하여 매개 알약에 함약량이 5~60mg인 알약을 만들었다. 표 18-5는 알약의 처방비례이다.
도 18-5
Figure 112011049472934-pct00039
니코우사미드 결정 V를 약물의 활성성분 원료로 하여 알약을 제조하는 방법은 몇가지 종류의 부형제와 원료약을 혼합한 후 적당양의 1%의 하이드록시메틸셀룰루스나트륨을 넣어 제조한 후 체로 과립을 가려낸뒤，건조시키고，경지산 마그네슘과 탤컴을 넣고 균일하게 혼합한 후 태블릿을 거쳐 제조한다.
실시예 6 5가지 결정의 니코우사미드를 부동한 비례로 혼합한 후 얻은 혼합 고체양품
6.1 I, II, III, IV, V형의 니코우사미드 결정을 1:1:1:1:1의 중량비로 혼합한 혼합고체양품의 제조법
I, II, III, IV, V형의 니코우사미드 결정을 각각 10g씩 취하여 덮개가 달린 용기안에 넣고 밀봉한 후 용기를 흔들어 고체가 충분히 혼합될 수 있게 하여 I, II, III, IV, V형 니코우사미드 결정의 중량비가 1:1:1:1:1인 혼합고체양품을 얻는다.
Figure 112011049472934-pct00040
위 도표의 중량비에 의하여 I, II, III, IV, V형의 니코우사미드 결정을 취하여 (각 중량 단위는 10g으로 한다) 덮개가 달린 용기안에 넣고 밀봉한 후 용기를 흔들어 고체가 충분히 혼합될 수 있게 하여 혼합고체양품을 얻는다.
니코우사미드 혼합고체양품제제의 제조방법(알약):
6.2, 6.5와 6.7조에서 얻은 니코우사미드 혼합고체양품을 약물의 유효성분 으로 하여 매 한알의 약물의 함량이 5~60mg인 알약으로 제조한다. 표 18-6은 알약의 성분이다.
표 18-6
Figure 112011049472934-pct00041
18-7 니코우사미드 혼합고체양품을 약물 활성성분 원료로 하여 알약을 제조하는 방법은: 여러가지 부형제와 원료약물을 균일하게 혼합한 후 적당량의 1% 하이드록시메틸 셀룰루스나트륨 용액과 혼합하여 제조한 후 체로 과립을 가려낸뒤， 건조시키고，경지산 마그네슘과 탤컴을 넣고 균일하게 혼합한다.
실시예 7 서로 다른 결정 상태의 니코우사미드가 랫트의 체내 혈중 약물 농도에 주는 영향
1. 결정 양품: II형 니코우사미드 결정, V형 니코우사미드 결정, II형 니코우사미드 결정, 분산제는 II형 니코우사미드 결정을 연마한것이다.
2．혈중약물농도검측의 방법학적 연구
(1) 실험조건: 의기: HPLC:waters2690크로마토그래피 시스템, 2487자외선 디텍터, Millium32크로마토그래피 관리 시스템, 크로마토그래피 컬럼:4.6×250mm Spherisorb C18 5μm, 유동속도:1.0ml/min , 온도:25℃, 검측파장:330nm. 채취한 혈액을 고상추출한 후 유기물질을 처리하고 직접 분석한다.
(2) 방법의 전문성 고찰: 실험결과에 의하면 혈액중의 내원성약물 및 대사산물은 모두 측정에 영향을 주지않는다.
(3) 표준곡선 및 직선성 범위: 니코우사미드가 5ng/ml-200ng/ml 농도 범위내에서는 양호한 직선성 범위를 가지고 있다(상관계수는 r = 0.9999이다).
(4) 회수율 실험: 회수율 실험은 (75%보다 커야 한다.)SFDA에서 발표한 유관 약물동력학 연구방법의 요구에 부합되여야 한다.
(5) 영민도: 최소 검측 농도는 2ng/ml이고 최소 제한 농도는 5ng/ml이다.
3．약물동력학 연구
랫트체내에서 결정형과 비결정형의 니코우사미드에 대한 초보적인 약물동력학 연구결과에서 알수 있듯이 (표 22) 30mg/kg투여량의 약물을 일차성적으로 구강투여하였을 때 혈중약물농도의 Cmax는 2μg/ml이고 피크에 도달한 시간 Tmax는0.5시간 이다. 본 약물의 반감기는 비교적 긴 편으로 36시간내에 지속적으로 검출될 수 있다. 그러나 48시간 이후에는 검측되지 않는다. 일정한 시간내에 V형 니코우사미드 결정의 혈중약물농도는 II형 니코우사미드 결정의 2배에 도달하며 II형 니코우사미드 결정을 이용하여 만든 분산제와 II형 니코우사미드 결정의 혈중약물농도는 차이가 없었다.
실시예 8 서로 다른 결정형의 니코우사미드가 시스플라틴에 인하여 일어나는 마우스 급성 신장공능의 손상에 주는 영향
실험목적:
서로 다른 니코우사미드 결정이 시스플라틴에 인하여 일어나는 마우스 급성 신장공능의 손상에 주는 영향을 관찰
실험 재료:
실험 약물: I형 니코우사미드 결정，II형 니코우사미드 결정，V형 니코우사미드 결정. 모두 0.5％ 하이드록실기메틸 셀룰루스나트륨 용액을 이용하여 실험에 수요되는 농도의 혼합액으로 제조한다. 양성대조약 로자탄(Losartan postassium)，AT1RA는 항주MRK제약유한회사에서 제공하였고 비준번호는 S1241이며 시스플라틴(DDP) 원료약은 산동성 치루제약회사에서 제공하였다.
동물: 곤명마우스，웅성，체중 18-20g，중국 의학과학원 실험동물연구소 실험동물 사육장에서 제공한 것으로 II급 실험동물이고 합격증번호는 SCXK-경2000-0006이다. 사육조건:독립적 장벽 시설이 있는 동물방에서 사육하였고 합격증번호는SYXK(경)2000-0018이다. 동물사육함내에서 사육하였으며 매개함내에는 5마리의 동물이 들어있고 함내는 항상 청결과 건조함을 보존하였다. 사육방은 일정한 시간간격으로 통풍 및 소독을 진행하며 8:00-20:00사이에는 햇빛을 받도록 한다. 실온은 20-26?C，습도는 40-70%를 유지하였다.
사료: 청결급의마우스사료，군사의학과학원실험동물중심，생산허가증번호는SCXK-(군)2002-001이다.
혈청생화검측키트: 북경북화정세화학품유한책임회사제품
주요의기: WELLSCAN MK3E형 LIASA검측기, 독일SIGMA3K 15이심기, TGL-16G낸동이심기，상해안정괴학의기공장, 보텍스 혼합기, 미국 Bohemia N.Y회사.
실험방법:
웅성 곤명 마우스를 취하고(16g~20g) 체중에 따라 임의로 용매 대조그룹과 시스플라틴 모형그룹, 양성 대조약 로자탄그룹, 서로 다른 결정형의 니코우사미드투여그룹으로 나누고 매 그룹에 8마리씩 배치한다. 대조그룹은 복강에 생리식염수를 주사하고 시스플라틴은 생리식염수로 용해시킨 후 복강에 7mg/kg투여량으로 주사한다. 이상의 모든 약물 투여체적은 0.4ml/20g이고 시스플라틴를 주사하기 이틀전부터 약물 투여를 시작한다. 시스플라틴을 주사한지 제3일, 5일, 7일째 되는 날 각각 안구채혈을 진행하고 키트로 혈청중 BUN, Scr을 검측한다. 동물을 사살하고 체중을 잰다.
실험결과:
시스플라틴에 인하여 일어나는 마우스의 급성 신장손상 동물 모형에서 Scr과 BUN의 수치는 선명하게 상승하였고 비결정형(V형결정)의 효과가 제일 좋았으며 비교적 양호한 약물 투여량의 제량 효응관계가 존재하였다.
표19-A. 서로 다른 결정형의 니코우사미드가 시스플라틴에 인하여 일어나는 마우스의 급성 신장손상에 대한 보호작용(모형 제조후 3일째)
Figure 112011049472934-pct00042
표19-B. 서로 다른결정형의 니코우사미드가 시스플라틴에 인하여 일어나는 마우스의 급성 신장손상에 대한 보호작용(모형 제조후 5일째)
Figure 112011049472934-pct00043
표19-C. 서로 다른결정형의 니코우사미드가 시스플라틴에 인하여 일어나는 마우스의 급성 신장손상에 대한 보호작용(모형 제조후 7일째)
Figure 112011049472934-pct00044

Claims (47)

  1. 분말 X-선 회절을 통하여 분석하였을 때(CuKα 조사) 하기의 특정 피크 수치, 회절 피크의 위치: 2-세타 수치(˚) 또는 d 수치(Å), 및 회절 피크의 상대적 강도: 피크 높이의 수치(높이%)를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 니코우사미드의 V형 고체물질.
    화학식 I
    Figure 112013056171525-pct00057

    Figure 112013056171525-pct00058
  2. 제1항에 있어서, DSC 스펙트럼에서 1개의 흡열피크가 존재하는데 전환온도는 169℃ 좌우이고, 1개의 방열피크가 존재하는데 전환온도는 345℃ 좌우인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 니코우사미드의 V형 고체물질.
  3. 제1항에 있어서, 적외선 흡수 스펙트럼에서 흡수피크가 3565.3, 3488.9, 3238.7, 1719.8, 1669.1, 1560.6, 1379.1, 1258.6, 1237.1, 1194.2, 835.4, 427.9cm-1에 있음을 특징으로 하는, 화학식 I의 니코우사미드의 V형 고체물질.
  4. 제3항에 있어서, 적외선 흡수 스펙트럼에서 흡수피크가 3565.3, 3488.9, 3238.7, 3104.2, 1719.8, 1669.1, 1621.6, 1560.6, 1537.0, 1488.0, 1471.6, 1445.9, 1379.1, 1359.7, 1313.6, 1285.7, 1258.6, 1152.8, 1237.1, 1194.2, 1118.6, 1071.3, 1021.5, 968.3, 917.5, 893.2, 848.5, 835.4, 789.2, 763.4, 746.7, 727.2, 674.4, 623.1, 579.1, 559.4, 528.8, 506.1, 427.9cm-1에 있음을 특징으로 하는, 화학식 I의 니코우사미드의 V형 고체물질.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 니코우사미드의 V형 고체물질의 치료 투여량 및 약효학적으로 공인된 운반체를 포함하는, 당뇨병 신장질환 및 고혈압 신장질환으로부터 선택된 신장공능부전 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 알약, 캡슐, 환제, 주사제, 지효성제제 및 방출조절제제로 이루어진 그룹으로 선택된 형태인, 약제학적 조성물.
  7. (a) N,N'-디메틸포름아마이드(DMF), 메틸알콜, 에틸알콜, 95% 에틸알콜, 암모니아수, 염산, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 사용하여 니코우사미드를 완전히 용해될 때까지 가열한 후 온도범위가 75~85℃, 상대습도 범위가 90% 이하인 환경하에서 중결정을 거쳐 최종 니코우사미드의 고체물질 양품 용액을 얻는 단계,
    (b) 상술한 용액에서 단계(a)의 니코우사미드의 고체물질 양품을 분리해 내는 단계,
    (c) 단계(b)로부터 수득한 니코우사미드의 분리해 낸 고체물질 양품을 희염산으로 하루 이상의 전환결정을 통하여 최종 니코우사미드의 V형 고체물질을 얻는 단계, 및
    (d) 수득한 V형 고체물질을 표면의 용매가 전부 없어질 때까지 건조시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 니코우사미드의 V형 고체물질의 제조방법.
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